Характеристика современных лекарственных форм

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции. Технология оказывает значительное влияние на будущие экономические показатели производства, требует разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации. Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику.

Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологические режимы. Таким образом, технологии получили новые современные методы определения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является наглядным примером того, как наука превращается в непосредственную производительную силу. В результате возросшей роли и возможностей технологии необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых результатов научных исследований до их реализации в промышленном производстве. Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах. Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарственных средств в организме -- это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения лекарственных препаратов с целью ликвидации таких их недостатков, как короткий срок действия. Неравномерное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др. Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действующих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозитории и др. если они обеспечивают рациональную фармакотерапию. К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакологическими свойствами. Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии.

Практика свидетельствует о постепенном изменении устоявшихся представлений об «обязанностях» лиц в треугольнике врач-фармацевт-пациент, что наглядно видно на примере фармацевта. С реализацией положений концепции ответственного самолечения, при резком расширении ассортимента ОТС-препаратов и увеличении их потребления населением. Значительно возросла роль фармацевта при выборе пациентом лекарственных препаратов как консультанта по оптимальному их применению и хранению, прогнозу возможных побочных реакций, их предупреждению, возможному взаимодействию при комбинированной терапии и других случаях, связанных с фармацевтической опекой пациента. Острие фармацевтической информации должно быть направлено на достижение максимальной эффективности лекарственной терапии, что требует от фармацевта определенных знаний о факторах, влияющих на этот процесс.

Рис. 1. Факторы, влияющие на выбор препаратов в аптеке

Само понятие «эффективность» многогранно и происходит от латинского «effectus», что означает: исполнение, действие, результат или следствие каких-либо действий, например эффективность лечения. Влияние многочисленных эндогенных и экзогенных факторов на эффективность лекарств не позволяет четко определить уровень объективной и реальной оценки процесса фармакотерапии в целом. Однако знание этих факторов позволяет значительно повысить эффективность лекарственной терапии.

1. Что такое биофармация? Фармацевтические факторы, влияющие на эффективность лекарств

Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной ЛФ и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов. Т.е. ЛП одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов - т.н. фармацевтическими факторами. Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.

Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным.

Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают. Придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т.д.

При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены ил вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, и составляет, главную задачу биофармации.

Последние 50 лет прошлого столетия ознаменовались важными событиями в области лекарствоведения: были установлены факторы, влияющие на биологическую доступность и терапевтическую эквивалентность лекарств; широкое распространение получила концепция самостоятельного лечения, что способствовало быстрому росту ассортимента безрецептурных лекарств. Возникла необходимость пересмотра прежних взглядов на лечебную эффективность и безопасность лекарств. Основные факторы, влияющие на качественные характеристики эффективности лекарств, являются фармацевтические факторы и рассматривают как основную составляющую надлежащей фармацевтической практики. Их знание позволяет специалисту значительно оптимизировать лекарственную терапию.

Фармацевтические факторы, влияющие на эффективность лекарств, составляют 5 групп:

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.

Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора - технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают, например, что 30-60 % сульфаниламидов, 70 % барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет, по крайней мере, две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.).

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газожидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном - через 30'.

Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания - короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения, пролонгированного и дифференцированного действия.

Дополнительные факторы которые все чаще оказывают не последнюю роль в концепции самостоятельного лечения, а следовательно и в биофармации:

Влияние одновременно принятых медикаментов. Этот фактор является немаловажным, так как может привести к летальному исходу пациента. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется оценке возможности одновременного принятия нескольких лекарственных препаратов с учетом особенностей организма пациента.

Установление точной дозировки.

Определение роли физиологических факторов, свойственных отдельным лицам. На некоторых зарубежных фармацевтических предприятиях (например, Novartis, Швейцария) в настоящее время разработана технология оценки возможности использования того или иного лекарственного вещества или группы веществ по анализу крови пациента.
В каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активные и побочные реакции лекарственного вещества. Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.

2. Классификации лекарственных форм

Сравнительно большое количество лекарственных форм применяемых в современной фармации, говорит о необходимости предварительной их систематизации и создании рациональной классификации лекарственных форм.

Существуют разные системы классификаций лекарственных форм, основанные на разных принципах:

1) Классификация по агрегатному состоянию.

Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств. Основной источник получения лекарств из растительного, животного и минерального сырья, существовавший с древних времен, в середине XIX века вытесняется лекарственными субстанциями, полученными с помощью химического синтеза, существующего по сегодняшний день. В начале XX века приобрел распространение способ получения субстанций в виде антитоксических, антимикробных сывороток и профилактических вакцин. В 40-х годах была разработана технология антибиотиков и сульфаниламидов. 70-е годы ознаменовались развитием биотехнологии, которая, стремительно развиваясь, в настоящее время выдвинулась на передний край научно-технического прогресса. За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффективность лекарственной терапии. Что обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств и, в первую очередь таких высокоэффективных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др.

Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской практике, обновилась на 60-80 % и насчитывает свыше 40 тыс. наименований индивидуальных и комбинированных составов. Этому способствовали, прежде всего, фундаментальные успехи химических, фармацевтических, медико-биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической отрасли.

Предложена академиком Ю.К. Траппом. Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на 4 группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.

Твердые ЛФ: сборы, порошки, таблетки, свечи, горчичники, капсулы.

Жидкие ЛФ: растворы, суспензии, эмульсии, капли, настои, отвары, микстуры, примочки.

Мягкие ЛФ: мази, пластыри, суппозитории, капсулы желатиновые, пасты.

Газообразные ЛФ: газы, пары, аэрозоли.

Классификация по агрегатному состоянию наиболее старая, она удобна для первичного разделения ЛФ. Агрегатное состояние частично определяет скорость действия лекарственного препарата м в известной мере сопряжено с определенными технологическими процессами.

2) Более совершенной является классификация, основанная на способе применения лекарственных форм, предложен В.А. Тихомировым. На основании путей ведения все лекарственные формы делят на 2 большие группы: энтеральные (через пищеварительный) тракт и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К энтеральным относятся следующие пути введения: через рот, под язык, через прямую кишку. Наиболее старый и распространенный способ - пероральный (лат. реr - через, оris - рот). Это наиболее простой и удобный способ, через рот удобно принимать и твердые и жидкие лекарственные формы. Для некоторых веществ пероральный путь введения неэффективен, т.к. вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка (панкреатин, инсулин). Кроме того, при этом способность введения лекарственного вещества обнаруживается в кровяном русле не ранее чем через 30'. Поэтому этот путь введения не может быть использован при оказании быстрой лечебной помощи. Модификацией переработанного пути является сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую ротовой полости, поступают в систему кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень (где возможна инактивация лекарственных веществ).

Сублингвально назначаются вещества с высокой активностью (половые гормоны, валидол, нитроглицерин).

Ректальный путь введения - через прямую кишку - удобен в детской практике, у больных в бессознательном состоянии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7-10', при этом они поступают в общий кроваток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта.

Парентеральные (лат. - par entheron - мимо кишечника) способ ведения отличается большим разнообразием. Это нанесение на кожу, легко доступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения. Для воздействия на кожу применяются многие лекарственные формы (присыпки, мази, пасты, линименты). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Через кожу хорошо всасываются фенол, камфара, йод, лекарства в виде эмульсий.

Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутри носовые, ушные. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. Слизистые оболочки лишены жирной основы, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ. Особое место среди парентеральных ЛФ занимают ингаляционные (лат. un habarе вдыхать). С их помощью производят введение лекарственных веществ через дыхательные пути: газы (кислород, закись азота, аммиак), легко летучие жидкости (эфир, хлороформ). Мало летучие жидкости вводятся при помощи ингаляторов. Интенсивность всасывания лекарственных веществ объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50-80 м2) и обильной сетью кровеносных сосудов. Действие быстрое, т.к. происходит прямое проникновение лекарственных веществ в кроваток.

К числу парентеральных ЛФ относятся инъекционные ЛФ, вводимые при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1-2 ' и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимо при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии и для введения ЛС, разрушается в желудочно-кишечном тракте. В связи с особым способом введения инъекционных ЛФ к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений.

Классификация ЛФ по путям введения имеет главным образом значение для врача. Она более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию. Она имеет технологическое значение, т.к. в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявлены определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Однако ее недостатком является то, что разные ЛФ, отличающие друг от друга по виду, технологии, относятся к единой группе, например порошки и микстуры (перорально).

3) Дисперсологичесая классификация (на основе строения дисперсных систем). Все сложные ЛФ по своей природе являются разнообразными дисперсными системами. Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель - непрерывную дисперсионную среду.

Дисперсологическая классификация ЛФ предложена Н.А. Александровыми и разработана А.С.Прозоровским. Эта классификация создана на основании следующих признаков: наличие или отсутствие связи между частицами диспервной системы; агрегатное состояние дисперсионной среды; измельченность дисперсной фазы.

В современной классификации дисперсных систем различают 2 основные группы: свободнодисперсные системы и связнодисперсные системы.

Свободнодисперсные системы. Эти системы характеризуются отсутствием взаимодействия между частицами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, характерными для жидкостей. Эти системы называют дисперсными п.ч. дисперсная фаза измельчена по трем измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько подгрупп.

Системы без дисперсионной среды.

В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т.е. дисперсионная среда отсутствует (она не вносится в процесс изготовления ЛФ).По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки). Получают их путем механического измельчения и перемешивания. Основными свойствами являются: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной энергии; повышенные адсорбционные свойства; подчиненность действию силы тяжести.

Системы с жидкой дисперсионной средой.

Эта подгруппа охватывает все жидкие ЛФ. Она подразделяется на:

а) растворы - гомогенные системы с максимальным измельчением дисперсной фазы (1-2 нм), связанной с растворителем при отсутствии поверхности раздела между фазами;

б) золи или коллоидные растворы. Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздел между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

в) суспензии (взвеси) - микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры поперечника частиц не превышает 100 мкм.

г) эмульсии - дисперсные системы, состоящие из 2-х жидкостей, не растворимых или слаборастворимых друг в друге, фаза и среда - жидкости взаимонесмешивающиеся. Размеры поперечника капель жидкой фазы не превышают 20 мкм.

д) комбинации перечисленных систем.

Получают эти системы путем растворения, суспендирования и эмульгирования. К этой подгруппе относятся микстуры, капли, полоскания, примочки, водные извлечения. Особое место в этой подгруппе занимают инъекционные ЛФ (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Для них необходима стерильность и асептические условие изготовления.

Системы с пластично или упруговязкой дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой дисперсионной средой на: а) растворы; б) золи; в) суспензии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Или другое подразделение: 1) бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придавать геометрическую форму; 2) формированные системы, имеющие определенные правильные геометрические формы (свечи, шарики, палочки).

Системы с твердой дисперсионной средой.

Относятся газовые смеси - аналоги растворов, аэрозоли - аналоги коллоидных растворов, туманы - аналоги эмульсий, и пыли - аналоги взвесей.

Связнодисперсные системы. Эти системы состоят из мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Частицы фазы лишены возможности смещаться, и могут совершать лишь колебательные движения.

Связнодисперсные системы могут содержать дисперсионную среду или быть свободными от нее.

Системы без дисперсионной среды. Это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки).

Пропитанные связнодисперсные системы. В настоящее время эта подгруппа не является лекарственными формами. Она включает основы, которые используют для изготовления мазей, суппозиториев.

Лекарственное лечение неразрывно связано с ЛФ. В связи с тем, что эффективность лечения зависит от ЛФ, к ней предъявляются следующие общие требования:

1) соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной ЛФ и соответствующая фармакокинетика;

2) равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;

3) стабильность в процессе срока хранения;

4) соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирования;

5) удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;

6) компактность.

В последние годы были введены такие дополнительные подрезделения лекарств как пероральные и трас дермальные терапевтические системы.

3. Проведите анализ ассортимента лекарственных форм Вашей организации

Аптечная организация представляет собой аптечное учреждение, обеспечивающее население медикаментами и парафармацевтическими препаратами. В ассортимент аптечного учреждения входят медицинские фармацевтические препараты и парафармацевтика, которые представлены следующими группами препаратов:

1. Медикаменты.

· Обезболивающие.

· Антибиотики.

· Антимикробные.

· Витамины.

· Средства для защиты печени.

· Гипотензивные и сердечные.

· Мочегонные.

· Средства для лечения анемий.

· Желудочные.

· Противоревматоидные.

· Гормональные.

· Слабительные.

· Противопаразитарные.

· Гормональные контрацептивы.

· Антигистаминные.

· Мази для лечения вен и грибковых поражений кожи.

· Средства для лечения слизистой полости рта и др.

2. Парафармацевтика.

· Перевязочный материал.

· Средства гигиены.

· Детское и диетическое питание.

· Минеральные воды.

Соотношение групп товаров в аптеке меняется в связи с сезонными изменениями спроса. Основными группами препаратов являются витамины, обезболивающие, гипотензивные и сердечные. Эти группы препаратов сохраняют свое процентное соотношение в не зависимости от сезонов. А так же имеют обязательный объем наименований этих препаратов, которые в определенном объеме должны присутствовать в аптеке.

Соотношение парафармацевтики также меняется в связи с сезонными изменениями спроса. Основными группами товаров являются детское и диетическое питание и средства гигиены.

Рис. 2

4. Приведите примеры из ассортимента лекарственных препаратов Вашей организации пероральных терапевтических систем с указанием механизма высвобождения действующих веществ

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением объединяют не только обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие факторы лекарственного препарата, а именно: условия всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), -- место, скорость и механизм всасывания, -- растворимость в желудочно-кишечной среде. Особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией препарата в плазме крови), особенности фармакодинамики (связь концентрация -- эффект, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении его в организм). ЖКТ представляет большой диапазон препятствий для лекарственных средств (ЛС), назначаемых внутрь: морфологические барьеры (слой слизи, микроворсины и т.д.), физиологические барьеры (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита), которые ограничивают всасывание. Для всасывания плохо или медленнорастворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем продолжительность физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, плохорастворимых в водной среде ЖКТ, также необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохорастворимых ЛС используется несколько технологий: солидные дисперсии АФИ, микрочастицы для увеличения площади поверхности, системы носителей (полимерный мицелий, микроэмульсии и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения АФИ, место высвобождения АФИ, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: защита ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличение времени транзита в верхних отделах ЖКТ, улучшение проницаемости через эпителиальные барьеры.

Общая характеристика ЛФ с модифицированным высвобождением.

По строению различают 4 типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

1) монолитные (матриксные) системы;

2) резервуарные (мембранные) системы;

3) насосные (осмотические) системы;

4) системы на основе множественных пеллет.

По механизму высвобождения АФИ может высвобождаться из ЛФ с помощью диффузии в растворимых системах (растворимый матрикс, полупроницаемая оболочка) или через нерастворимую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение АФИ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, содержащем молекулы АФИ.

Монолитные системы. Основу монолитной системы составляет матрикс, который может характеризоваться различными физико-химическими свойствами, быть растворимым (гидрофильным) или нерастворимым (гидрофобным), но способным к набуханию, биодеградации (Jonsson U.E., 1990).

Рис. 3

Схема высвобождения ЛВ из различных матриксных систем (Jonsson U.E., 1990) (здесь и далее ЛВ -- лекарственное вещество).

Гидрофильный матрикс способен впитывать большое количество воды без растворения (например, гидрогели) и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается АФИ. АФИ может быть физическим или химическим способом соединено с матриксом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. АФИ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием (трением) из деградируемого матрикса. Диффузия АФИ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого» порядка, то есть контролировать постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией АФИ, но и биодеградацией матрикса, то может быть достигнута кинетика «нулевого» порядка. Для достижения кинетики высвобождения «нулевого» порядка прибегают также к использованию смешанных систем -- сочетание матриксного и резервуарного типа (Ari ns E.J., 1990).

Резервуарные системы. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится АФИ. Высвобождение АФИ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если ее толщина не изменяется, то процесс высвобождения АФИ описывается кинетикой «нулевого» порядка (Ari ns E.J., 1990).

Осмотические системы. Пероральные осмотические системы (технология OROS -- oral osmotic, «Alza Corp.») имеют форму обычных таблеток и включают общий резервуар, содержащий АФИ и осмотическое вещество, и наружную полупроницаемую оболочку; в резервуаре находится отверстие, которое производится с помощью лазерного луча (диаметром 300-500 микрон), -- через него происходит высвобождение АФИ. Механизм действия осмотической системы заключается в том, что через ригидную полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает поступать жидкость из ЖКТ, растворяя ядро АФИ и приводя к расширению осмотическое вещество, создающее осмотическое давление, в результате которого АФИ выдавливается через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости (контролируемая скорость высвобождения). Кинетика высвобождения из такой осмотической системы обеспечивает выход до 85 % АФИ по кинетике «нулевого» порядка. Для нерастворимых или, наоборот, избыточно растворимых АФИ используется двухкамерная форма осмотической системы, в которых резервуар разделен эластичной непроницаемой перегородкой. Верхняя камера содержит АФИ, нижняя камера -- осмотическое вещество, а наружная оболочка отдельно контролирует поступление воды в каждую камеру.

Рис. 4. Схема строения пероральной осмотической системы (а) и системы с дополнительной эластической перегородкой (б)

Осмотические системы доставки предназначены для контролируемого высвобождения с кинетикой «нулевого» порядка, поэтому получили название гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС). Дополнительно пероральные осмотические системы могут покрываться кишечно-растворимой оболочкой для предупреждения активации системы в желудке, что важно для нестабильных в кислой среде ЛС. Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, действуют только в присутствии жидкости, не чувствительны к колебаниям рН, положению в ЖКТ, присутствию содержимого в кишечнике, моторике; продолжительность их действия ограничена временем транзита по ЖКТ (Theeuwes F., 1979). После транзита по ЖКТ оболочка экскретируется.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микрогранул или микрокапсул (пеллет) диаметром 1-2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу) (multiunit pellet system -- MUPS) (Sandberg A. et al., 1988). Каждая пеллета содержит ядро с АФИ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения АФИ (технология SODAS «Elan Corp.»). Таблетка (спансула) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ. Процесс высвобождения АФИ из пеллет происходит в несколько фаз: проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, постепенное растворение ядра АФИ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения АФИ из такой системы обычно описывается кинетикой «нулевого» порядка в течение 20 ч (Sandberg A. et al., 1988). Такая система имеет ряд преимуществ: может иметь форму таблетки, капсулы, гибкость дозирования -- таблетки можно делить, можно комбинировать 2 лекарственных препарата, такая система исключает случайный выход всего АФИ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечно-растворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС.

ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое высвобождение, пролонгированное или замедленное высвобождение) и кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее) (Коржавых Э., Румянцев А., 2003).

5. Приведите примеры трансдермальных терапевтических систем из ассортимента лекарственных препаратов Вашей организации.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС - это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции. Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для других -- альтернативой парентеральному и пероральному введению.

1. Достоинства и недостатки трансдермального пути введения.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1) В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2) Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.

3) Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.

4) Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:

а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов

б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов

в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении

г. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении

5) Возможность немедленно прекратить лечение.

6) Удобство и простота применения.

7) Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1) Возможно раздражение кожи из-за аллергической реакции.

2) Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ.

3) Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.

Молекула ЛВ, вводимого трансдермально, должна быть нейтральной, так как заряд может препятствовать продвижению по гидрофобному роговому слою. Также вещество должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. Помимо этого молекула ЛВ должна иметь небольшой размер, около 500 Дальтон.

Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.

В качестве примера ттс в аптечном учереждении имеется «Кетатоп» пластырь и система «Евра».

6. Проведите сравнительный анализ традиционной лекарственной формы и терапевтической лекарственной системы из одного и того же лекарственного вещества

Кетопрофен в виде капсул Кетонал Дуо хорошо всасывается после перорального приема. Кетонал Дуо представляет собой новую лекарственную форму, которая отличается от обыкновенных капсул способом высвобождение действующего вещества. Капсулы содержат два виды пелет: белые и желтые. Кетопрофен высвобождается быстро с одного вида пелет, и медленно - с другого, что обуславливает пролонгированное действие препарата. Биодоступность капсул с модифицированным высвобождением составляет 90 %. Прием еды не влияет на общую биодоступность кетопрофена, но уменьшает скорость всасывания. Жирная еда увеличивает время достижения максимальной концентрации, но не уменьшает биодоступность и максимальную концентрацию кетопрофена в плазме. Одновременный прием антацидных или остальных препаратов, что уменьшают кислотность желудочного сока, не влияет на скорость и объем всасывание кетопрофена. После перорального приема капсул Кетонал Дуо с модифицированным высвобождением максимальная плазменная концентрация 9036, 64 нг/мл достигается в течение 1, 76 час.

Кетопрофен (Orudis): капсулы по 25 мг, 50 мг, 75 мг. В качестве обезболивающего средства: перорально 25-50 мг (0,5-1 мг/кг) каждые 6-8 часов. Кетопрофен может вызвать повреждение слизистой оболочки желудка и, как результат, образование язвы, кровотечение. Начало действия: анальгетический эффект при пероральном приеме 15-30 минут; жаропонижающий - менее 1 часа, противовоспалительный - менее 7 дней.

Максимальная концентрация в плазме: анальгетический эффект при пероральном приеме 1-2 часа, противовоспалительный - 1-2 недели.

Продолжительность действия: анальгетический эффект при пероральном приеме менее 3-4 часов, жаропонижающий - 6-8 часов.

Меры предосторожности:

1. Использовать с осторожностью больными с эрозивно-язвенными заболеваниями ЖКТ (эрозивный гастрит, язвенная болезнь), которые могут осложниться язвообразованием и кровотечением.

2. Необходимо тщательное наблюдение за показателя-ми гемостаза у пациентов с нарушениями коагуляции, получающими кетопрофен.

7. Приведите примеры липосомальных форм в ассортименте Вашей аптеки

Липосомы - это микроскопические заполненные жидкостью сферические частицы, мембрана (оболочка) которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны. Водорастворимые (гидрофильные) лекарственные вещества могут быть заключены во внутреннее водное пространство липосом, а жирорастворимые (гидрофобные) - в бислойную липидную мембрану. В последнее время липосомы находят все большее признание в мире как перспективные носители лекарственных веществ, поскольку согласно результатам многочисленных клинических испытаний лекарства, вводимые в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем применяемые в свободном виде. Впервые на них обратил внимание английский исследователь Алек Бэнгхем (Bangham A.D.) с коллегами в 1965 году. Они заметили, что липосомы (это название утвердилось года три спустя) весьма напоминают мембраны клеток. В те годы уже было известно, что клеточные мембраны выполняют много функций, и липосомы сразу же стали важным инструментом для их изучения. В середине 60-х годов английский ученый Алек Бэнгхем, выясняя роль фосфолипидов в свертывании крови, изучал структуру дисперсий, образующихся при набухании фосфолипидов в избытке воды. На электронных микрофотографиях он увидел слоистые частицы, удивительно похожие на мембранные структуры клетки. Следующее исследование показало, что элементы, присутствующие в растворе в момент набухания фосфолипидов, включаются внутрь этих частиц и удерживаются там длительное время, обмениваясь с наружным раствором с очень малой скоростью. Так впервые было установлено, что фосфолипиды, являющиеся основными компонентами клеточных мембран, способны самопроизвольно образовывать в воде замкнутые оболочки. Эти оболочки захватывают в себя часть окружающего водного раствора, а образующая их фосфолипидная мембрана обладает свойствами полупроницаемого барьера, легко пропускающего воду, но препятствующего проникновению растворенных в ней веществ.

Как модели мембран, липосомы позволили исследовать ряд их свойств: электрическое сопротивление, проницаемость для молекул воды, для ионов и других заряженных частиц, а также для содержимого клеток. Липосомы используются, кроме того, для изучения действия на мембраны витаминов, гормонов, антибиотиков и других препаратов. Эта сторона дела привлекла наибольшее внимание исследователей, поскольку выяснилось, что липосомы хорошо справляются с ролью носителей лекарств.

Известно, что заболевания поражают не весь организм, а развиваются в отдельных органах и тканях. Так, например, при раке главные события происходят в месте расположения опухоли, при инфаркте миокарда - в мышце сердца, при дизентерии - в кишечнике. Поэтому и лечение пойдет быстрее и успешнее, если лекарства будут действовать непосредственно в очаге заболевания. Особенно это важно в тех случаях, когда приходится иметь дело с весьма ядовитыми препаратами, которые хорошо лечат саму болезнь, но при этом плохо влияют на другие системы организма. Часто это свойство некоторых лекарств заставляет отказываться от использования их и применять менее эффективные.

Однако создать нужную концентрацию лекарственных веществ в пораженных болезнью местах, не затрагивая остальные, - задача непростая. Ведь медикаменты, каким бы способом их ни вводили, расходятся по всему организму более или менее равномерно. А чтобы они попали в нужные места, сделали вывод медики, необходим какой-то носитель, который бы мог их туда доставить. За последние несколько лет было предпринято много попыток для решения этой проблемы, перепробовано множество соединений, и оказалось, что лучшими носителями лекарств являются липосомы.

Свойства липосом и их поведение определяются, прежде всего, наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину (около 4 нм), липидный бислой (бимолекулярный липидный слой) отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Вместе с тем гибкость бислоя и его текучесть придают липосомам высокую пластичность.

Разработанный в дочернем государственном унитарном производственном предприятии (ДГУ ПП) «Вектор-Фарм» ГНЦ ВБ «Вектор» г. Новосибирска липосомальный генноинженерный альфа-2b интерферон (Липоферон) для энтерального применения (для приема внутрь) оказался эффективен при многих вирусных и ассоциированных с ними заболеваниях человека.

фармацевтический лекарственный суппозиторный

Литература

1. Васильев А.Е. Системы доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением. М., 2003.

2. П.Г. Мизина и др. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор). Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. №1.

3. Промышленная технология лекарств. Том 2. Под ред. проф. В.И. Чуешова. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002.