Патогеническое обоснование принципов лечения соматогенных болевых синдромов

Размещено на http://allbest.ru

ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМНММА имени И.М. Сеченова

Патогеническое обоснование принципов лечения соматогенных болевых синдромов

Профессор М.Л. Кукушкин

Москва

Согласно патогенетической классификации, разработанной экспертами Международной ассоциации по изучению боли (IASP, 1994), болевые синдромы в зависимости от ведущего механизма, лежащего в основе их развития, могут быть разделены на три основных группы: соматогенные (ноцицептивные), неврогенные и психогенные [20].

Болевые синдромы, возникающие вследствие активации ноцицепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам [7,14]. Клинически среди них выделяют: посттравматический и послеоперационный болевые синдромы, боли при воспалении суставов, миофасциальные болевые синдромы, сосудистые боли, боли у онкологических больных, стенокардитические боли, боли при желчно-каменной болезни и многие другие.

Как правило, у пациентов с соматогенными болевыми синдромами выявляются участки с повышенной болевой чувствительностью или сниженными порогами болевого восприятия (зоны гиперальгезии). Выделяют первичную и вторичную гиперальгезию.

Первичная гиперальгезия развивается в области поврежденных тканей, вторичная гиперальгезия локализуется вне зоны повреждения, распространяясь на здоровые ткани.

В основе развития первичной гиперальгезии лежит феномен сенситизации ноцицепторов. Вторичная гиперальгезия возникает в результате сенситизации центральных ноцицептивных нейронов [7,35].

Сенситизация ноцицепторов (повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов) возникает вследствие действия альгогенов, поступающих из плазмы крови (брадикинин, каллидин), выделяющихся из поврежденных тучных клеток (гистамин), тромбоцитов (серотонин, АТФ), нейтрофилов (лейкотриены), макрофагов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), эндотелия (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, простагландины, оксид азота), а также секретируемых из терминалей С-афферентов (субстанция P, нейрокинин А, кальцитонин-ген-родственный пептид).

Выделение альгогенов происходит в результате прямого повреждения тканей и активации С-афферентов. Нейропептиды С-афферентов обладают провоспалительным эффектом и, выделяясь из периферических терминалей С-волокон, приводят к развитию «нейрогенного воспаления», вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости [35]. Кроме этого, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов ПГЕ2, цитокинов и биогенных аминов, которые, в свою очередь, воздействуя на мембрану нервных окончаний, повышают возбудимость С-афферентов и замыкают патологический круг.

Сенситизацию ноцицепторов также усиливают симпатические эфференты, которые стимулируют продукцию простагландинов и других медиаторов воспаления.

Примечателен тот факт, что в нормальных условиях ноцицепторы нечувствительны к катехоламинам. Активирующее действие симпатических эфферентов наблюдается только в условиях воспаления или повреждения тканей, когда уже существует сенситизация ноцицепторов.

Воспалительный процесс, возникающий при повреждении тканей, способствует не только функциональным, но и структурным изменениям ноцицепторов. В условиях воспаления изменяется фенотип ноцицепторов, на их поверхности образуются рецепторы, отсутствующие в нормальных условиях. Это в свою очередь расширяет диапазон раздражителей, способных активировать ноцицепторы.

Представленные механизмы сенситизации характерны для ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и развитие первичной гиперальгезии отмечается не только в коже, но и мышцах, суставах, костях и внутренних органах.

Развитие вторичной гиперальгезии обусловлено сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов и главным образом нейронов, располагающихся в дорсальных рогах спинного мозга. Сенситизированные нейроны имеют повышенную возбудимость и в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют усиленную активность более продолжительное время. Область вторичной гипералгезии не только окружает зону повреждения, но может распространяться и на противоположную сторону тела.

Одним из механизмов, лежащих в основе сенситизации ноцицептивных нейронов, является феномен «взвинчивания» (от английского wind-up) или прогрессивное увеличение возбудимости ноцицептивных нейронов в ответ на повторную стимуляцию С-афферентов [7,35].

Такая повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов возникает вследствие усиления выделения глутамата и нейрокининов из центральных терминалей ноцицепторов в дорсальных рогах спинного мозга. Считается, что кратковременный болевой стимул вызывает непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга.

Это связано с взаимодействием глутамата с АМРА-рецепторами (alpha- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) ноцицептивных нейронов. В случае повторной или более продолжительной стимуляции С-волокон выделяющиеся нейрокинины (субстанция Р и нейрокинин А) деполяризуют мембрану ноцицептивных нейронов, после чего осуществляется взаимодействие глутамата с NMDA-рецепторами (N-methyl-D-aspartate), которое приводит к активному поступлению Са2+ в ноцицептивные нейроны, активации фосфолипаз, продукции оксида азота и простагландинов.

Указанный каскад биохимических процессов завершается стойким увеличением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов [34]. Необходимо подчеркнуть, что феномен центральной сенситизации во многом зависит от интенсивности ноцицептивного потока, идущего с периферии к ЦНС, и наблюдается даже в условиях наркоза при хирургических вмешательствах.

Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсального рога, повреждение тканей инициирует сенситизацию ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосенсорную кору больших полушарий.

Одновременно с этим происходит активация структур антиноцицептивной системы, деятельность которой направлена на торможение ноцицептивных нейронов и снижение их сенситизации.

В механизмах развития анальгезии при активации антиноцицептивных структур важную роль играют опиоидергическая, серотонинергическая и норадренергическая системы мозга [18].

В случаях выраженного повреждения периферических тканей торможение ноцицептивных нейронов структурами антиноцицептивной системы становится недостаточным, что требует введения анальгетиков, устраняющих сенситизацию периферических и центральных ноцицептивных нейронов и активирующих структуры антиноцицептивной системы.

Наряду с развитием сенситизации ноцицепторов и центральных ноцицептивных нейронов весьма существенным фактором в патогенезе соматогенной боли является рефлекторное напряжение мышц.

Доказано, что повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц [6,7]. Напряжение мышц ухудшает кровоснабжение мышечной ткани, возникает гипоксия, ацидоз, происходит выделение альгогенов, способствующих появлению локусов болезненных мышечных уплотнений. Мышечный спазм становится не только дополнительным источником боли, но и формирует порочный круг, обеспечивающий хронизацию болевого синдрома.

Учитывая особенности патогенеза соматогенных болевых синдромов, обоснованными для их терапии будут методы, направленные на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС, подавление синтеза и выделения альгогенов, активацию структур антиноцицептивной системы и устранение локусов болезненного мышечного напряжения.

Ограничение входа ноцицептивной импульсации в ЦНС достигается при помощи различного рода блокад местными анестетиками, которые не только могут предотвратить сенситизацию ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации в зоне повреждения микроциркуляции, уменьшению воспалительных реакций и улучшению обмена веществ [7].

Наряду с этим, местные анестетики, расслабляя поперечно-полосатую мускулатуру, устраняют патологическое рефлекторное напряжения мышц, которое является дополнительным источником боли.

Механизм действия местных анестетиков связан с блокированием Na+-каналов на мембране нервных волокон и торможением генерации потенциалов действия.

Нанесение анестетика на поверхность ткани в виде раствора, мази, геля или аэрозоля (поверхностная анестезия) используется при наличии ран кожной поверхности и при поражении слизистых, с выраженными зонами гиперальгезии.

Инфильтрационная анестезия применяется при оперативных вмешательствах, при наличии болезненных мышечных триггерных локусов, которые наблюдаются у пациентов с миофасциальными болевыми синдромами.

Миофасциальные боли являются частым симптомом при вертеброгенной патологии, при ревматологических заболеваниях, при патологии внутренних органов, при психоэмоциональных расстройствах и использование методов инфильтрационной анестезии может значительно повысить эффективность проводимой терапии.

Методы регионарной анестезии обеспечивают блокаду периферических нервов, нервных сплетений или корешков спинного мозга. В результате этого достигается анестезия той области тела, которая иннервируется блокированными нервными образованиями.

В настоящее время методы регионарной анестезии рассматриваются, как обязательный компонент периоперационного обезболивания для снижения интенсивности послеоперационных болей и для профилактики развития хронического послеоперационного болевого синдрома [11].

Наиболее выраженным обезболивающим эффектом среди препаратов, снижающих синтез альгогенов, обладают ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Ненаркотические анальгетики представлены салицилатами (ацетилсалициловая кислота), производными пиразолона (амидопирин) и пара-аминофенола (ацетаминофен). К НПВП относятся производные салициловой, уксусной, пропионовой и антраниловой кислот [15]. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспатительные средства наряду с болеутоляющим эффектом, оказывают противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Анальгетические, противовоспалительные и антипиритические свойства указанных препаратов обусловлены ослаблением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты посредством торможения активности фермента циклооксигеназы как в периферических тканях, так и в структурах ЦНС [10,15].

Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) - тканевой, или конституциональной - ЦОГ-1, постоянно присутствующей в большинстве тканей, и индуцибильной - ЦОГ-2, существенно увеличивающей свой уровень на фоне воспаления, позволило лучше понимать механизмы, лежащие в основе эффективности и токсичности НПВП [10,25,26]. Обе изоформы циклооксигеназы продуцируются и в периферических тканях, и клетках ЦНС.

Под влиянием ЦОГ-1 осуществляется синтез простагландинов, участвующих в реализации физиологических функций. ЦОГ-2 образуется в зоне воспаления и в клетках спинного и головного мозга под действием повреждающих стимулов с периферии. Ненаркотические анальгетики и большинство НПВП блокируют активность обеих форм циклооксигеназы [25]. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты обладают рядом побочных эффектов, которые связаны с ингибированием ЦОГ-1.

Поэтому тактика лечения нестероидными противовоспалительными препаратами должна учитывать безопасность пациента, причину и интенсивность боли, а также выраженность сопутствующего воспалительного процесса. Выбранное средство должно максимально устранять боль и не вызывать серьезных побочных эффектов.

В связи с этим вопросы безопасности пациентов становятся особенно актуальными в условиях самолечения болевого синдрома. В нашей стране к безрецептурному отпуску болеутоляющих средств разрешены препараты, содержащие метамизол, ацетаминофен, ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту. Все из указанных выше препаратов обладают равноэффективным обезболивающим потенциалом и, следовательно, выбор для лечения непродолжительных умеренных болей должен основываться на противопоказаниях данных препаратов для лиц с факторами риска.

Крупномасштабное исследование, проведенное с участием более 8000 человек по сравнительной безопасности ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена и ибупрофена показало, что лучшей переносимостью при отсутствии существенных побочных эффектов в терапевтических дозах обладают ацетаминофен и ибупрофен [30]. Ненаркотические анальгетики и НПВП могут эффективно подавлять умеренную и сильную боль, но в ряде случаев степень анальгезии оказывается недостаточной, а увеличение дозы лекарственных средств зачастую приводит к нарастанию токсичности, но не обезболивания. Поэтому понятен интерес фармацевтических компаний к созданию новых комбинированных препаратов, сочетающих в себе свойства высокоэффективных анальгетиков с минимальной токсичностью.

Для активации антиноцицептивной системы, осуществляющей контроль за проведением ноцицептивной импульсации в ЦНС, используются наркотические обезболивающие средства, адьювантные (вспомогательные) анальгетики - агонисты a2-адренорецепторов, антидепрессанты, бензодиазепины и др., а также немедикаментозные средства, снижающие болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание (рефлексотерапия, физиотерапия и др) [7].

Наркотические анальгетики представляют собой класс препаратов, механизм действия которых обусловлен связыванием с опиоидными рецепторами [15]. Исходя из особенностей взаимодействия с опиоидными рецепторами, наркотические анальгетики подразделяются на: агонисты, частичные агонисты, агонисты-антагонисты и антагонисты [8,12]. Агонисты, связываясь с рецепторами, оказывают действие, характерное для эндогенных лигандов. Антагонисты, наоборот, блокируют действие эндогенных лигандов. Как правило, наркотические анальгетики взаимодействуют с несколькими типами опиоидных рецепторов, выступая по отношению к одним как агонисты, по отношению к другим как частичные агонисты или антагонисты.

Помимо эффектов, непосредственно связанных с активацией опиоидных рецепторов, наркотические анальгетики модулируют активность холинергических и моноаминергических рецепторов, что сопровождается целым комплексом вегетативных реакций. Активация m-рецепторов наряду с анальгезией сопровождается угнетением дыхания, бронхоспазмом, гиперсаливацией, гипотермией, гипотензией, миозом, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей. При активации k-рецепторов возникает анальгезия, галлюцинации, эйфория, тахикардия, одышка, мидриаз. Агонисты d-рецепторов вызывают эйфорию, анальгезию, угнетение дыхания.

Негативным свойством наркотических анальгетиков является их способность при повторном применении вызывать развитие толерантности, то есть снижение чувствительности организма к действию препаратов [4,21].

Механизмы развития толерантности к наркотическим анальгетикам сложны и включают не только десенситизацию опиоидных рецепторов (снижение количества рецепторов и их чувствительности к агонистам), но и особенности реципрокного взаимодействия опиодных и NMDA-рецепторов на ноцицептивных нейронах [4,21]. Показано, что снижение анальгетического потенциала наркотических анальгетиков связано с NMDA-зависимой гипералгезией, развивающейся через несколько часов после их введения. Повторное введение наркотических анальгетиков в период следовой гиперальгезии будет сопровождаться ослаблением анальгетического эффекта, то есть развитием острой толерантности.

Назначение наркотических анальгетиков требует дифференцированного подхода и определяется причиной, характером и степенью тяжести болевого синдрома [8,12]. Как правило, их используют в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств при травмах, хирургических операциях, у онкологических пациентов с умеренной и сильной болью.

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли (в том числе у неонкологических пациентов) используется анальгетик центрального действия - трамадола гидрохлорид (Трамал). Данный препарат нашел свое применение при лечении болевого синдрома в онкологии, хирургии, травматологии, ревматологии, неврологии, кардиологии [13]. Трамадол относится к анальгетикам средней силы и реализует свое обезболивающее действие посредством опиоидного механизма и активации серотонин- и норадренергической антиноцицептивных систем [13,23].

В отличие от наркотических анальгетиков у трамадола минимальный наркогенный потенциал. Его сродство к опиоидным рецепторам в 6 тысяч раз слабее, чем у морфина, поэтому этот препарат не принадлежит к наркотическим средствам [3]. Из-за низкой аффинности к опиоидным рецепторам трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. В последнее время особый интерес вызывают результаты по сочетанному применению трамадола с ненаркотическими анальгетиками или НПВП, обеспечивающие не только высокий анальгетический эффект, но и снижения побочных эффектов от монотерапии НПВП. Наиболее удачной признано сочетание трамадола 37,5 мг и ацетаминофена 325 мг в виде нового комбинированного препарата Залдиар (ZALDIAR®).

Использование такой комбинации препаратов обеспечивает развитие быстрой и длительной анальгезии. Обезболивающее действие ацетаминофена развивается быстро и сохраняется непродолжительное время. Трамадол реализует свое действие позже и обладает большим периодом полувыведения, обеспечивая более продолжительную аналгезию. Такая комбинация препаратов обладает большей терапевтической эффективностью, чем монотерапия трамадолом 75 мг или ацетаминофеном [19,22,27,29].

Дозировка Залдиара определяется в зависимости от интенсивности боли и ответа пациента. Рекомендуемая начальная доза - 1-2 таблетки. По необходимости дозу увеличивают до 8 таблеток в сутки, с интервалом между приемами не менее 6 ч.

При приеме максимально допустимой дозы Залдиара - 8 таблеток в сутки - суточная доза трамадола составит 300 мг и ацетаминофена - 2,6 г, что ниже максимально допустимых доз этих препаратов (трамадола - 400 мг, ацетаминофена - 4 г). При болях в спине средняя суточная доза составляла 3-4 таблетки в сутки. Таблетку принимают целиком, не размельчая и не разламывая и запивая достаточным количеством воды. Прием с пищей не влияет на концентрацию в плазме. Таблетки быстро и почти полностью всасываются после приема внутрь. В клинических испытаниях Залдиар использовался в течение 10 дней, 4-х недель и даже в течение двух лет [2].

К настоящему времени накоплены данные об эффективном использовании Залдиара при зубной и послеоперационной боли, болях в спине, при фибромиалгии и остеоартритах [2,17].

Антидепрессанты представляют собой гетерогенную в химическом отношении группу препаратов, обладающих тимолептическим эффектом. В настоящее время антидепрессанты нашли широкое применение в лечении различных хронических болевых синдромов, и особенно в онкологии, ревматологии и неврологии [5,28,31]

При лечении болевых синдромов в основном используют препараты, механизм действия которых связан с блокадой обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина и норадреналина) в центральной нервной системе и активацией серотонин- и норадренергической антиноцицептивных систем мозга. Анальгетической активностью обладают не все препараты данной группы. Наибольшее предпочтение при лечении болевых синдромов отдается амитриптилину. Анальгетические свойства также описаны у имипрамина, доксепина, тразодона, мапротилина и пароксетина. Обезболивающий эффект антидепрессантов достигается в том числе и за счет тимолептического действия, так как улучшение настроения и устранение эмоционального напряжения, обусловленного болью, благоприятно отражается на оценке боли пациентом и изменении отношения к ней.

Антидепрессанты являются вспомогательными анальгетиками и обычно используются в комплексе с традиционными обезболивающими средствами. Сопутствующие хроническим болевым синдромам психоэмоциональные расстройства (депрессия, тревога, страх) усугубляют болевое восприятие и страдание пациентов, что является основанием для назначения антидепрессантов [5]. Помимо собственного обезболивающего действия, антидепрессанты потенциируют влияние наркотических анальгетиков, повышая их сродство к опиоидным рецепторам.

Методы рефлексотерапии, используемые для лечения болевых синдромов, обеспечивают развитие аналгезии посредством активации эндогенной антиноцицептивной системы. В настоящее время существуют достаточно четкие доказательства участия различных антиноцицептивных медиаторных систем в механизмах рефлекторного обезболивания [14]. Доказана ключевая роль опиоид-, серотонин- и норадренергической систем в реализации рефлекторной аналгезии. При лечении соматогенных болевых синдромов методы рефлексотерапии наиболее часто используют у пациентов с миофасциальными болями, для купирования болей в послеоперационном периоде и травматологической практике.

Методы рефлекторного обезболивания реализуют свой анальгетический потенциал не только за счет активации антиноцицептивной системы, но и в результате прямого миорелаксирующего действия, в результате чего происходит уменьшение локусов болезненного мышечного уплотнения и снижение ноцицептивной афферентной импульсации [6,33].

Уменьшение мышечного напряжения может быть также достигнуто при помощи центральных миорелаксантов (бензодиазепины, баклофен, толперизон, тизанидин) или в результате локального введения в мышцу ботулотоксина типа А.

Бензодиазепины, помимо миорелаксирущего действия, обладают анксиолитическим (транквилизирующим), снотворным и противосудорожным эффектом.

Основной механизм действия бензодиазепинов осуществляется за счет активации ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса [15]. Бензодиазепины могут быть использованы при лечении острой боли - в пред- и послеоперационном периоде для устранения чуства страха, тревоги. Однако наибольшое распространение бензодиазепины получили при лечении хронических болевых синдромов [5].

Баклофен является агонистом ГАМКВ-рецепторов и вследствие угнетения на спинальном уровне вставочных нейронов обладает выраженным антиспастическим и анальгетическим действием. Как правило, назначают баклофен при болезненных мышечных спазмах у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.

Толперизона гидрохлорид в течение многих лет применяется, как миорелаксант центрального действия для терапии болезненного мышечного спазма при дегенеративных и воспалительных заболеваниях нервной системы. Толперизон является миорелаксантом со свойствами блокатора натриевых каналов. Структура толперизона гидрохлорида, близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина.

Современные исследования доказали [24], что благодаря мембраностабилизирующему эффекту и подавлению секреции глутамата из центральных терминалей первичных афферентных волокон толперизон снижает частоту потенциалов действия в сенситизированных ноцицепторах, тормозит повышенную полисинаптическую рефлекторную активность в спинном мозге и подавляет патологически усиленную импульсацию из ретикулярной формации ствола мозга [7]. Препарат реализует свое терапевтическое действие, стабилизируя работу сенситизированных нейронов и ноцицепторов, что позволяет селективно ослаблять патологический спазм мышц, не влияя в терапевтических дозах на нормальные сенсорные и двигательные функции ЦНС (мышечный тонус, произвольные движения, координацию движений) и не вызывая мышечной слабости и атаксии.

Важными преимуществами толперизона, выделяющими его в группе центральных миорелаксантов, являются отсутствие седативного эффекта и привыкания [32]. Препарат эффективно используется для лечения миофасциальных болевых синдромов при остеохондрозе, спондилезе, спондилоартрозе и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата [16,32]. соматогенный гиперальгезия физиотерапия

Миорелаксирующее и обезболивающее действие тизанидина обусловлено подавлением выброса возбуждающих аминокислот в нейронах спинного мозга. Помимо спастических состояний, вызванных неврологической патологией (рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, инсульт и др.), тизанидин используется и при болезненных напряжениях мышц у пациентов с заболеваниями позвоночника (остеохондроз, спондилез, протрузия межпозвонкового диска и др.)

Одним из новых методов терапии миофасциальных болевых синдромов является локальное введение в область болезненных мышечных уплотнений ботулотоксина типа А, блокирующего высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Возникающая вследствие этого релаксация мышц может обеспечить продолжительный (до 3-6 месяцев) обезболивающий эффект. В настоящее время ботулотоксин типа А используется для лечения миофасциальных болей при вертеброгенной патологии шейного, грудного и поясничного отделов, при хронической головной боли напряжения [1,9].

Таким образом, для адекватной терапии болевых синдромов наряду с определением причины боли необходимо четкое понимание патофизиологических процессов, приводящих к усилению генерации ноцицептивного афферентного сигнала в периферических тканях и снижению контроля его проведения в центральных ноцицептивных структурах.

Литература

1. Алексеев В.В., Солоха О.А. Миофасциальный болевой синдром: применение ботокса. //Неврологический журнал.- 2001.- № 2.- С. 27-32

2. Ананьева Л.П. Рациональная терапия боли - комбинация анальгетиков. //Русский медицинский журнал.- 2004.- № 5.- С. 367-372

3. Бабаян Э. А., Гаевский А. В., Бардин Е. В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. М. МЦФЭР, 2000, 438 с.

4. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб: Невский диалект.- 2000.- 297 с.

5. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. чл.-корр РАМН А.М. Вейна. - М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 368 с.

6. Иваничев Г.А. Сенсорное и рефлекторное взаимодействие в механизмах акупунктуры.- Казань: Изд-во «Матбугат йорты», 1999.- 144 с.

7. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли.- М.: Медицина, 2004.- 144 с.

8. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли., М.- 1998.- 200 с.

9. Моренкова А.Э., Орлова О.Р. Ботокс в лечении болевых синдромов. //Лечение нервных болезней.- 2001.- № 1.- С. 33-35

10. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко»,2000; 142 стр.

11. Овечкин А.М., Гнездилов А.В., Кукушкин М.Л. и др. Профилактика послеоперационной боли: патогенетические основы и клиническое применение. //Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - N.5. - С.71-76.

12. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. М.: Медицина.- 1998.- 183 с.

13. Осипова Н.А. Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов.// Русский медицинский журнал, 2003; т. 11, №4,: с.

14. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. Избранные лекции (Под ред. Б.Б. Мороза) М.: Медицина, 2001.- с. 354-389.

15. Харкевич Д.А. Фармакология.- М: Медицина, 1993.- 544 с.

16. Ходинка Л., Мейлингер М., Сабо Ж. и соавт. Лечение острой поясничной боли мидокалмом. Результаты международного мультицентрового рандомизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. //Русский медицинский журнал.- 2003.- № 5.- С. 246-249

17. Шекшина Е.В., Балабанова Р.М. Комбинированные анальгетики в симптоматической терапии болевого синдрома в ревматологии. //Русский медицинский журнал.- 2004.- № 6.- С. 422-425

18. BasbaumA.I., Fields H.L. Endogenous pain control systems: Brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu Rew Neurosci, 1984, 7, pp 309-338.

19. Chauvin M.. State of the art of pain treatment following ambulatory surgery. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 7-12.

20. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms /prepared by International Association for the Study of Pain, Task Force on Taxonomy; editors, H. Merskey, N.Bogduk.- 2nd ed. Seattle.: IASP Press, 1994.- 222р

21. Crain S.M., Shen K.F.Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine, s analgesic potency and attenuate opioid tolerance liability. //Pain.- 2000.- V.84.- P. 121-131

22. Desmeules J., Rollason V., Piguet V.et al. Clinical pharmacology and rationale of analgesic cоmbinations. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 3-6.

23. Drugs. Reprint, (Focusion Tramadol). Aug. 1993, V. 46, № 2, p. 313 - 340.

24. Fels G. - Tolperisone: evaluation of the lidocain-like activity by molecular modeling: Arch. Pharm. Med. Chem. 329, pp. 171-178, 1996

25. Geisslinger G., Yaksh T.L. Spinal actions of Cyclooxygenase izosyme inhibitors. In: Progress in pain research and management (Eds) Devor M., Rowbotham M.C., Wiesenfeld-Hallin Z., IASP Press Seattle.- 2000.- V. 16.- P. 771-785

26. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-314.

27. McClellan K., Scott L. J.. Tramadol/Paracetamol. Adis Drug profile, 2003; 63(11):1079-1086.

28. McQuay H., Tramer M., Nye B.A. et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. //Pain.- 1996.- V.68.- P. 217-227

29. McQuay,.Edwards J. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28): 19-22.

30. Moore N., Van Ganse E., Le Parc J.-M. et al. The PAIN study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. //Clin Drug Invest.- 1999.- V. 18(2).- P. 89-98

31. Onghena P., Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies. //Pain.- 1992.- V. 49.- P. 205-219

32. Pratzel H.G., Alken R.G., Ramm S. - Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of prospective placebo-controlled double-blind trial: Pain, 67, pp. 417-425, 1996

33. Sprott H., Jeschonneck M., Grohmann G. et al. Microcirculatiry changes over the tender points in fibromyalgia patients after acupuncture therapy (measured with laser-Doppler flowmetry). //Wien Klin. Wochenschr.- 2002.- V. 112.- P. 580-586

34. Wilcox G.L. Pharmacology of pain and analgesia. In: Pain 1999 - an updated review, edited by M. Max, IASP Press, Seattle.- 1999.- P. 573-591

35. Woolf C.J. Generation of acute pain: central mechanisms. Br Med Bull 1991; 47, pp. 523-533.

Размещено на Allbest.ru