Порушення системи гемостазу у хворих на системний червоний вовчак. Зв'язок з тяжкістю захворювання та розвитком антифосфоліпідного синдрому

Размещено на http://www.allbest.ru/

Порушення системи гемостазу у хворих на системний червоний вовчак. Зв'язок з тяжкістю захворювання та розвитком антифосфоліпідного синдрому

Дані літератури свідчать, що перебіг системного червоного вовчака (СЧВ) супроводжується розвитком різноманітних, часто протилежно спрямованих порушень у системі гемостазу. Найбільш поширеним серед них є тромбофілічний синдром, який вважають головною причиною смерті хворих на СЧВ від артеріальних та венозних тромбозів [2, 11, 21]. У деяких дослідженнях стверджується, що у хворих на СЧВ частіше, ніж у загальній популяції, виявляють порушення процесів зсідання, протизсідання крові та фібринолізу [5, 13, 17].

Важливим чинником порушень у системі гемостазу є антифосфоліпідний синдром (АФС), який з високою частотою реєструють у хворих на СЧВ. Проте конкретні механізми реалізації впливу антифосфоліпідних антитіл на систему коагуляції недостатньо зрозумілі, як і значущість внеску АФС у розвиток порушень гемостазу хворих на СЧВ. Одні дослідники вважають АФС самостійним патогенетичним чинником [14, 19], інші [15] - вважають, що АФС лише створює умови для гіперкоагуляції, а розвиток тромботичних ускладнень забезпечується вже існуючими порушеннями системи гемостазу. З огляду на це, виникає запитання: чи можуть у пацієнтів із СЧВ бути порушення в системі гемостазу, не пов'язані з АФС.

Спектр і поширеність порушень системи гемостазу в українській популяції хворих на СЧВ не досліджувалися, як і залишилося поза увагою дослідників питання про патогенетичне значення комбінування різних типів порушень гемокоагуляції у одного і того ж пацієнта. Залишається також невідомим, як тісно пов'язані порушення системи гемостазу з перебігом СЧВ (тобто чи є постійно діючий патогенетичний чинник тром-бозів, чи причина виникнення тромбозів - активація запального процесу або АФС).

Метою роботи було оцінити поширеність порушень у системі плазмових факторів системи гемостазу (гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С, антитромбіну ІІІ та тканинного активатора плазміногену, підвищення активності інгібіто-рів останнього) та інших в українській популяції хворих на системний червоний вовчак і оцінити їх зв'язок з перебігом захворювання та наявністю антифосфоліпідного синдрому.

Матеріал і методи

гемостаз вовчак антифосфоліпідний червоний

Обстежено 168 хворих на СЧВ віком 15- 76 років. Діагноз СЧВ встановлювали на основі критеріїв Американського коледжу ревматологів (1997) і формулювали згідно з класифікацією, рекомендованою Асоціацією ревматологів України (2002). Активність СЧВ оцінювали за індексом SLEDAI [7].

Стан системи зсідання крові характеризували за вмістом фібриногену та розчинних фібринмономерних комплексів (РФМК), активованим частковим тромбопластиновим часом (АЧТЧ). Аномальні форми протромбіну визначали за допомогою тесту екамуліновий індекс, який базується на використанні ферментного препарату екамуліну - активатора протромбіну, отриманого з отрути ефи багатолускової (Echis multisquamatus) і дозволяє виявити функціонально неактивні форми протромбіну: претромбін утворюється в крові під дією тромбіну і є маркером тромбінемії; декарбоксильований протромбін з'являється при лікуванні антикоагулянтами непрямої дії. Рівень протеїну С визначали за допомогою активатора протеїну С, отриманого з отрути щитомордника звичайного [3]. Рівень антитромбіну III визначали відповідно до методичних рекомендацій KABI Diagnostica із застосуванням хромогенного субстрату S2238 для тромбіну. Потенціал фібринолітичної системи оцінювали за вмістом тканинного активатора плазміногену (ТАП) та інгібітора тканинного активатора плазміногену 1-го типу (ІТАП-1) [3]. Комплексне дослідження показників системи гемостазу проводили на базі відділу структури та функції білка Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, інші дослідження - в Українському державному НДІ реабілітації інвалідів.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері за допомогою стандартних статистичних програм «Microsoft Exсel» для Windows-2000.

Оцінювали середнє значення, стандартну помилку, t-критерій Стьюдента, проводили кореляційний аналіз.

Результати та їх обговорення

Проведено порівняльний аналіз частоти окремих порушень у системі гемостазу у хворих на СЧВ та практично здорових осіб. У хворих на СЧВ виявлено високу частоту порушень у згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу, що характеризується зростанням рівнів фібриногену, скороченням часу зсідання плазми крові в тесті АЧТЧ, накопиченням РФМК, дефіцитом антитромбіну ІІІ, протеїну С, ТАП та збільшенням ІТАП-1. Зокрема середній рівень фібриногену у хворих на СЧВ виявився вдвічі вищим порівняно з контролем, а частка осіб з гіперфібриногенемією - в 4,9 разу вищою. У багатьох хворих спостерігали ознаки активації системи зсідання крові, зокрема у 22,0 % виявлено значне скорочення часу зсідання плазми крові в тесті АЧТЧ, а у 42,3 % - накопичення РФМК (від 0,007 до 0,15 мг/мл), що є однією з ознак тромбофілії.

Порівняно зі здоровими особами, виявлено істотне зниження активності природних антикоагулянтів - антитромбіну ІІІ (на 10 %) та протеїну С (26,5 %) при цьому частка осіб з дефіцитом анти-тромбіну ІІІ становила 23,2 %, протеїну С - 50,6 % (у здорових осіб - відповідно лише 2,7 і 10,8 %).

Аналіз показників стану фібринолітичної системи хворих на СЧВ виявив значне пригні-чення її активності, що проявлялося зниженням вмісту ТАП та підвищенням - ІТАП-1.

Зокрема, середній рівень ТАП у хворих на СЧВ виявився на 69,7 % нижчим, ніж в осіб контрольної групи, а частка осіб з дефіцитом ТАП становила 56 %, тоді як у контролі - лише 2,7 %. Рівень ІТАП-1 виявився на 21,5 % вищим, ніж в осіб контрольної групи, при цьому частка осіб зі збільшенням вмісту ІТАП-1 була в 3,3 разу вищою порівняно з контролем.

У цілому порушення в системі плазмових факторів, антизгортувальної та фібринолітичної ланок виявляли практично у 80 % хворих на СЧВ та 24,3 % практично здорових осіб (табл. 1). При цьому серед обстежених на СЧВ переважали пацієнти з комбінованими порушеннями (63,7 %).

Нами не виявлено статевих відмінностей як за частотою порушень, так і за середніми значеннями аналізованих показників системи гемостазу у хворих на СЧВ.

Ми провели також порівняльний аналіз досліджуваних показників системи гемостазу у хворих на СЧВ залежно від віку (табл. 2). Частка осіб з гіперфібриногенемією, наявністю РФМК, дефіцитом антитромбіну ІІІ, протеїну С, ТАП та збільшенням рівня ІТАП-1 була приблизно однаковою у пацієнтів усіх вікових груп.

Проте у старших вікових групах спостері-гають тенденцію до зменшення частки пацієнтів без порушень коагуляції. При цьому зростає частка хворих з поєднанням порушень гемостазу. Зокрема в групі хворих похилого віку порівняно з пацієнтами віком 15-21 рік частка осіб з комбінованими порушеннями в системі гемостазу виявилася в 1,6 разу вищою.

Порушення в системі гемостазу у хворих на СЧВ асоціювалися з тяжкістю перебігу захворювання, який оцінювали за величиною індексу ушкодження. Встановлено, що у хворих на СЧВ паралельно зі збільшенням індексу ушкодження достовірно зростав вміст фібриногену, РФМК, ІТАП-1 та зменшувався рівень протеїну С.

Так, частка осіб з гіперфібриногенемією у хворих з найвищим індексом ушкодження була вищою більш ніж на 58 % порівняно з хворими з найнижчим індексом ушкодження і на 37 % - порівняно з хворими з помірним ураженням внутрішніх органів. Меншою мірою, хоча і достовірно, залежно від індексу ушкодження змінювалася частка осіб з РФМК: у групі хворих з найбільш тяжкими ураженнями внутрішніх органів вона була в 1,72 разу вищою, ніж у хворих з мінімальними ураженнями. Більш суттєво, ніж інші показники, з тяжкістю захворювання були пов'язані вміст протеїну С та ІТАП-1. Зокрема, у хворих з помірним ураженням внутрішніх органів частка осіб з дефіцитом протеїну С та збільшенням рівня ІТАП-1 була майже в 2,3 та 2,4 разу вищою, ніж у хворих з найнижчим індексом ушкодження, а у хворих з найбільшим ураженням - відповідно в 3,4 та 5,4 разу.

Зі зростанням тяжкості захворювання від-значали тенденцію до збільшення кількості хворих зі скороченням часу зсідання плазми крові в тесті АЧТЧ, дефіцитом антитромбіну ІІІ і ТАП.

Нами виявлено, що активність запального процесу також мала суттєвий вплив на тяжкість порушень у системі гемостазу (табл. 4). Зі збільшенням активності захворювання достовірно зростали рівні фібриногену, РФМК, ІТАП-1 та знижувався вміст протеїну С і ТАП. Крім того, порівняно з пацієнтами з найнижчою активністю захворювання у хворих з високими рівнями SLEDAI відзначали зростання частки осіб з гіперфібриногенемією, скороченням часу зсі-дання плазми крові в тесті АЧТЧ, наявністю РФМК, дефіцитом протеїну С, ТАП та збільшенням вмісту ІТАП-1. Зокрема, частка хворих з гіперфібриногенемією в групі з помірною активністю була в 1,8 разу, а з найвищою активністю запального процесу - удвічі більшою, ніж у хворих з мінімальною активністю СЧВ. Відсоток осіб з наявністю РФМК та скороченням АЧТЧ у хворих з високою активністю захворювання виявився в 2,3 та 2,6 разу вищим порівняно з особами з найнижчим індексом SLEDAI. Більш чітку залежність від активності захворювання виявлено для рівнів протеїну С та ТАП. У хворих з високою активністю частка осіб з дефіцитом протеїну С та ТАП була нижчою відповідно в 3,2 та 2 рази. У той же час концетрація антитромбіну ІІІ була менш тісно пов'язана з активністю захворювання за індексом SLEDAI.

При порівнянні частоти та характеру виявлених порушень у системі гемостазу залежно від наявності чи відсутності АФС встановлено, що в частини хворих виявлені нами порушення в системі гемостазу асоціюються з АФС (табл. 5). Зокрема, серед хворих з АФС більш ніж у 1,5- 2 рази частіше реєструють пацієнтів з гіпер-фібриногенемією, скороченням часу зсідання крові в тесті АЧТЧ, наявністю РФМК, дефіцитом протеїну С та ТАП і збільшенням вмісту ІТАП-1. Нами не виявлено суттєвих відмінностей між досліджуваними групами, як за середніми величинами, так і за часткою хворих з дефіцитом антитромбіну ІІІ. Також встановлено, що у хворих на СЧВ з АФС достовірно частіше виявляли комбіновані порушення в системі гемостазу і зменшувалася кількість осіб з ізольованими.

У цілому серед обстежених нами хворих на СЧВ з АФС порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках виявляли в 1,4 разу частіше, ніж у пацієнтів без АФС. Проте у хворих без АФС порушення в системі гемостазу реєстрували також з високою частотою (70,8 %), або в 2,9 разу частіше, ніж у практично здорових осіб.

Додаткові підтвердження наявності зв'язку між показниками системи гемостазу, тяжкістю захворювання та наявністю АФС отримані завдяки кореляційному аналізу (табл. 6). При цьому найтісніший кореляційний зв'язок встановлено між активністю запального процесу за SLEDAI та індексом ушкодження і такими показниками, як рівень фібриногену, вміст протеїну С та ІТАП-1, і менш тісний - для ТАП. У той же час ми не виявили взаємозв'язку між порушеннями в системі гемостазу зі статтю та віком.

Результати дослідження засвідчили, що концентрація антитіл до b2-глікопротеїну-1 тісно пов'язана з розвитком порушень у системі гемостазу, на що вказує наявність зворотного кореляційного зв'язку між рівнем антитіл до b2-глікопротеїну-1 та вмістом протеїну С, ТАП та АЧТЧ (-0,36-0,25) і прямого з рівнем фібриногену та наявністю РФМК (r=0,55, r=0,28).

Порушення у згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу виявлено у більш ніж 79,8 % хворих на СЧВ. Також за даними літератури порушення в системі гемостазу (гіперфібриногенемія, дефі-цит протеїну С та антитромбіну ІІІ) у хворих на СЧВ реєструють частіше, ніж у загальній популяції [4].

Результати проведеного дослідження свід-чать, що у хворих на СЧВ найчастішим варіантом порушень у системі гемостазу є гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С та ТАП (відповідно у 53,6; 50,6 та 56 % хворих). Дещо рідше спостерігали скорочення часу зсідання крові в тесті АЧТЧ (22 %), наявність РФМК (42,3 %), дефіцит антитромбіну ІІІ (23,2 %) та збільшення рівня ІТАП-1 (26,8 %). При цьому серед хворих на СЧВ у 7,9 разу більше осіб з комбінованими порушеннями в системі гемостазу (переважно три порушення та більше).

Нами не виявлено асоціативних взаємо-зв'язків аналізованих порушень гемостазу зі статтю хворих на СЧВ. Однак зі збільшенням віку спостерігають тенденцію до зменшення частки пацієнтів без порушень коагуляції, при цьому зростає частка хворих з комбінованими порушеннями гемостазу. Зокрема в групі хворих похилого віку порівняно з пацієнтами віком 15- 21 рік частка осіб з комбінованими порушеннями в системі гемостазу виявилася в 1,6 разу вищою. Наші результати підтверджують дані літератури, які вказують на тісний зв'язок концентрації фіб-риногену з віком. Річний приріст фібриногену у хворих на СЧВ був більшим, ніж у контролі (19 мг/дл на рік порівняно з 2,6 мг/дл на рік) [5].

Встановлено, що порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичних ланках гемостазу у хворих на СЧВ тісно асоціюються з тяжкістю та активністю запального процесу. Так, зі збільшенням тяжкості ураження внутрішніх органів достовірно частіше (в 1,58-5,4 разу) виявляли хворих з гіперфібриногенемією, дефіцитом протеїну С, наявністю РФМК та високими рівнями ІТАП-1. Також при максимальних значеннях SLEDAI порівняно з хворими з низькими їх значеннями виявлено достовірно вищу частку осіб з гіперфібриногенемією, дефіцитом протеїну С, ТАП, наявністю РФМК та високими рівнями ІТАП-1.

Кореляційний аналіз підтвердив існування залежності між виявленими нами порушеннями системи гемостазу у хворих на СЧВ і інтенсивністю запальної реакції та тяжкістю захворювання: між рівнями досліджуваних показників системи гемостазу, з одного боку, та індексом ушкодження й активністю захворювання за SLEDAI - з другого, встановлено достовірні кореляційні зв'язки. При цьому найбільше з активністю та тяжкістю захворювання асоціюється гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С та збільшення рівня ІТАП-1, меншою мірою - дефіцит ТАП та антитромбіну ІІІ.

Дані літератури з цих питань мають суперечливий характер. Так, у низці досліджень вказано на асоціацію окремих порушень у системі гемостазу з високою активністю СЧВ.

Зокрема, порушення фібринолітичної ланки (активність ТАП) асоціюються з активністю захворювання за системою BILAG, вмістом фактора некрозу пухлини a та індексом тяжкості захворювання [6, 10]. За даними інших дослідників, рівень антитромбіну ІІІ також корелював з індексом активності SLEDAI, а проведення специфічної імуносупресивної терапії забезпечувало зменшення дефіциту антитромбіну ІІІ [12]. У той же час, за іншими даними, не виявлено зв'язків між концентрацією ТАП, сумарним показником активності ECLAM та рівнями в сироватці крові С-реактивного протеїну, швидкості осідання еритроцитів, прийомом глюкокортикостероїдів [9].

Наші дослідження показали, що порушення в системі гемостазу достовірно частіше зустрі-чаються у пацієнтів з визначеним АФС, ніж у хворих без АФС і осіб контрольної групи.

Тобто, наявність АФС та надлишкова продукція антитіл до b2-глікопротеїну-1 є важливими факторами формування порушень системи зсідання крові у хворих на СЧВ.

Додатковим підтвердженням цих взаємозв'язків було існування достовірних кореляційних асоціацій між рівнями фібриногену, протеїну С і ТАП та титром антитіл до b2-глікопротеїну-1 (відповідно r=0,55, r=-0,25 r=-0,36), що підтверджує дані F. Martinez і співавторів [14].

Проте порушення коагуляції пов'язані не лише з АФС, адже їх дуже часто спостерігають у хворих на СЧВ і без АФС (у 70 %). Серед головних причин розвитку порушень у системі гемостазу важливу роль відводять генетично зумовленому тромбофілічному синдрому.

За даними І. Uthman [20], наявність factor V Leiden, and methylenetetrahydrofolate reductase є додатковими маркерами, які забезпечують розвиток тромботичних ускладнень та порушень системи гемостазу. За іншими даними [8], мутації V Leiden та мутації протромбіну є більшими факторами ризику, ніж наявність люпус-антикоагулянта та антикардіоліпінових антитіл.

Серед причин підвищеної схильності до розвитку порушень у системі гемостазу у хворих на СЧВ обговорюється, в першу чергу, кардинальна особливість патогенезу СЧВ, яка полягає в продукції великої кількості аутоантитіл зі значним ступенем їх поліморфізму. В результаті цього в одного і того ж хворого можуть одночасно існувати антитіла до багатьох антигенів, що зумовлює значні варіації в порушеннях системи гемостазу. Тобто, на нашу думку, саме полі-морфізм антитіл у хворих на СЧВ і може пояснювати існування у різних хворих різних типів порушень системи гемостазу. Зокрема, за даними J. Nojima, H. Kuratsune [16], при обстеженні 168 хворих на СЧВ, у 51 пацієнта виявлені антитіла до b2-глікопротеїну-1, у 94 - антипротромбінові антитіла, у 36 - атитіла до протеїну С, у 47 - антитіла до протеїну S, і у 50 - до аннексину V. Одним із механізмів, що підтримують процеси порушень системи коагуляції у хворих на СЧВ, є наявність антитіл до ТАП. Іншим можливим механізмом гіперкоагуляції є формування набутої резистентності до активованого протеїну С [18].

Таким чином, тяжкий перебіг захворювання і висока активність запального процесу можуть бути тим важливим патогенетичним чинником, що ініціює розвиток порушень у системі гемостазу у хворих на СЧВ, які підтримуються аутоантитілами зі значним ступенем поліморфізму і, очевидно, в подальшому може стати фактором активізації атеросклеротичного ураження судин.

Висновки

Порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу виявляють у 79,8 % хворих на системний червоний вовчак і у 24,3 % практично здорових осіб.

Найбільш частими варіантами порушень системи гемостазу у хворих на системний червоний вовчак є гіперфібриногенемія, дефіцит протеїну С та тканинного активатора плазміногену, які реєструють відповідно у 53,6; 50,6 та 56 % хворих. Дещо рідше виявляють зменшення часу зсідання крові в тесті активованого часткового тромбопластинового часу (22 %), наявність розчинних фібринмономерних комплексів (42,3 %), дефіцит антитромбіну ІІІ (23,2 %) та збільшення рівня інгібітора тканинного активатора плазміногену 1-го типу (26,8 %). Комбіновані порушення в системі гемостазу виявлено у 63,6 % хворих на системний червоний вовчак: два порушення - у 21,4 %, три і більше - у 42,3 %.

Досліджувані нами порушення в системі гемостазу тісно асоціюються з тяжкістю уражень внутрішніх органів та активністю захворювання (r=0,20-0,45). Серед хворих з високою активністю запального процесу та високим ступенем тяжкості ураження внутрішніх органів порівняно з пацієнтами з низькими рівнями цих показників достовірно частіше (у 1,8-3 рази) виявляли гіперфібриногенемію, дефіцит протеїну С, тканинного активатора плазміногену, збільшення рівня інгібітора тканинного активатора плазміногену 1-го типу та рівня розчинних фіб-ринмономерних комплексів.

Порушення в системі гемостазу у хворих на системний червоний вовчак у 95 % випадків асоціюються з антифосфоліпідним синдромом, і в 70,8 % виявляються незалежно від його наявності. Поєднання системного червоного вовчака та антифосфоліпідного синдрому характеризується переважно зростанням частки комбінованих порушень у системі гемостазу. Найбільше з рівнем антитіл до b2-глікопротеїну-1 асоціюються рівні фібриногену, розчинних фібринмономерних комплексів, час зсідання плазми крові в тесті активованого часткового тромбопластинового часу, рівень протеїну С та тканинного активатора плазміногену (r=0,55-0,25), менше - рівень антитромбіну ІІІ та інгібітора тканинного активатора плазміногену 1-го типу (r=-0,03-0,12).

Література

1. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза // Терапевт. арх. 1998. № 9. С. 92-95.

2. Насонов Е.Л. Проблемы атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. 2003. № 7. С. 6-10.

3. Платонова Т.М., Чернишенко Т.М., Гірницька О.В. та ін. Комплексна лабораторна діагностика порушень системи гемостазу при дисемінованому внутрішньосудинному зсіданні крові // Лаб. діагностика. 2000. № 3. С. 3-11.

4. Afeltra A., Vadacca M., Conti L. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: congenital and acquired risk factors // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 53, № 3. P. 452-459.

5. Ames P.R., Alves J., Pap A.F. et al. Fibrinogen in systemic lupus erythematosus: more than an acute phase reactant? // J. Rheumatol. 2000. Vol. 27, № 5. P. 1190-1195.

6. Bates R.L., Payne S.J., Drury S.L. et al. The prevalence and clinical significance of autoantibodies to plasminogen activator inhibitor 1 in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2003. Vol. 12, № 8. P. 617-622.

7. Bombardier C., Gladman D.D., Urowith M.B. Derivation of the SLEDAI // Arthritis Rheum. 1992. Vol. 35. Р. 630-640.

8. Brouwer J.L., Bijl M., Veeger N.J. et al. The contribution of inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus // Blood. 2004. Vol. 1, № 104. Р. 143-148.

9. Doria A., Ghirardello A., Boscaro M. et al. Fibrinolysis and coagulation abnormalities in systemic lupus erythematosus. Relationship with Raynaud's phenomenon, disease activity, inflammatory indices, anticardiolipin antibodies and corticosteroid therapy // Rheumatol. Int. 1995. Vol. 14, № 5. Р. 207-211.

10. Ferro D., Pittoni V., Quintarelli C. et al. Coexistence of anti-phospholipid antibodies and endothelial perturbation in systemic lupus erythematosus patients with ongoing prothrombotic state // Circulation. 1997. Vol. 95. Р. 1425-1432.

11. Flemming K.D., Brown R.D. Secondary prevention strategies in ischemic stroke: identification and optimal management of modifiable risk factors // Mayo Clin. Proc. 2004. Vol. 79, № 10. Р. 1330-1340.

12. Inoh M., Tokuda M., Kiuchi H. et al. Evaluating systemic lupus erythematosus disease activity using molecular markers of hemostasis // Arthritis Rheum. 1996. Vol. 39, № 2. Р. 287-291.

13. Kiraz S., Ertenli I., Benekli M. et al. Clinical significance of hemostatic markers and thrombomodulin in systemic lupus erythematosus: evidence for a prothrombotic state // Lupus. 1999. Vol. 8, № 9. Р. 737-741.

14. Martinez F., Forner M.J., Ruano M. et al. Factors related to the risk of thrombosis in patients with lupus and antiphospholipid antibodies // Med. Clin. (Barc). 2006. Vol. 127, № 11. Р. 405-408.

15. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenic mechanisms mediating antiphospholipid syndrome // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. Vol. 13, № 5. Р. 377-382.

16. Nojima J., Kuratsune H., Suehisa E. et al. Association between the prevalence of antibodies to beta(2)-glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, and annexin V in patients with systemic lupus erythematosus and thrombotic and thrombocytopenic complications // Clin. Chem. 2001. Vol. 47, № 6. Р. 1008-1015.

17. Nojima J., Kuratsune H., Suehisa E. et al. Acquired activated protein C resistance is associated with the co-existence of anti-prothrombin antibodies and lupus anticoagulant activity in patients with systemic lupus erythematosus // Brit. J. Haematology. 2002. Vol. 118, № 2. Р. 577-583.

18. Oh D., Kim S.H., Kang M.S. et al. Acquired activated protein C resistance, high tissue factor expression, and hyperhomocysteinemia in systemic lupus erythematosus // Amer. J. Hematology. 2003. Vol. 72, № 2. Р. 103-108.

19. Regeczy N., Lakos G., Balogh I. et al. The Leiden mutation of coagulation factor V in Hungarian SLE patients // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2000. Vol. 6, № 1. Р. 41-45.

20. Uthman I., Khalil I., Sawaya R., Taher A. Lupus anticoagulant, factor V Leiden, and methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation in a lupus patient with cerebral venous thrombosis // Clin. Rheumatology. 2004. Vol. 23, № 4. Р. 362-363.

21. Zampieri S., Iaccarino L., Ghirardello A. et al. Systemic lupus erythematosus, atherosclerosis, and autoantibodies // Ann. NY Acad. Sci. 2005. Vol. 1051. Р. 351-361.

Размещено на Allbest.ru