Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома

Результаты исследований последнего десятилетия не оставляют сомнения в правомерности гипотезы, в соответствии с которой в основе патогенеза атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и острых форм ее клинического течения лежит хроническое воспаление. Показано, что даже субклиническая эндотоксемия сопровождается трехкратным риском развития атеросклероза, ИБС и острых коронарных явлений [12].

Зависимость между острым системным воспалением и возрастанием смертности от кардиоваскулярных причин впервые была отмечена в 1900 г. при пандемии гриппа в Европе и США. Позже установлено наличие сильной связи между острой респираторной инфекцией и инфарктом миокарда (ИМ). Наибольший риск наблюдался в течение первых 3 дней после инфицирования и достигал 3,75. Затем он уменьшался, на протяжении последующих 4 дней составлял 2,10 и практически исчезал через 2 нед. Аналогичная зависимость отмечена между инфицированием и риском развития инсульта: через 7 дней он составлял 1,92, на протяжении 3 мес - 1,08 [6].

Результаты ретроспективного метаанализа ряда исследований и данные эпидемиологических наблюдений свидетельствуют о том, что вакцинация от гриппа лиц с коронарной патологией сочетается с уменьшением частоты развития ИМ и инсульта, кардиальной смерти. Так, в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, в которое были включены 658 пациентов с ИБС, 525 получали вакцину от гриппа, 33 пациента составили группу плацебо. За период наблюдения, который составил в среднем 298 дней, частота возникновения острых коронарных явлений составила 0,63 % в группе вакцинации и 0,76 % - в группе плацебо. На этом основании Американская кардиологическая ассоциация рекомендовала вакцинацию от гриппа всех пациентов с ИБС и другими атеросклеротическими сосудистыми поражениями [4].

Значимость воспаления в прогрессировании ИБС отчетливо проявилась в проспективном исследовании 5360 мужчин (средний возраст - 77 лет). На протяжении 7 лет наблюдения отмечено 853 случая кардиальной смерти, и риск ее развития коррелировал с активностью системного воспаления и содержанием С-реактивного протеина (СРП) более значимо, чем с традиционными липидными факторами атеросклероза (уровень риска соответственно 2,09 и 1,45) [5]. При этом в верхнем тертиле содержания СРП риск развития ИБС был на 58 % выше, чем у лиц в нижнем [7].

Однако далеко не всегда учитывается, что только воспаление, протекающее непосредственно в стенке сосуда, является специфичным для атеросклероза в такой же степени, как для артрита характерно воспаление в суставах, для миокардита - в сердце, для нефрита - в почечной ткани. При этом системные проявления воспаления в виде активации клеток крови, накопления в ней цитокинов и хемокинов, молекул адгезии являются фактором, как отражающим активность локального воспаления в сосудистой стенке, так и имеющим независимую природу, но способствующим его возрастанию. Однако наличие системного воспаления не обязательно для хронического течения ИБС и не специфично для конкретных ее форм. Маркеры воспаления, доступные для исследования в клинической практике, ограничиваются теми, которые присутствуют в системной циркуляции и включают СРП, сывороточный амилоид А, секреторную фосфолипазу А 2, различные цитокины и хемокины, молекулы адгезии. Они не являются прямым отражением интенсивности течения воспаления в атеросклеротической бляшке и не обладают достаточной прогностической значимостью в отношении угрозы развития острых коронарных явлений. Выраженность поражения венечных артерий также не является достоверным прогностическим признаком острых коронарных явлений, так как между степенью стенозирования венечных артерий, характером течения ИБС и возможностью развития ее острых форм отсутствует прямая зависимость. Более чем в 50 % случаев ИМ развивается на фоне стеноза, не достигающего 50 %. Поэтому, несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время практически отсутствуют четкие критерии оценки риска развития острого коронарного синдрома (ОКС) и внезапной коронарной смерти, и примерно у 1/2-2/3 всех погибших от острого ИМ при жизни не была диагностирована ИБС, а внезапная сердечная смерть явилась первым и последним проявлением коронарной болезни.

В связи с этим данные, свидетельствующие о значимости воспаления в развитии ОКС, о связи между активностью воспаления в бляшке и степенью ее нестабильности, получены главным образом в экспериментальных исследованиях. Показано, что локальная температура в нестабильной бляшке превышает температуру в стабильной примерно на 1 °С, и настолько же температура в стабильной бляшке выше, чем в неповрежденных сосудистых сегментах [26]. Также в условиях эксперимента показана значительно усиленная инвазия макрофагов и Т-лимфоцитов в нестабильную бляшку, резко повышенная активность в ней матриксных металлопротеиназ (ММРs), интерферона-g, увеличенное содержание СРП, что создает условия для протеолиза матриксных белков и разрушения атеросклеротической бляшки. Бляшка, склонная к дестабилизации, характеризуется наличием выраженного липидного ядра, большого количества макрофагов и Т-клеток, определяющих развитие и поддержание воспаления. Это сочетается с относительно малым содержанием гладкомышечных клеток, продуцирующих коллаген и другие компоненты соединительнотканного матрикса, которые повышают устойчивость бляшки к разрушению. Показано, что при переводе животных с алиментарной гиперхолестеринемией и манифестированным атеросклерозом на нормальную диету температура в бляшке нормализуется параллельно уменьшению содержания в ней липидов и макрофагов, хотя размер бляшки практически не изменяется в результате усиленного образования коллагена [26].

Высокий уровень маркеров воспаления в крови может быть отражением, как активности атеросклероза, так и интенсивности системного воспаления, не имеющего прямой связи с атеросклеротическим процессом [16]. Хотя между локальным и системным воспалением существует несомненная зависимость, она не имеет линейного характера. Развитие атеросклероза не всегда сочетается с активацией системного воспаления, и примерно в 50 % случаев возникновение ОКС не сопровождается заметным повышением содержания в крови СРП и других маркеров воспаления. Типичным для подобных ситуаций является внезапное развитие без предшествующей выраженной нестабильной стенокардии, относительно благоприятное течение и исход.

В этих случаях спонтанная активация локального воспаления в бляшке без дополнительного влияния внешних факторов была достаточной для ее разрушения. Показано, что локальная концентрация маркеров воспаления в крови в области разрушающейся бляшки выше, чем в системной циркуляции, что указывает на преимущественно локальную их продукцию. Содержание макрофагов в нестабильной бляшке в 2,2 раза больше, чем в стабильной, содержание СРП - в 2 раза больше. Характерно, что СРП в этих условиях продуцируется макрофагами непосредственно в бляшке с интенсивностью в 7 раз большей, чем интенсивность его продукции в гепатоцитах. Поэтому содержание СРП непосредственно в бляшке значительно превышает его уровень в сыворотке, который, таким образом, не является достоверным показателем интенсивности воспаления в бляшке [14].

Тем не менее, системное воспаление высокой интенсивности может как ускорять течение атеросклеротического поражения в стабильной фазе, так и приводить к разрушению бляшки при ее нестабильном состоянии. Так, ускоренное развитие атеросклероза характерно для аутоиммунных заболеваний, в частности - для красной волчанки. При содержании на атерогенной диете мышей, генетически предрасположенных к ее развитию, отмечена значительно большая степень активации воспаления в стенке сосуда, рекрутирования моноцитов, макрофагов, CD4 T-клеток, накопления апоптозного детрита в сочетании с увеличением тира антител к модифицированным липопротеинам (ЛП) низкой плотности (ЛПНП), независимо от выраженности нарушений липидного гомеостаза [8]. При этом возрастание концентрации СРП в сыворотке отмечается в первые часы развития ОКС, не коррелирует с содержанием маркеров повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы), и потому может рассматриваться скорее как причина, чем как следствие разрушения атеросклеротической бляшки [18].

В связи с отсутствием четких представлений о связи между воспалением и риском развития острых коронарных явлений нами было проведено исследование. Целью исследования было определение зависимости между факторами атерогенеза, активностью системного воспаления, механизмами его развития у больных как с хроническим течением ишемической болезни сердца, так и с острым коронарным синдромом.

Данная работа основана на анализе и сопоставлении результатов наблюдения 20 больных со стабильной стенокардией (контрольная группа) и 20 больных с ОКС, госпитализированных и обследованных в пределах 6 ч после появления его первых признаков. Программа обследования включала определение активности системного воспаления по содержанию в крови СРП, важнейших показателей метаболизма липидов и ЛП крови: содержания в крови общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), апо-белков (апоВ и апоА-1), а также липидного спектра крови (содержание ХС ЛП высокой (ЛПВП), ЛПНП и очень низкой (ЛПОНП) плотности. Рассчитывали индекс атерогенности (ИА) как отношение апоВ/апоА-1, определяли уровень модифицированных ЛПНП и ЛПОНП в плазме посредством ее биотестирования с помощью макрофагов мышей (ММ), активность иммунной реакции - по содержанию в плазме циркулирующих мелких, средних и крупных иммунных комплексов (ЦИК), а также иммуногенность модифицированных ЛП по содержанию ХС и ТГ в ЦИК. Детально использованные методы исследования приведены в ранее опубликованной работе [1].

Установленные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ОКС активность системного воспаления была достоверно более высокой, чем у пациентов контрольной группы. Если у больных в хронической фазе течения ИБС содержание СРП составляло в среднем (4,15±0,29) мг/л и превышало нормальное значение, определенное у здоровых доноров, в 2,4 раза (Р<0,001), то у больных с ОКС содержание СРП составляло в среднем (15,56±1,22) мг/л и превысило нормальное почти в 9 раз (P<0,001), а содержание СРП у больных с хроническим течением - в 3,8 раза (Р<0,001). Так как эти изменения отмечались в ранние сроки, до 6 ч от появления первых признаков развития ОКС, то они со значительно большей степенью вероятности могли рассматриваться как его причина, чем как следствие.

Повышенная активность системного воспаления у пациентов с ОКС сочеталась с отсутствием достоверной активации традиционных факторов атерогенеза, и содержание в крови общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП существенно не отличалось от того, которое было отмечено у больных со стабильным течением ИБС. Однако при этом были отмечены закономерные качественные изменения спектра ЛП, и прямое определение содержания в крови апопротеинов (апоВ и апоА-1) свидетельствовало о значительно выраженных нарушениях структуры и свойств ЛП крови проатерогенного характера у больных с ОКС. Прежде всего, достоверно и выражено (на 43 %, Р<0,05) возросло содержание в крови апоВ и, соответственно, количества апоВ-содержащих частиц (ЛПНП и ЛПОНП). В сочетании с неизмененным содержанием ХС ЛПНП и возрастанием на 12 % значения коэффициента, характеризующего отношение ХС ЛПНП к апоВ, это свидетельствовало о пропорциональном уменьшении содержания ХС в одной частице ЛПНП и появлении в результате мелких плотных высокоатерогенных частиц ЛПНП.

О значении этих частиц в развитии острых форм течения ИБС свидетельствуют данные проспективного исследования, проведенного в течение 13 лет с участием 2072 пациентов без признаков ИБС. В этом исследовании отмечена сильная и независимая связь между риском развития конечных кардиальных точек и содержанием в крови мелких плотных частиц ЛПНП (размером менее 255 Е). Напротив, возрастание содержания в крови крупных частиц ЛПНП (размером более 260 Е) на протяжении 13 лет наблюдения не сочеталось с повышением риска развития конечных точек [22].

Наряду с этим, развитие ОКС закономерно сочеталось с уменьшением содержания в крови апоА-1 как в абсолютном значении (на 28 %, Р<0,02), так и по отношению к содержанию ХС ЛПВП (на 33 %, P<0,01). Это свидетельствовало об уменьшении количества частиц ЛПВП и снижении их антиоксидантного, противовоспалительного и антиатерогенного потенциала, определяемого наличием апоА-1. В результате разнонаправленных изменений содержания основных апо-белков индекс атерогенности (ИА, определяемый по отношению содержания апоВ/апоА-1) у больных с ОКС был увеличен по сравнению с таковым у больных контрольной группы почти в 2 раза (P<0,001). кардиоваскулярный инфаркт миокард

Нарушения гомеостаза ЛП при развитии ОКС проявлялись также их выраженными качественными изменениями с появлением в крови значительного количества модифицированных частиц. В результате накопление ХС в ММ после инкубации с плазмой больных с ОКС, отражающее содержание в крови модифицированных ЛПНП, в 2,6 раза превысило этот показатель у больных контрольной группы (P<0,001). В еще большей степени развитие ОКС сочеталось с накоплением в крови модифицированных ЛП, богатых ТГ, и их содержание в ММ у больных с ОКС превысило содержание ТГ в ММ после инкубации с плазмой больных контрольной группы в 4,5 раза (P<0,001).

Системное воспаление, которое было отмечено у больных с ОКС, характеризовалось наличием выраженного иммунного компонента. Об этом свидетельствовало увеличение содержания в крови ЦИК в 2 раза по сравнению с таковым у больных с хроническим течением ИБС (Р<0,001). При этом количество мелких и средних ЦИК, обладающих выраженным провоспалительным действием и способностью активировать макрофаги и систему комплемента, было больше в 2 раза (Р<0,001), тогда как количество крупных ЦИК, способствующих удалению антигена и оказывающих защитное действие, у больных с ОКС было практически таким же, как и у больных с хроническим течением ИБС.

Одним из важнейших факторов, которые определяли развитие аутоиммунного компонента воспаления у больных с ОКС, являлись модифицированные ЛП. Об этом свидетельствует выраженное увеличение в ЦИК содержания ХС (на 92 %, P<0,01) и ТГ (на 132 %, P<0,01) по сравнению с их содержанием в ЦИК у больных с хроническим течением ИБС. Эти изменения явились следствием возрастания содержания в плазме крови больных с ОКС модифицированных иммуногенных ЛПНП и еще в большей степени - ЛПОНП, которые входили в состав ЦИК в качестве антигенов.

Результаты парного корреляционного анализа свидетельствуют об иммунном характере воспаления у больных с ОКС. Так, СРП, важнейший маркер системного воспаления, находился в сильной прямой зависимости от содержания в крови ЦИК с коэффициентом корреляции 1. Более того, результаты анализа свидетельствуют об эндогенной аутоиммунной природе воспаления, и основным фактором, запускающим его развитие, явилась атерогенная и иммуногенная модификация ЛП как низкой, так и очень низкой плотности. Об этом свидетельствовала высокая корреляционная зависимость между концентрацией в крови СРП, содержанием в ней модифицированных ЛПНП (r=0,51) и ЛПОНП (r=0,82), определенных по содержанию соответственно ХС и ТГ в тестирующих ММ, между количеством ЦИК и содержанием в них ТГ (r=0,63), количеством ЦИК и концентрацией в крови модифицированных ЛПНП (r=0,5), а также прямая, хотя и менее сильная зависимость между последней и содержанием ХС в ЦИК (r=0,31). Сильная прямая связь (r=0,82) отмечена также между содержанием модифицированных ЛПОНП и количеством ЦИК, что указывало на прямую роль модифицированных ЛПОНП в инициации аутоиммунного воспаления. Высокая степень корреляции (r=0,6) была характерна для зависимости между содержанием ТГ и ХС в ММ, что свидетельствовало о параллельно развивающейся модификации ЛПНП и ЛПОНП, а также для зависимости между содержанием ХС в ММ и концентрацией СРП (r=0,51), указывающей на прямое участие модифицированных ЛПНП в развитии системного воспаления.

Одним из факторов, запускающих модификацию ЛП крови и последующее развитие аутоиммунного воспаления у исследованных больных, могло быть транзиторное возрастание содержания ТГ в крови или повышение чувствительности к ним. Об этом свидетельствует наличие сильной прямой связи содержания ТГ с уровнем СРП (r=0,40), количеством ЦИК (r=0,41), содержанием ХС и ТГ в ЦИК (соответственно r=0,40 и r=0,38). Прямое доказательство этой зависимости было получено в ранее проведенном нами исследовании, в котором липидная нагрузка у больных с ИБС приводила к резкому возрастанию активности системного воспаления, увеличению содержания в крови модифицированных ЛПНП и ЛПОНП и, главное, наличию антигенных свойств у модифицированных ЛП и развитию аутоиммунного ответа на них [2].

Результаты ряда ранее проведенных исследований свидетельствуют о том, что модифицированные ЛП могут играть особую роль в связи между явлениями, развивающимися в системной циркуляции и в стенке артерий. В частности показано, что нестабильность бляшки, определяемая интенсивностью ее инфильтрации макрофагами и высокой степенью их активации, находится в прямой зависимости от содержания окисленных модифицированных ЛПНП в плазме. Они, с одной стороны, связываются протеогликанами стенки сосудов, способствуют рекрутированию и активации макрофагов, экспрессии индуцируемой циклооксигеназы-2, усиленной продукции провоспалительных простагландинов (PGE2 и PHI2), а также MMP-2 и MMP-9, которые являются непосредственными факторами эрозии фиброзной капсулы бляшки. Установлено, что инкубация культуры эндотелиоцитов с окисленными ЛПНП сопровождалась значительным усилением экспрессии ММРs, которое медиировалось лептиноподобными рецепторами LOX-1 [15]. С другой стороны, модифицированные ЛП приобретают значимость антигенов в системной циркуляции и способствуют развитию системного воспаления по аутоантигенному типу [19].

Значимость увеличенного содержания модифицированных ЛП в крови как независимого предиктора развития ИМ подтверждается результатами ряда работ. В исследовании, проведенном с участием 3033 пациентов, риск развития ИМ у лиц с повышенным уровнем окисленных ЛПНП в крови был увеличен в среднем в 2 раза, а в верхнем квинтиле их содержания - в 5,7 раза. Этот показатель находился также в тесной корреляции с уровнем в крови мелких плотных частиц ЛПНП [10]. В одном из проспективных исследований уровень окисленных ЛПНП в крови у больных с ИБС находился в сильной корреляционной зависимости от риска развития ОКС и конечных кардиальных точек на протяжении 52 мес наблюдения. При разбивке всех пациентов на две подгруппы по 75-му персентилю содержания окисленных ЛПНП отношение между частотой развития ОКС между подгруппами составляло 3,6 [21]. В ряде клинических исследований установлено, что резкое возрастание содержания модифицированных ЛПНП и титра антител к ним в крови у больных с ИБС является предвестником развития ОКС и ИМ [11]. На основании этого высказано предположение о значимости усиленной атерогенной модификации ЛП как ведущего патогенетического фактора дестабилизации течения ИБС и развития ее острых форм.

По современным представлениям, "полностью окисленные ЛП" с модифицированным апоВ белком не образуются непосредственно в циркуляции, и их появление в кровотоке может быть результатом только выхода из разрушающейся или разрушенной атеросклеротической бляшки и отражает степень ее нестабильности [25]. Однако в крови постоянно присутствуют минимально модифицированные ЛПНП (ммЛПНП), в которых окислительная модификация ограничена только ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов и эфиров ХС. Показано, что даже эти ммЛПНП в высокой концентрации способны инициировать развитие острых коронарных явлений. В исследовании, проведенном на популяции 765 лиц в возрасте 40-79 лет, на протяжении 10 лет отмечено 82 случая развития ОКС. У лиц в верхнем квартиле содержания ммЛПНП отмечали наиболее высокий риск, и отношение его величины в верхнем и нижнем квартилях составляло 2,4. Повышение активности фосфолипазы А 2, способствующей высвобождению окисленных жирных кислот из фосфолипидов мембран и эфиров ХС, приводило к возрастанию степени связи между риском ИМ и содержанием этих ЛП [13].

Концентрация ммЛПНП в крови в норме составляет только 0,02 % от общего количества ЛПНП, но в условиях интенсивного системного воспаления и оксидантного стресса может возрастать до 5 % [19]. Происходит это в результате того, что в условиях воспаления и оксидантного стресса ЛПНП выполняют защитную функцию скевенджеров свободных радикалов, однако при этом они подвергаются свободнорадикальному окислению и приобретают проатерогенные, цитотоксические и антигенные свойства. Повреждающее действие ммЛПНП предупреждается за счет быстрой элиминации из крови путем захвата макрофагами и эндотелиоцитами через скевенджер-рецепторы (соответственно SR-A и LOX-1), а также активации гуморального звена иммунного ответа с усиленной продукцией специфических антител и образованием иммунных комплексов. Однако в результате этого в сосудистой стенке происходит накопление окисленных ЛПНП, антител к ним, развивается локальная воспалительная реакция с инвазией макрофагов, что является характерным для нестабильной атеросклеротической бляшки. Показано, что уровень окисленных ЛПНП в бляшке в этих условиях в 6 раз превышал их уровень в интиме нормальных артерий (1,86 по сравнению с 0,30 нг/мкг апоВ) [19].

Аутоиммунная реакция, развивающаяся на мм ЛПНП, также имеет первично защитный характер и направлена на их удаление из крови, и потому содержание в плазме антител к мм ЛПНП находится в обратной зависимости от содержания самих частиц [20]. Однако одним из проявлений возникающего аутоиммунного процесса является как активация системного воспаления, так и усиление деструктивных явлений в атеросклеротической бляшке.

В исследованиях последних лет показано, что кооперация системного воспаления и воспаления в атеросклеротической бляшке в значительной мере обусловлена участием эритроцитов в дестабилизации бляшки [3]. Установлено, что в мембране циркулирующих эритроцитов у больных с ОКС значительно увеличено содержание как ХС, так и интерлейкина-8 (ИЛ-8) [24], а в некротическом липидном ядре нестабильной атероматозной бляшки отмечается высокое содержание мембран эритроцитов. Этому способствует неоваскуляризация бляшки, поскольку новообразованные тонкостенные сосуды могут подвергаться разрушению с экстравазацией эритроцитов [9]. Поэтому обогащение бляшки ХС и ИЛ-8, происходящими из эритроцитов, является одной из важнейших детерминант ее нестабильности [17]. В проспективном исследовании у 118 лиц с ОКС содержание ИЛ-8 в мембранах эритроцитов составляло 102,9 пг/мл, у 120 лиц со стабильной стенокардией - 44,7 пг/мл, тогда как уровень ИЛ-8 в плазме был одинаковым в обеих группах. Достоверная зависимость между содержанием ИЛ-8 в мембранах эритроцитов и риском ОКС сохранялась после учета содержания СРП и общего ХС в плазме [23].

Таким образом, анализ данных современной литературы и результаты проведенного исследования свидетельствуют об участии системного воспаления в развитии ОКС у исследованных больных с ИБС о наличии четкой зависимости между активностью системного воспалительного процесса, накоплением в крови модифицированных ЛП и выраженностью аутоиммунной реакции на них.

Литература

1. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. - 1997. - Т. 3, № 3. - С. 463-471.

2. Талаева Т.В., Третяк И.В., Янус О.В. и др. Алиментарная перегрузка липидами и нарушения толерантности к ним как факторы атерогенеза, развития и прогрессирования ИБС // Укр. кардиол. журн. - 2004. - № 1. - С. 72-79.

3. Verheye S., De Meyer R.Y., Langenhove G.V. et al. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque composition // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 13. - P. 1596-1601.

4. Ciszewski A., Bilinska Z.T., Brydak L.B. et al. Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischemic events in coronary heart disease : FLUCAD study // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 1350-1358.

5. Clarke R., Emberson J.R., Breeze E. et al. Biomarkers of inflammation predict both vascular and non-vascular mortality in older men // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 800-809.

6. Clayton T.C., Thompson M., Meade T.W. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - Р. 96-103.

7. Danesh J., Wheeler J.C., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // New Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1387-1397.

8. Gautier E.L., Huby T., Ouzilleau B. et al. Enhanced immune system activation and arterial inflammation accelerates atherosclerosis in lupus-prone mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1625-1632.

9. Hermann J., Lerman A. Atherowsclerosis in the back yard // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 2102-2104.

10. Holvoet P., Collen D. b-VLDL hypercholesterolemia relative to LDL hypercholesterolemia is associated with higher levels of oxidized lipoproteins and a more rapid progresssion of coronary atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 2376-2382.

11. Inoue T., Saniabadi A.R., Matsunaga R. et al. Impaired endothelium-dependent acetylcholine-induced coronary artery relaxation in patients with high serum remnant lipoprotein particles // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 139, № 2. - P. 363-367.

12. Kiechl S., Egger G., Mayr M. et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1064-1070.

13. Kiechl S., Willeit J., Mayr M. et al. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), lipoprotein-associated phospholipase A2 аctivity, and 10-year cardiovascular outcomes. Prospective results from the Bruneck Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1788-1796.

14. Kolodgie F.D., Herman K.G., Burke A.P. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 2316-2325.

15. Li L., Roumeliotis N., Sawamura T., Renier G. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells. Relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 877-884.

16. Libby P., Ridker P.M. Inflammation and atherosclerosis: from population biology to bench research to clinical practice // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 33-46.

17. Maier W., Altwegg L.A., Corti R.et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction. Locally increased of interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 11. - P. 1355-1361.

18. Nakashima Y., Wight T.N., Sueishi K. Early atherosclerosis in humans: role of diffuse intimal thickening and extravascular matrix proteoglycans // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 79. - P. 14-23.

19. Nishi K., Itabe H., Uno M. et al. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1649-1654.

20. Schiopu A., Bengtsson J., Soderberg I. et al. Recombinant human antibodies against aldehyde-modified apolipoprotein B-100 peptide sequences inhibit atherosclerosis // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 14. - P. 2047-2052.

21. Shimada K., Mokuno I.I., Matsunaga I. et al. Predictive value of circulating oxidized LDL for cardiac events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27. - P. 843-844.

22. St-Pierre A.C., Cantin B., Dagenais G.R. et al. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 553-559.

23. Tsimicas S., Bergmark C., Beyer R.W. et al. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 360-370.

24. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Tentes I.K. et al. Interleukin-8 is increased in the membrane of circulating erythrocytes in patients with acute coronary syndrome // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2713-2722.

25. Tzikas D., Kaski J.C., Chalikias G.K. et al. Total cholesterol cointent of erythrocytes membranes is increased in patients with acute coronary syndrome // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 2081-2089.

Размещено на Allbest.ru