Причины и лечение мужского бесплодия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

Самарский Государственный Медицинский Университет

Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Кафедра акушерства и гинекологии №

Реферат

Причины и лечение мужского бесплодия

Самара

Оглавление

репродуктивный бесплодие мужской физиология сперматогенез

1. Репродуктивная физиология мужчины

2. Сперматогенез

3. Претестикулярные причины бесплодия

4. Тестикулярные причины бесплодия

5. Посттестикулярные причины бесплодия

6. Диагностика мужского бесплодия

7. Физикальное обследование

8. Диагностические тесты

9. Лечение

Список использованной литературы

1. Репродуктивная физиология мужчины

Ось гипоталамус-гипофиз-яички

Гипоталамус является главным интегративным центром регуляции репродуктивной системы. Гипоталамус выделяет гонадотропные релизинг-гормоны, которые в свою очередь влияют на работу гипофиза. Передняя доля гипофиза секретирует гонадотропные гормоны - лютеинизирующий гормон ЛГ и фолликулостимулирующий гормон ФСГ, в пульсирующем режиме- в ответ на пульсирующую секрецию гипоталамических гонадотропных-релизинг гормонов. В яичках ЛГ и ФСГ связываются со специфическими рецепторами на клетках Лейдига и Сертоли. Тестостерон секретируется в пульсирующем режиме клетками Лейдига в ответ на пульсирующую секрецию ЛГ , но повышенный уровень тестостерона влечет за собой снижение секреции гипофизом ЛГ. Для тестостерона характерен суточный ритм секреции, с пиком секреции ранним утром и снижением после полудня или вечером. В периферических тканях тестостерон может превращаться в более мощный андроген дигидротестостерон или в мощный эстроген - эстрадиол. Образующиеся андрогены и эстрогены независимо друг от друга регулируют секрецию ЛГ.

Продукция ФСГ регулируется по механизму обратной связи ингибином, образующимся в клетках Сертоли. Ухудшение сперматогенеза сопровождается уменьшением образования ингибина и как следствие (по механизму отрицательной обратной связи) увеличением секреции ФСГ. Изолированное повышение уровня ФСГ -- важный маркер состояния герминогенного эпителия яичек.

Секреция пролактина у мужчин осуществляется лактотропными клетками передней доли гипофиза. Дофамин - ингибирует секрецию пролактина, тиреолиберин (TRH) стимулирует секрецию пролактина, но не является физиологическим триггерным фактором. Другими эндогенными стимуляторами секреции пролактина являются: у-амино-масляная кислота (GABA), серотонин и мелатонин. На секрецию пролактина влияет также уровень эстрогенов. Высокие уровни эстрогенов стимулируют секрецию пролактина посредством ингибирования синтеза дофамина, а низкие их уровни, вероятно, ингибируют секрецию пролактина посредством увеличения чувствительности гипофиза к дофамину. У мужчин с гиперпролактинемией повышенный уровень пролактина оказывает ингибирующее влияние на секрецию ГнРГ. Помимо подавления секреции ЛГ и продукции тестостерона повышение уровня пролактина может оказывать прямое влияние на состояние центральной нервной системы. У мужчин с гиперпролактинемией, получающих заместительную терапию препаратами тестостерона, либидо и сексуальная функция не восстанавливались до тех пор, пока не происходило снижение уровня пролактина.

Тестостерон секретируется в пульсирующем режиме клетками Лейдига в ответ на пульсирующую секрецию ЛГ. Для тестостерона характерен суточный ритм секреции, с пиком секреции ранним утром и снижением после полудня или вечером. Эстрогены подавляют активность ряда ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, и, таким образом, напрямую влияют на образование тестостерона. Также существует внутрияичковая ультракороткая обратная связь, посредством которой экзогенный тестостерон будет перекрывать действие ЛГ и подавлять продукцию эндогенного тестостерона. У здоровых мужчин только 2% циркулирующего в крови тестостерона находится в свободном или несвязанном состоянии; 44% тестостерона связано с тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином (сексстероидсвязывающий глобулин, SHBG), а 54% с альбуминами или другими белками. Эти стероид-связывающие белки модулируют действие андрогенов. SHBG обладает более высоким сродством к тестостерону, чем к эстрадиолу, и изменения в уровне SHBG приводят к изменению гормонального фона. Уровень SHBG увеличивается под влиянием эстрогенов, при лечении тиреоидными гормонами, циррозе печени и может снижаться под влиянием андрогенов, гормона роста, ожирения. Биологическое действие андрогенов проявляется на органах-мишенях, содержащих специфические белковые рецепторы к андрогенам. Тестостерон из циркулирующей крови поступает в клетки-мишени, где под влиянием фермента 5-альфа-редуктазы превращается в более мощный андроген дигидротестостерон. Основные эффекты андрогенов в тканях-мишенях включают: регуляция секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой, инициация и поддержание сперматогенеза, дифференцировка внутренних и наружных половых органов в периоде внутриутробного развития, содействие половому созреванию в периоде полового созревания.

Семенные канальцы содержат клетки герминогенного эпителия на разных стадиях созревания, а также поддерживающие их клетки Сертоли. Семенные канальцы составляют до 85-90% объема яичек. Клетки Сертоли представляют собой постоянную популяцию неделящихся клеток микроокружения. Они расположены на базальной мембране семенных канальцев и соединены между собой плотными соединениями . Эти плотные соединения вместе с тесно взаимосвязанными между собой мышечными клетками перитубулярного пространства формируют гемато-тестикулярный барьер. Функциональное значение гемато-тестикулярного барьера заключается в создании уникального микроокружения, необходимого для обеспечения сперматогенеза, и поддержании иммунологической привилегированности яичка. Такая изоляция очень важна, так как образование сперматозоидов происходит с периода полового созревания, что намного позже становления функции самораспознавания иммунной системы. Если бы образование сперматозоидов не было иммунологически защищено, то дифференцирующиеся клетки распознавались бы иммунной системой, как чужеродные, и уничтожались бы. Клетки Сертоли участвуют, как в обеспечении питания развивающихся клеток сперматогенеза, так и в фагоцитозе погибших клеток. Сперматогонии и молодые сперматоциты расположены в семенных канальцах ближе к базальной мембране и по мере созревания перемещаются в более верхние слои, вглубь просвета канальцев.

Герминальные, или сперматогенные, клетки располагаются в семенных канальцах строго определенным образом. Сперматогонии лежат непосредственно над базальной мембраной, а в в направлении просвета канальцев последовательно располагаются первичные сперматоциты, вторичные сперматоциты и сперматиды. Выделяют 13 различных типов клеток герминогенного эпителия, представляющие разные стадии созревания сперматозоидов.

2. Сперматогенез

Сперматогенез - сложный процесс, при котором примитивные половые клетки, или сперматогонии, делятся, воспроизводя похожие на себя стволовые клетки, либо дают начало дочерним клеткам, в дальнейшем дифференцирующимся в сперматоциты. Дальнейшее деление сперматоцитов дает начало линиям клеток, в конечном итоге дифференцирующимся в сперматиды и далее в сперматозоиды. Дифференцировка включает в себя конденсацию ядра, формирование акросомы, утрату большей части цитоплазмы, формирование хвоста и перемещение митохондрий в среднюю часть сперматозоида, которая становится "машинным отделением" клетки, обеспечивающим работу хвостика. Группа клеток герминогенного эпителия, одновременно вступающая в процессы сперматогенеза, называется генерацией. Клетки одной генерации находятся на одной и той же стадии развития. Выделяют шесть стадий развития герминогенного эптелия. Развитие сперматозоида от первой стадии до шестой составляет один цикл. У человека продолжительность каждого цикла приблизительно 16 дней, а путь превращения от раннего сперматогония до зрелого сперматозоида занимает 4.6 цикла. Таким образом, продолжительность сперматогенеза у людей составляет около 74 дней.

Между двумя отдельными частями яичка - семенными канальцами и окружающей их межуточной тканью - существует тесная структурная и функциональная связь. Лютеинизирующий гормон гипофиза стимулирует продукцию тестостерона. Клетки-мишени ФСГ - клетки Сертоли. Таким образом, тестостерон и ФСГ - гормоны, напрямую влияющие на эпителий семенных канальцев. Андроген-связывающий белок, образующийся клетками Сертоли и участвующий во внутриклеточном транспорте тестостерона, может играть роль резервуара тестостерона внутри семенных канальцев в дополнение к тестостерону, поступающему из яичек в канальцы эпидидимиса. Близкое взаимное расположение клеток Лейдига и семенных канальцев, а также образование клетками Сертоли андроген-связывающего белка, поддерживает высокую концентрацию тестостерона в микросреде дифференцирующихся клеток сперматогенеза.

Транспорт - созревание - хранение сперматозоидов

Хотя, образование сперматозоидов происходит в яичке, процессы созревания, хранения и транспорта сперматозоидов обеспечиваются придатком яичка (эпидидимисом). Сперматозоиды, находящиеся в семенных канальцах яичка, неподвижны и неспособны к оплодотворению. Их созревание завершается вне яичка в протоках придатка. Извитые семенные канальцы яичка заканчиваются сетью яичка, которое в свою очередь формирует выносящие канальцы (ductuli efferentes). По этим выносящим канальцам тестикулярная жидкость и сперматозоиды поступают из яичка в головку эпидидимиса. Эпидидимис имеет головку, тело и хвост и состоит из единственного, сильно извитого протока, длина которого составляет около 5-6 метров. Хотя, продолжительность транспорта по протоку эпидидимиса изменяется в зависимости от возраста и половой активности мужчины, в среднем это время составляет 4 дня. Именно в период созревания в головке и теле эпидидимиса сперматозоиды приобретают все увеличивающуюся подвижность и способность к оплодотворению яйцеклетки.

Помимо созревания сперматозоидов, придаток яичка выполняет роль "хранилища" или резервуара мужских половых клеток. Подсчитано, что внеяичковый резервуар спермы содержит около 440 млн. сперматозоидов, более 50% которых заключено в хвостовой части эпидидимиса. Из хвоста придатка яичка сперматозоиды поступают в семявыносящий проток представляющий собой мышечную трубочку длиной 30-35см. Содержимое семявыносящего протока благодаря перистальтическим сокращениям стенки протока поступает в семявыбрасывающий канал и далее посредством эмиссии и эякуляции в уретру. Во время эмиссии секрет семенных пузырьков и простаты поступает в задний отдел уретры. Эякуляторные сокращения семявыбрасывающего протока и мышц шейки мочевого пузыря находятся под контролем симпатической нервной системы.

Во время эякуляции мышцы шейки мочевого пузыря сокращаются и наружный сфинктер расслабляется, а сперма продвигается по уретре благодаря ритмичным сокращениям перинеальных и бульбоуретральных мышц. Основной объем семенной жидкости образуется в семенных пузырьках и в меньшем количестве -- в простате. Семенные пузырьки обеспечивают питательный субстрат спермы - фруктозу, а также простагландины и коагулирующие вещества. Общепризнанная функция семенной плазмы это создание буфера в кислой среде влагалища. Сгусток, сформированный спермой после эякуляции, разжижается в течение 20-30 минут под влиянием протеолитических ферментов простаты. Секрет простаты также добавляет в семенную жидкость ионы цинка, фосфолипиды, спермин, фосфатазу. Первая порция эякулята характеризуется максимальным содержанием сперматозоидов и секрета предстательной железы, в то время, как вторая порция представлена, прежде всего, секретом семенных пузырьков и содержит меньшее количество сперматозоидов.

Оплодотворение как правило происходит в маточных трубах в период после овуляции. В периовуляторный период (в середине менструального цикла) происходят изменения цервикальной слизи - ее количество увеличивается, она становится более растяжимой и водянистой - ,создающие благоприятные условия для проникновения сперматозоидов в полость матки и защищающие сперматозоиды от высокой кислотности содержимого влагалища. Для осуществления оплодотворения внутри женского репродуктивного тракта сперматозоиды претерпевают физиологические изменения, известные как капацитация . При взаимодействии с яйцеклеткой у сперматозоида возникает новый тип движения, называемый гиперактивной подвижностью. Одновременно сперматозоид претерпевает морфологические изменения, называемые акросомальной реакцией заключающейся в освобождении литических ферментов и обнажении структур сперматозоида. В результате этих изменений сперматозоид становится способен добраться до яйцеклетки, пройти сквозь несколько слоев ее оболочки и войти внутрь ооплазмы.

3. Претестикулярные причины бесплодия

Гипоталамической области

1 Синдром Кальмана, проявляющийся изолированным дефицитом гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), встречается как в виде спорадических мутаций, так и в семейной форме. При синдроме Кальмана часто наблюдается аносмия, врожденная глухота, заячья губа, расщелина твердого неба, черепно-лицевая асимметрия, нарушение функции почек, цветовая слепота. Гипоталамический ГнРГ отсутствует. При стимуляции гипофиза экзогенным ГнРГ происходит выброс ЛГ и ФСГ. Помимо дефицита гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) функция передней доли гипофиза не нарушена. Наследование аутосомно-рецессивное, либо аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Дифференциальный диагноз проводится с задержкой полового развития. Отличительная особенность синдрома Кальмана - размеры яичек менее 2 см в диаметре и характерный семейный анамнез в плане наличия аносмии.

2 Фертильный евнух "Fertile eunuch" патология, связанная с изолированной недостаточностью ЛГ гипофиза. Для пациентов характерно евнухоидное телосложение с различной степенью выраженности вирилизации и гинекомастии; крупные размеры яичек и снижение количества сперматозоидов в сперме. Содержание ФСГ в плазме крови в норме, в то время, как уровень и ЛГ, и тестостерона снижен. Причина заболевания в частичном дефиците гонадотропинов, при котором сохраняется адекватная стимуляция ЛГ синтеза тестостерона и происходит запуск сперматогенеза, но уровень тестостерона недостаточен для формирования вторичных мужских половых признаков.

3 Изолированная недостаточность ФСГ встречается редко. Типично нормальное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу, нормальные размеры яичек и базальные уровни ЛГ и тестостерона. Сперма содержит от 0 до нескольких сперматозоидов. Уровень ФСГ в плазме крови низкий и не отвечает на стимуляцию ГнРГ.

4 Врожденный гипогонадотропный синдром характеризуется вторичным гипогонадизмом и множественными соматическими нарушениями. Синдром Прадера-Вилли проявляется гипогонадизмом, мышечной гипотонией у новорожденных, ожирением. Синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется олигофренией, пигментным ретинитом, полидактилией и гипогонадизмом. Оба синдрома связаны с нарушением выработки гипоталамусом ГнРГ.

Патология гипофиза

1 Гипофизарная недостаточность может быть следствием опухолей, кровоизлияний, носить ятрогенный характер вследствие оперативных вмешательств или облучения при инфильтративных процессах. Если нарушения функции гипофиза возникают до периода полового созревания, то основные клинические проявления - замедление роста, связанное с недостаточностью функции надпочечников и щитовидной железы. Гипогонадизм, встречающийся у взрослых мужчин, как правило, развивается вследствие опухоли гипофиза. Жалобы на импотенцию, снижение либидо, бесплодие могут возникать за несколько лет до появления симптомов роста опухоли (головные боли, нарушения зрения, снижение функции щитовидной железы, либо надпочечников). Если мужчина уже достиг нормальной половой зрелости, то, если заболевание не связано с недостаточностью надпочечников, требуется длительный промежуток времени для того, чтобы исчезли вторичные половые признаки. В конечном итоге яички станут мягкими и уменьшенными в размерах. Диагноз устанавливается на основании низкого уровня тестостерона в крови в сочетании со сниженными или находящимися на нижней границе нормы концентрациями гонадотропинов. В зависимости от выраженности снижения функции гипофиза в плазме крови будут снижены уровни кортикостероидов, тироксинсвязывающего глобулина и гормона роста.

2 Гиперпролактинемия может быть причиной как репродуктивных, так и сексуальных нарушений. Пролактин-секретирующие опухоли гипофиза, от микроаденомы (менее 10мм) до макроаденомы, могут приводить к уменьшению либидо, импотенции, галакторее, гинекомастии и прекращению сперматогенеза. Пациенты с макроаденомами обычно в первую очередь предъявляют жалобы на нарушение полей зрения и головные боли. У этих пациентов отмечается сниженный уровень тестостерона крови при снижении или тенденции к нижней границе нормы ЛГ и ФСГ, что отражает неадекватный ответ гипофиза на снижение продукции тестостерона.

3 Около 80% мужчин, больных гемохроматозом, имеют нарушение функции яичек. У этих пациентов гипогонадизм может развиваться вторично на фоне отложения железа в печени или может быть первичным, в результате отложения железа в ткани яичек. Отложения железа при гемохроматозе также обнаружены в гипофизе, делая гипофиз главным источником нарушений.

4 Цирроз печени сопровождается увеличением эндогенных эстрогенов. Прежде всего, эстрогены приводят к подавлению секреции гонадотропинов гипофизом и в результате развитию вторичной недостаточности яичка. Андрогены также могут подавлять секрецию гипофизом гонадотропинов и способствовать развитию вторичной недостаточности яичек.

5 Использование некоторыми атлетами анаболических стероидов может приводить к временному бесплодию.

6 Увеличение образования эндогенных андрогенов может возникать вследствие андроген-продуцирующей опухоли надпочечников, опухоли яичек, но наиболее частая причина - врожденная гиперплазия коры надпочечников. При ВГКН увеличено образование андрогенов корой надпочечников, что приводит к преждевременному половому созреванию и ненормально большим размерам полового члена. Так как секреция гонадотропинов подавлена, яички не созревают и имеют маленькие размеры. При отсутствии преждевременного полового созревания диагностика чрезвычайно трудна, так как избыточную вирилизацию сложно отличить от нормального сексуально зрелого мужчины. Необходимо проведение тщательного лабораторного обследования. В диагностически установленных случаях ВГКН лечение бесплодия проводится с использованием кортикостероидов. Зачастую врачи используют кортикостероиды в случаях идиопатического бесплодия. Однако, если в процессе обследования причина нарушений не установлена подобная терапия применяться не должна.

Нарушения функции щитовидной железы. Гипер- и гипотиреоз могут влиять на сперматогенез. Гипертиреоз влияет как на работу гипофиза, так и на яички, изменяя секрецию рилизинг-гормонов и активизируя конверсию андрогенов в эстрогены в периферических тканях.

4. Тестикулярные причины бесплодия

Ряд аномалий в структуре соматических хромосом связан с мужским бесплодием. При обследовании 1263 супружеских пар, обратившихся с проблемой бесплодия, в 6.2% у мужчин были найдены хромосомные нарушения. В подгруппе со сниженным количеством сперматозоидов менее 10 млн./мл процент встречаемости хромосомных нарушений у мужчин возрастал до 11%; а у мужчин с азооспермией частота хромосомных нарушений составила 21%. Однако, только в единичных случаях подтвердилась взаимосвязь бесплодия со специфическими хромосомными нарушениями, как D-D транслокация, кольцевые хромосомы, реципрокные транслокации и ряд других аберраций. Тем не менее, для исключения аномалий соматических и половых хромосом у мужчин с выраженной олигоспермией или азооспермией должно проводиться цитогенетическое обследование.

1 Синдром Кляйнфельтера - генетическое нарушение, связанное с присутствием у мужчин дополнительной Х-хромосомы. Распространенность заболевания среди мужчин приблизительно 1:500. Для этих пациентов характерны плотные, маленькие яички, задержка полового развития, азооспермия, гинекомастия. Уменьшение размеров яичек обычно происходит вследствие склероза и гиалинизации семенных канальцев. Типичны размеры яичек менее 2 см в длину и объем менее 12 см3. Характерно повышение уровня ЛГ и ФСГ. Уровень тестостерона варьирует от нормального до сниженного и уменьшается с возрастом. Уровень эстрадиола в крови, как правило, повышен. Более высокие по сравнению с тестостероном уровни эстрогенов приводят к феминизации в виде гинекомастии.

2 XX - нарушение или синдром половой реверсии - вариант синдрома Кляйнфельтера. Клинические симптомы похожи, кроме роста ниже среднего и гипоспадии; случаи умственной неполноценности встречаются реже.

3 Частота синдрома XYY примерно равна частоте синдрома Кляйнфельтера. Фенотипические проявления XYY синдрома сходны с синдромом Кляйнфельтера, но более вариабельны. Показатели спермы у этих мужчин варьируют от нормальных до азооспермии. Для пациентов характерен чрезмерно высокий рост и угревая сыпь; в большом проценте случаев наблюдается антисоциальное поведение. Уровень ЛГ и тестостерона у большинства пациентов в норме, а уровень ФСГ зависит от степени повреждения герминогенных клеток. Метода лечения бесплодия не существует.

4 Синдром Нунан - мужской вариант синдрома Шерешевского-Тернера (ХО), и для пациентов характерны похожие проявления: небольшой рост, крыловидные складки на шее, низко расположенные уши, нарушение зрения и пороки развития сердечно-сосудистой системы. У большинства мужчин с синдромом Нунан наблюдается крипторхизм, снижение сперматогенеза и бесплодие. При снижении функции яичек уровни ЛГ и ФСГ в крови повышены. Методов лечения бесплодия у этих пациентов не существует.

5 У пациентов с миотонической дистрофией отмечается нарушение расслабления мышц после начального сокращения. Основные клинические проявления также включают помутнение хрусталика, лобное облысение и атрофию яичек. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и его проявления вариабельны. Хотя, в 80% случаев будет развиваться атрофия яичек. Период полового созревания, как правило, протекает без особенностей, а повреждение яичек развивается позже во взрослом возрасте. При этом функция клеток Лейдига остается нормальной и гинекомастия не наблюдается.

6 Двусторонняя анорхия или синдром отсутствия яичек встречается редко, приблизительно 1:20000 мужчин. У этих пациентов при рождении яички не определяются и позднее, по причине отсутствия синтеза андрогенов в яичках, развивается половая незрелость. Кариотип пациентов в норме; уровни ЛГ и ФСГ повышены, а уровень тестостерона очень низкий. Во внутриутробном периоде развития яички могут быть утрачены как функционирующий орган вследствие травмы, скручивания, повреждения сосудов или инфекции. Тем не менее, для того, чтобы произошла дифференцировка половой системы по мужскому типу, функционирующая ткань яичек должна присутствовать по крайней мере в течение первого триместра внутриутробного периода. В ответ на стимуляцию ХГЧ уровень тестостерона не увеличивается. Для пациентов характерно евнухоидное телосложение. Гинекомастия не типична. В процессе лечения возможна только коррекция дефицита тестостерона. Методов лечения бесплодия у этих пациентов не существует.

7 Синдром наличия только клеток Сертоли или аплазия герминогенного эпителия, может возникать вследствие разных причин: врожденное отсутствие герминогенного эпителия, генетические дефекты, резистентность к андрогенам. При биопсии яичек обнаруживается полное отсутствие зачаткового эпителия, а при клиническом обследовании азооспермия в сочетании с нормальной вирилизацией; консистенция яичек нормальная, но их размеры несколько уменьшены; гинекомастия отсутствует. Уровень тестостерона и ЛГ в норме, а вот уровень ФСГ, как правило, повышен. Иногда у пациентов с другими заболеваниями яичек (эпидемический паротит, крипторхизм, повреждение в результате радиационного и токсического воздействия) семенные канальцы также могут содержать только клетки Сертоли, но у этих пациентов размеры яичек будут уменьшены, а при гистологическом исследовании материал будет неоднородным. В качестве характерных признаков у этих пациентов более часто наблюдается склероз и гиалиноз. Лечение бесплодия не эффективно.

8 Гонадотоксины такие, как лекарства и радиация могут оказывать повреждающий эффект на герминогенный эпителий, т.к. герминогенный эпителий -- это быстро делящаяся ткань, а процесс деления клеток наиболее чувствителен к повреждающему воздействию. Химиотерапия рака обладает дозозависимым эффектом на герминогенный эпителий. В период предшествующий половому созреванию зачатковый эпителий яичек более устойчив к токсическому воздействию лекарств, чем во взрослом возрасте. Алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии, такие как хиромантин, циклофосфамид обладают токсическим повреждающим действием на яички. У ряда пациентов до начала химиотерапии возможно проведение криоконсервации спермы. Ципротерон, кетоконазол, спиронолактон, алкоголь способствуют нарушению синтеза тестостерона. Циметидин - антагонист тестостерона блокирует периферическое действие тестостерона в тканях-мишенях. Частые побочные эффекты - гинекомастия и снижение количества сперматозоидов. Наркотические препараты, такие как марихуана, героин, метадон приводят к более низкому уровню тестостерона в плазме без сопутствующего повышения уровня ЛГ. Это указывает как на нарушения центрального генеза, так и нарушения на уровне яичек. Обнаружено ослабление функции яичек под влиянием некоторых пестицидов, например, дибромохлорпропана. К радиации особенно чувствительны клетки герминогенного эпителия, в то время, как клетки Лейдига относительно устойчивы. Облучение в дозе менее 600 рад приводит к обратимому повреждению клеток яичек. При более высоких уровнях облучения более вероятно возникновение стойких нарушений. Восстановление сперматогенеза может занять 2-3 года даже у мужчин, подвергшимся низким дозам облучения. Повышенный уровень ФСГ отражает ослабление сперматогенеза. При восстановлении функции яичка уровни ФСГ возвращаются к норме.

9 У 15-20% взрослых мужчин заболевание эпидемическим паротитом может привести к развитию орхита, как правило, одностороннего. Двусторонний орхит встречается приблизительно в 10% случаев. В течение от 1 до 6 месяцев, либо в течение нескольких лет после заболевания, может развиться атрофия яичек. Нормальные показатели спермы восстанавливаются менее, чем у 1/3 мужчин.

10 Особенность анатомического расположения яичек ставит их в положение легко травмируемых органов с последующим развитием атрофии. Повреждение ятрогенного характера возможно при нарушении кровотока в яичках, либо повреждении семявыносящего протока при проведении операций на паховой области.

11 Такие системные заболевания, как почечная недостаточность, сопровождаются у мужчин снижением либидо, импотенцией, нарушением сперматогенеза, гинекомастией. Уровни ЛГ и ФСГ повышены, а уровень тестостерона снижен.

12 Также к снижению уровня тестостерона крови приводит употребление алкоголя, вследствие подавления синтеза тестостерона в яичках.

13 Для большинства мужчин с есрповидно-клеточной анемией характерны признаки гипогонадизма. Хотя, уровни ЛГ и ФСГ могут быть различными, уровень тестостерона снижен. Гипогонадизм при серповидно-клеточной анемии вероятно развивается вторично по отношению к яичковым и гипоталамо-гипофизарным нарушениям.

14 Редкие наследственные нарушения ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, сопровождаются неадекватной вирилизацией, обнаруживающейся при рождении в виде гермафродитизма. Отдельные формы андрогенной резистентности приводят к недостаточной маскулинизации, бесплодию и развитию у мужчин половых признаков по женскому типу. Диагноз ставится на основании обнаружения ненормальных рецепторов к андрогенам в культуре фибробластов кожи половых органов. Интересно, что уровень тестостерона и ЛГ повышен. Диагностика этих нарушений дорогостоящая, а эффективных методов лечения бесплодия не существует.

15 Крипторхизм встречается у 0,8% взрослых мужчин. Морфологические изменения в неопустившихся яичках начинают развиваться после 2-х летнего возраста. Несмотря на профилактическое проведение орхидопексии, пациенты, страдающие односторонним крипторхизмом имеют сниженный потенциал фертильности. Наблюдения показывают, что у пациентов с крипторхизмом встречается дисгенезия не только неопуствшегося, но и нормального яичка. Особенно сильно качество спермы нарушено у мужчин с двусторонним неопущением яичек. Хотя базальные уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона могут быть нормальными, ответ ЛГ и ФСГ на стимуляцию ГнРГ повышен, что может отражать нарушение тестикулярной функции.

16 Варикоцеле мошонки -- одна из наиболее частых находок у мужчин, обратившихся с проблемой бесплодия. Причина возникновения варикоцеле - нарушение оттока крови вследствие неполноценности или отсутствия клапанов семенных вен. Такой дефект клапанного аппарата в сочетании с продолжительным вертикальным ходом внутренней семенной вены слева приводит к более частому формированию левостороннего варикоцеле (90%). Внутренняя семенная вена справа имеет более наклонный ход, в связи с чем варикоцеле справа обычно не определяется. Возникновение одностороннего, расположенного справа варикоцеле может быть следствием венозного тромбоза, опухоли или situs inversus. Исследования с использованием современных диагностических методов показывают встречаемость двустороннего варикоцеле более, чем в 40% случаев. Среди взрослых мужчин распространенность варикоцеле составляет около 21%, а в группе мужчин, страдающих бесплодием, эта цифра возрастает до 40%. Примерно у 50% мужчин с варикоцеле обнаруживается ухудшение качества спермы, хотя, также, у многих мужчин фертильность спермы сохранена. Предполагаются следующие механизмы нарушения сперматогенеза у мужчин с варикоцеле:повышение температуры в яичках вследствие стаза венозной крови,ретроградное поступление токсических метаболитов из надпочечников и почек,застой крови с развитием гипоксии герминогенного эпителия; и изменения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичковой оси.

Полученные за последнее время результаты экспериментальных исследований подтверждают взаимосвязь увеличения кровотока, повышения температуры в яичках и нарушения сперматогенеза.

К сожалению, 25-40% мужчин с бесплодием ставится диагноз идиопатического мужского бесплодия, когда причину установить не удается. По мере совершенствования наших знаний о физиологии мужской репродуктивной системы группа пациентов с необъяснимым бесплодием постепенно будет уменьшаться.

5. Посттестикулярные причины бесплодия

1 Врожденные аномалии транспорта спермы всречаются достаточно редко и обусловлены отсутствием или атрезией участков канальцевой системы мужского репродуктивного тракта. У мужчин с фиброзом мочевого пузыря повышена частота врожденного недоразвития или отсутствия основной части придатка яичка, семявыносящего протока и семенных пузырьков. Отсутствие семенных пузырьков всегда сопровождается азооспермией, нарушением коагуляции спермы при эякуляции и отсутствием в сперме фруктозы.

2 При синдроме Янга, связанном с легочной патологией, ультраструктура ресничек нормальна, но отток спермы из эпидидимиса затруднен по причине сгущения спермы, что приводит к азооспермии.

3 Приобретенные нарушения транспорта спермы, как правило, связаны с бактериальными инфекциями, приводящими к развитию острого или хронического воспаления в эпидидимисе с последующим образованием рубцовой ткани и обструкцией.

4 Помимо вазэктомии, случайная перевязка семявыносящего протока возможна при оперативном лечении паховых грыж, орхидопексии и даже во время варикоцельэктомии.

5 Функциональная обструкция транспорта спермы возникает в результате нарушения иннервации при травме симпатических нервов во время оперативного удаления забрюшинно расположенных лимфатических узлов или при операциях на органах малого таза. Нарушение иннервации может стать причиной недостаточного сокращения семявыносящего протока с последующей недостаточностью эмиссии, а также нарушению сокращения шейки мочевого пузыря в период эякуляции и, как следствие, - ретроградной эякуляции. Повреждение спинного мозга может приводить к пара- и тетраплегиям с последующей эректильной дисфункцией и нарушением эмиссии и эякуляции. Нарушать работу симпатической нервной системы могут многие лекарственные препараты, такие как транквилизаторы, антидепрессанты, гипотензивные лекарственные средства.

6 Нарушение подвижности и функции сперматозоидов развивается вторично вследствие врожденных дефектов хвостовой части сперматозоидов, нарушения процесса созревания сперматозоидов, иммунологических нарушений. Синдром цилиарной дискинезии - группа заболеваний, характеризующихся неподвижностью, либо ухудшением подвижности сперматозоидов, например, синдром Картагенера. При этих заболеваниях результаты биопсии яичек в норме, количество сперматозоидов в сперме в пределах нормы, но подвижность сперматозоидов либо значительно снижена, либо сперматозоиды неподвижны. Ультраструктурные дефекты, приводящие к неполноценности как ресничек, так и сперматозоидов, можно заметить только при электронной микроскопии. Нарушение подвижности сперматозоидов также может быть связано с недостаточностью белка карбоксиметилазы в хвостовой части сперматозоида.

7 Нормальное число, но сниженная подвижность сперматозоидов может наблюдаться после вазэктомии вследствие дисфункции эпидидимиса. Хроническое повышение внутриканальцевого давления, возникающее после вазэктомии, может оказывать негативный эффект на эпидидимис - сперматозоиды не могут пройти нормальные этапы созревания и приобрести подвижность.

8 Нарушение гамато-тестикулярного барьера в результате инфекции, травмы или операции сопровождается сенсибилизацией организма антигенами сперматозоидов. Антиспермальные антитела играют роль в развитии бесплодия у 3-7% бесплодных мужчин. Иммунные нарушения обычно не являются абсолютной причиной бесплодия у пациента, но могут способствовать снижению фертильности спермы.

9 Инфекции. Высокие концентрации грам-отрицательных бактерий, таких как E. coli, в сперме могут приводить к снижению подвижности сперматозоидов. Урогенитальные инфекции, такие, как хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, редко становятся причиной бесплодия

6. Диагностика мужского бесплодия

Основа обследования пациента с бесплодием -- это тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. Необходимо выяснить, болел ли пациент такими специфическими детскими болезнями, как крипторхизм, постпубертатный орхит, обусловленный эпидемическим паротитом (свинкой), травма или перекрут яичек. Преждевременное половое созревание может указывать на адрено-генитальный синдром, в то время как задержка полового развития - на синдром Кляйнфельтера или идиопатический гипогонадизм. Необходимо уточнить не было ли влияния диэтилстильбистрола в периоде внутриутробного развития, т.к. это сопровождается увеличением частоты кист придатка яичка и крипторхизма. Должно проводиться подробное выяснение возможного влияния профессиональных факторов риска, негативных факторов окружающей среды, чрезмерного перегревания или облучения организма. Так, химиотерапия онкологических заболеваний обладает дозозависимым и потенциально разрушительным влиянием на герминогенный эпителий яичек. Необходимо уточнить, использовались ли препараты, потенциально влияющие на репродуктивный цикл у мужчин: анаболические стероиды, циметидин, спиронолактон. Сульфасалазин и нитрофурантоин могут влиять на подвижность сперматозоидов. Наркотики и чрезмерное употребление алкоголя связывают с уменьшением количества сперматозоидов и гормональными нарушениями. Иногда риск нарушений репродуктивной функции могут повышать предшествующие терапевтические и хирургические заболевания и их лечение. Ухудшение качества спермы наблюдается у мужчин с неопущением одного из яичек. Предшествующее оперативное лечение, операции на шейке мочевого пузыря или удаление ретроперитонеальных лимфатических узлов при раке яичек может стать причиной ретроградной эякуляции или отсутствия эмиссии. Также к ретроградной эякуляции, а в ряде случаев импотенции может приводить диабетическая нейропатия. При оперативном лечении грыжи паховой области возможно повреждение как семявыносящего протока, так и кровеносных сосудов яичек. У пациентов с фиброзом мочевого пузыря, как правило, отсутствует семявыносящий проток, семенные пузырьки, придаток яичка. К ухудшению сперматогенеза может приводить любое повышение температуры или общее заболевание. При этом нарушения в эякуляте обнаруживаются в течение 3-х месяцев после события, т.к. процесс сперматогенеза от начала до формирования зрелых сперматозоидов занимает около 74 дней. Помимо этого, различный промежуток времени необходим для транспорта сперматозоидов по канальцам. Иногда, важное значение имеют даже события, произошедшие в предыдущие 3-6 месяцев. Необходимо обратить внимание на сексуальные привычки человека, такие как регулярность половой жизни, частота эякуляции, использование специальных смазочных средств, а также представление пациента об особенностях овуляторного цикла. Обязательно выясняется, обследовался и лечился ли пациент ранее по поводу бесплодия; особенности репродуктивной функции в прошлых браках. Рецидивироующие инфекционные заболевания дыхательных путей и бесплодие у мужчин может быть связано с синдромом цилиарной дискинезии, при котором количество сперматозоидов остается нормальным, но сперматозоиды неподвижны по причине ультраструктурных дефектов. Синдром Картагенера - распространенный вариант синдрома цилиарной дискинезии характеризуется хроническими бронхоэктазами, синуситами, situs inversus и нарушением подвижности сперматозоидов. При синдроме Янга, также связанном с заболеваниями легких, ультраструктура ресничек не нарушена, но отток спермы из эпидидимиса затруднен вследствие сгущения спермы. При обследовании для этих пациентов характерна азооспермия. Утрата полового влечения, сопровождаемая головными болями, нарушением зрения и галактореей может указывать на опухоль гипофиза. Другие заболевания, приводящие к бесплодию, включают патологию щитовидной железы, эпилепсию, заболевания печени. Интересно, что сама по себе эпилепсия не является причиной бесплодия, но ее обычное лечение дилантином (фенитоин) влияет на репродуктивную функцию. Прием дилантина приводит к снижению секреции ФСГ. Хронические системные заболевания, такие как заболевания почек или серповидно-клеточная анемия сопровождаются нарушениями репродуктивного гормонального фона.

7. Физикальное обследование

Во время обследования особое внимание должно быть обращено на выявление признаков гипогонадизма: недоразвитие вторичных половых признаков (недостаточное оволосение по мужскому типу, евнухоидное телосложение, инфантилизм гениталий, недостаточное развитие мышечной ткани).

Важный этап обследования - тщательное обследование яичек. В норме размеры яичек в среднем составляют 4,5 см в длину и 2,5 см в ширину со средним объемом около 20 куб. см. Для определения размеров яичек можно воспользоваться орхидометром или линейкой. При повреждении семявыносящих протоков до периода половой зрелости яички имеют небольшие размеры и уплотнены;в то время, как при повреждении во взрослом возрасте размеры яичек уменьшены, но консистеция остается мягкой.

Характерный признак феминизации - гинекомастия. Гепатомегалия может сопровождаться нарушением метаболизма гормонов. Осмотр шеи помогает исключить увеличение щитовидной железы, сосудистые шумы или бугристость, связанные с заболеванием щитовидной железы. Неврологическое обследование обязательно включает определение полей зрения и рефлексов.

Отклонения от нормы придатков яичек могут быть следствием перенесенной инфекции и возможного нарушения проходимости придатков. При обследовании можно выявить уменьшение размеров простаты у мужчин с недостатком андрогенов или болезненность простаты при инфекционном процессе. Обязательно должны быть выявлены любые нарушения в строении полового члена: гипоспадия, искривление, фимоз. Содержимое мошонки необходимо тщательно пропальпировать у пациентов как в вертикальном, так и в горизонтальном положениях. Во многих случаях при простом осмотре варикоцеле не удается увидеть, но при обследовании в положении стоя, либо при проведении пробы Вальсальвы варикоцеле становится заметным. Варикоцеле часто становится причиной уменьшения размеров левого яичка, поэтому обнаружение разницы в размерах правого и левого яичка должно стать поводом к более внимательному поиску. Необходимо пропальпировать оба семявыносящих протока, так как примерно у 2% мужчин, обратившихся с проблемой бесплодия обнаруживается врожденное отсутствие протоков или семенных пузырьков.

8. Диагностические тесты

Спермограмма

Несмотря на то, что анализ спермы не является тестом на фертильность, тщательно проведенное исследование позволяет оценить функциональное состояние гормональной регуляции, сперматогенез и проходимость репродуктивного тракта. Единственный истинный показатель фертильности - это наступление беременности и этот феномен связан с состоянием супружеской пары в целом. Необходимо иметь в виду, что границы нормальных показателей спермограммы сложно определить у фертильных мужчин в их репродуктивный период. Клинические исследования пациентов с бесплодием позволили установить "границы нормы", ниже которых шансы наступления беременности уменьшены. Эти границы не абсолютны, т.к. у некоторых фертильных мужчин параметры спермы могут быть ниже установленных границ нормы. И наоборот, мужчины, обратившиеся с проблемой бесплодия при стандартных методах обследования могут иметь нормальные показатели спермограммы, т. к. стандартное обследование не позволяет оценить функциональные способности сперматозоидов. При проведении спермограммы настоятельно рекомендуется пользоваться "Лабораторным руководством по анализу спермы человека и исследованию взаимодействия спермы с шейкой матки" Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Большинство специалистов исследуют, по крайней мере, три образца спермы, показатели которых отличаются друг от друга в пределах 20%, прежде, чем сделать заключение о состоянии спермы. Для анализа лучше всего использовать образец спермы, полученный методом мастурбации после 2-3 дней воздержания от половой жизни. Исследование образца должно быть проведено в течение 1-2 часов после получения. Также для анализа можно, но менее желательно, использовать образцы спермы, полученные методом coitus interruptus или из силиконового презерватива, не содержащего спермициды. Поэтому лучше всего, если образцы спермы бывают получены непосредственно в месте проведения исследования. Помимо погрешностей при проведении исследования в лаборатории, в разных образцах спермы, полученных от одного и того же мужчины, такие показатели, как плотность, подвижность и морфология сперматозоидов, могут варьировать. Во многом на такой разброс показателей влияет длительность периода воздержания. С каждым дополнительным днем воздержания (до 1 недели) объем семени увеличивается на 0,4 мл, концентрация сперматозоидов на 10-15 миллионов, а общее количество сперматозоидов на 50-90 млн. Подвижность и морфология сперматозоидов не изменяется в течение 5-7 дней воздержания, но при более длительном периоде отмечается снижение подвижности сперматозоидов. Интерпретация результатов спермограммы должна учитывать различия между разными образцами.

Таблица 1. Оценка качества спермы

9. Лечение

Консервативные методы лечения мужского бесплодия в основном применяются при инфекциях половых органов, патозооспермии (олиго-, астенозооспермия), эндокринном бесплодии и сексуально-эякуляторных нарушениях.

Показанием для хирургического вмешательства являются варикоцеле, обструктивная азооспермия и врожденные аномалии (крипторхизм, эписпадия и др.).

При безуспешном консервативном и хирургическом лечении используют Вспомогательные Репродуктивные Технологии, к которым относятся искусственная инсеминация спермой мужа (ИИСМ), искусственная инсеминация спермой донора (ИИСД) и ИКСИ. Данные литературы свидетельствуют, что к помощи данных методов вынуждены обращаться в среднем 3-4 супружеские пары на 1000 заключенных браков, а вероятность рождения детей составляет 20-35%.

Накопленный опыт лечения бесплодия у мужчин позволяет выделить основные группы лекарственных средств, используемые при разных его формах

Главные из них -- гормональные препараты, назначаемые с целью заместительной, блокирующей и стимулирующей терапии: андрогены, гона-дотропины, антиэстрогены и агонисты дофаминовых рецепторов.

Андрогены. В последние 20 лет большое значение придается клиническому использованию ан-дрогенов класса тестостерона: местеролона (150 мг/сут) и тестостерона (120-160 мг/сут). Механизм действия этих препаратов хорошо изучен и состоит в создании более высоких концентраций тестостерона в плазме крови и тканях яичка, которые улучшают функцию половых желез и анрогеновых рецепторов, не влияя при этом на продукцию собственных гонадотропинов и тестостерона. В отличие от андрогенов, применяемых парентерально, данные лекарственные средства не оказывают гепатотоксического и другого побочного действия. Это позволяет использовать их достаточно длительно -- от 3 до 6-9 мес. Клиническое изучение применения препаратов класса тестостерона в лечении патозооспермии (олиго- и астенозооспермия), по данным работ, выполненных под эгидой ВОЗ по специальным протоколам в различных центрах репродукции, в том числе в НЦАГиП РАМН, свидетельствует о значительном улучшении параметров спермы, позволяющем достичь наступления беременности у 20-25% супружеских пар.

Гонадотропины. Из этой группы лекарственных средств используют урофоллитропин (75 МЕ/сут или по 150 ME 3 раза в неделю), фоллитропин бета (по 150 ME 3 раза в неделю), гонадотропин хорионический (1500-2000 ME 3 раза в неделю) и менотропины (75 МЕ/сут).

Данные препараты назначают в качестве средств монотерапии или в комбинации между собой и с другими препаратами в зависимости от характера заболевания. По данным литературы, наиболее эффективны фоллитропины (урофоллитропин и фоллитропин бета), которые назначают с целью стимулирующей терапии для улучшения количественных и качественных показателей сперматогенеза, а также при нормозооспермии для увеличения частоты наступления беременности при использовании ВРТ -- экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО и ПЭ) и ИКСИ.

Антиэстрогены. Лекарственными средствами этой группы являются кломифен и тамоксифен. Механизм их действия заключается в способности конкурентно связываться с эстрогеновыми рецепторами в органахмишенях, препятствуя тем самым образованию эстрогенов и усиливая секрецию гонадотропинов. По данным литературы и исследования, выполненного под эгидой ВОЗ по специальному протоколу в различных центрах репродукции, кломифен эффективен в лечении олигозооспермии в дозе 25 мг/сут. Лечение в течение 3-6 мес позволяет улучшить показатели спермы на 20-35% с частотой наступления беременности партнерши до 26%.

Агонисты дофаминовых рецепторов. Терапия гиперпролактинемии у мужчин направлена на восстановление нормальной концентрации про-лактина в плазме крови, что позволяет улучшить показатели фертильности и сексуальной функции, а при наличии пролактиномы -- уменьшить массу опухоли.

При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который конкурирует с хирургической, лучевой и комбинированной терапией.

К агонистам дофаминовых рецепторов относятся бромокриптин и каберголин. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз, увеличивая их каждые 3-4 дня, пока не будет достигнуто общее количество препарата 2,5-7,5 мг/сут. Дозу лекарственного средства подбирают индивидуально и обязательно под контролем уровня пролактина в плазме крови и артериального давления, учитывая, что одним из его побочных действий является ортостатическая гипотензия. Терапевтическая доза каберголина соответствует в среднем 0,5-1,0 мг/нед с колебаниями от 0,25 мг/нед до 4,5 мг/нед. При отмене препарата устойчивое подавление гиперпролактинемии продолжается от 3 до 6 мес, чем и обусловлена высокая эффективность препарата.