Общие принципы лечения острого алкогольного гепатита

Размещено на http://www.allbest.ru/

Общие принципы лечения острого алкогольного гепатита

А.О. Буеверов

Открытие новых этиологических факторов и расшифровка патогенеза болезней печени в последние два десятилетия не позволили уменьшить роль алкоголя, как одно из основных причин развития печеночной недостаточности.

Истинную распространенность алкогольной болезни печени (АБП) вряд ли когда-либо удастся установить по причине, по крайней мере, двух обстоятельств: 1) сообщаемое пациентом количество употребляемого алкоголя во многих случаях в несколько раз меньше реального; 2) в патогенез АБП нередко вовлечены дополнительные факторы (вирусная инфекция, ожирение, гиперлипидемия, трофологическая недостаточность, лекарственные препараты и т.д.). Вместе с тем, по кумулятивным литературным данным, каждый четвертый больной с хроническим поражением печени страдает АБП. Острый алкогольный гепатит (ОАГ) занимает особое место в ряду нозологических вариантов АБП как в связи с высоким риском непосредственного летального исхода, так и вследствие существенного вклада в прогрессирование фонового хронического поражения печени.

Механизмы повреждения печени этанолом и его метаболитами 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой желудка и печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента альдегидегидрогеназы подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА. В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД.Н. 10-15% этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС). Основной компонент МЭОС - цитохром Р450 2Е1, который участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При усиленной нагрузке на МЭОС она проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Интенсивная работа МЭОС ведет к повышенномуобразованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов. Так, под воздействием МЭОС около 1% парацетамола превращается в N-ацетил-пара-бензохинонимин, истощающий запасы клеточного глутатиона, что ведет к тяжелым поражениям печени, вплоть до фульминантной печеночной недостаточности. этиологический липидный алкогольный гепатит

Токсическое действие ацетальдегида.

Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как алкогольдегидрогеназы, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основные из этих эффектов приведены ниже:

* усиление перекисного окисления липидов;

* нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;

* подавление репарации ДНК;

* нарушение функции микротрубочек;

* образование комплексов с белками;

* стимуляция продукции активных форм кислорода;

* индукция иммунопатологических реакций;

* стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мебран - фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мебраносвязанных ферментов. Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящем название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов. На экспериментальных моделях и при изучении биоптатов больных алкогольным гепатитом показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза гепатоцитов.

Нарушение липидного обмена.

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД.Н:НАД. Последнее приводит к повышенному синтезу глицеро-3-фосфата и, как следствие, усилению эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим нарастание концентрации НАД.Н сопровождается снижением скорости ? -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий.

Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных «виновников» указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, одного из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала.

Увеличение соотношения НАД.Н:НАД ведет к повышеному синтезу лактата из пирувата, обусловливающему развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах ОАГ.

Гипоксия и фиброз.

Как известно, в классической печеночной дольке выделяют три зоны. К зоне 1 относятся клетки печени, окружающие портальную венулу и печеночную артериолу, к зоне 3 - клетки, окружающие печеночную или центральную венулу; зона 2 занимает промежуточное положение. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение концентрации последнего в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портального тракта) к зоне 3 (окружение центральной венулы). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии - фиброзу и некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего в метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3. Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важное звено фиброгенеза - активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGF ? ), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа. Другим стимулятором коллагенообразования служат продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы.

Реакции клеточного и гуморального иммуного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола (в частности, инфекцией гепатотропными вирусами). Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложение IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-u1073 белковым комплексам). Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных ОАГ. CD4 и CD8-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных печеночных инфильтратах, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с параметрами активности заболевания. У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6), туморнекротизирующего фактора (ТNF- ? ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТNF- ? и ИЛ-8 через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при ОАГ. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов присоединяется бактериальный эндотоксин, в избыточных количествах проникающий в системную циркуляцию вследствие повышенной проницаемости кишечной стенки. Ускоренному прогрессированию патологических изменений печени способствуют: 1) генетические особенности метаболизирующих этанол ферментов, в частности, наличие аномального аллеля альдегиддегидрогеназы; 2) женский пол; 3) нутритивный дисбаланс (избыток жиров и недостаток белков, углеводов и витаминов в рационе); 4) инфекция гепатотропными вирусами (особенно HCV); 5) прием гепатотоксичных препаратов.

Клинические варианты острого алкогольного гепатита ОАГ обычно развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз.

Латентный вариант , как следует из его названия, не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени.

Желтушный вариант встречается наиболее часто.У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха; последняя не сопровождается кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильных цифр. Печень увеличена почти во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью (при циррозе бугристая), болезненна. Выявление выраженной спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, пальмарной эритемы, астериксиса свидетельствуют о наличии фонового цирроза. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия. Последние, наряду с гепаторенальным синдромом, нередко выступают в роли непосредственной причины смерти.

Холестатический вариант наблюдается в 5-13% случаев и сопровождается выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При наличии лихорадки и боли в правом подреберье клиническая картина трудно отличима от острого холангита. Холестатический ОАГ характеризуется затяжным течением.

Фульминантный ОАГ отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. К летальному исходу приводит обычно печеночная кома или гепаторенальный синдром.

Лабораторные показатели.

Характерен нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 20-40 тыс. в 1 мкл, повышение СОЭ до 40-50 мм/ч. Изменения красной крови обычно проявляются макроцитозом. Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции, достигая особенно высоких показателей при холестатической форме. Активность трансаминаз может возрастать как в разы, так и в десятки раз, при этом соотношение АСТ:АЛТ превышает 2. Многократно повышается активность ? -глутамилтранспептидазы, при холестатической форме вместе с щелочной фосфатазой. Обычно повышена концентрация IgA. При наличии цирроза и тяжелом течении ОАГ нарастают биохимические признаки печеночной недостаточности: увеличение протромбинового времени (снижение протромбинового индекса), снижение сывороточной концентрации альбумина, гипераммониемия. На развернутой стадии ОАГ, как правило, имеются противопоказания к пункционной биопсии печени. Если последняя все же выполняется, то при гистологическом исследовании визуализируются гепатоциты в состоянии баллонной и жировой дистрофии. Иногда можно обнаружить тельца Мэллори, которые представляют собой при окраске гематоксилин-эозином пурпурно-красные цитоплазматические включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Имеется в той или иной степени выраженный фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон. Типичный признак - массивная лобулярная инфильтрация с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов и участками фокальных некрозов.

В различной степени выражен внутрипеченочный холестаз. Жесткие диагностические критерии ОАГ не разработаны. H. Tilg и A. Kaser (2002) к числу характерных симптомов тяжелого ОАГ относят следующие:

* лихорадка;

* гепатомегалия;

* желтуха;

* анорексия;

* коагулопатия;

* энцефалопатия;

* лейкоцитоз;

* преобладание активности АСТ.

Для своевременной диагностики важно учитывать значительное и быстрое ухудшение состояния пациента по сравнению с исходным, а также длительный алкогольный анамнез. С целью определения тяжести гепатита чаще всего применяется т.н. индекс Мэддрей, вычисляемый как 4,6 х (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в ммоль/л . У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации превышает 50%. При появлении или усилении фоновой печеночной энцефалопатии ОАГ всегда должен рассматриваться, как тяжелый, что требует соответствующейкоррекции терапии.

Подходы к лечению

Лечение любой формы АБП предусматривает элиминацию этиологического фактора, то есть прекращение употребления алкоголя . Однако следует учитывать, что реально полностью отказываются от алкоголя после сообщения диагноза АБП не более одной трети пациентов; еще приблизительно столько же значительно сокращают количество употребляемых спиртных напитков, в то время как около 30% вообще игнорируют рекомендации врача. Последняя категория преимущественно представлена больными алкоголизмом, которые требуют совместной работы гепатолога и нарколога. Неблагоприятный прогноз у них определяется невозможностью убедить больного в необходимости абстиненции вследствие алкогольной зависимости, с одной стороны, и наличием противопоказаний к назначению рекомендованных наркологом нейролептиков вследствие печеночной недостаточности, с другой. Большое значение придается своевременной коррекции трофологического статуса больного ОАГ.

Как известно, именно алкогольный цирроз ведет к развитию наиболее ранней и тяжелой трофологической недостаточности по сравнению с другими нозологическими формами поражения печени. Эндогенное истощение, обусловленное снижением запасов гликогена в печени, усугубляется экзогенным истощением больных, восполняющих энергетический дефицит «пустыми» алкогольными калориями в условиях повышенной потребности в питательных веществах, витаминах и микроэлементах. Исследование, выполненное в США (Mendenhall C. et al., 1995), выявило ту или иную степень дефицита питания практически у каждого больного ОАГ, при этом тяжесть поражения печени коррелировала с выраженностью трофологической недостаточности. Следует обратить внимание, что среднее употребление алкоголя в исследованной группе составило 228 г/день (почти 50% получаемой энергии исходило от алкоголя). В связи с этим важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ.

Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки, с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов (особенно группы В и фолиевойкислоты, дефицит которых наиболее часто наблюдается у алкоголиков). При анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. В упомянутой выше значительной группе пациентов с ОАГ продемонстрирована корреляция количества потребляемых калорий с выживаемостью. Среди больных, добровольно принимавших более 3000 ккал в сутки, практически не было летальных исходов, в то время как в подгруппе, употреблявшей менее 1000 ккал/сут, они составили более 80%. Положительный клинический эффект парентеральных инфузий аминокислот обусловлен, помимо нормализации соотношения аминокислот, уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах, а также улучшением обменных процессов в головном мозге. Следует также учитывать, что аминокислоты с разветвленной цепью - важный источник белка для больных с печеночной энцефалопатией, которым требуется ограничение пищевого белка.

Одним из хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике аминокислотных растворов является Гепасол А , в состав которого входят L-аргинин (28,9 г/л) и L-аспарагиновая кислота (1,33 г/л), яблочная кислота (14,7 г/л), сорбит (50 г/л), рибофлавин (12 мг/л), декспантенол (20 мг/л), пиридоксин (80 мг/л), никотинамид (100 мг/л). Аргинин используется в терапии гипераммониемии, т.к. является предшественником орнитина в цикле мочевины в печени. Аргинин и яблочная кислота снижают повышенный уровень фенолов в крови за счет высокой способности соединения фенолов с глюкуроновой кислотой. Яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией. Никотинамид образуется в организме из никотиновой кислоты. Служит для синтеза коферментов НАД и НАДФ, необходимых для переноса электронов в реакциях окисления и восстановления, а также дегидрогенизации. Пиридоксин необходим для метаболизма аминокислот, углеводов и жиров. Декспантенол включается в коэнзим А, который необходим для различных ферментных реакций в организме. Декспантенол участвует в метаболизме углеводов, жирных кислот, глюконеогенезе, в синтезе стерола, стероидных гормонов, порфирина. Действие компонентов препарата обеспечивает его особую эффективность при печеночной прекоме и коме, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, а также при повышении уровня аммиака в сыворотке крови после массивных повреждений ткани. Гепасол А вводят внутривенно капельно в средней дозе около 500 мл со скоростью 40 капель в минуту. Введение можно повторять каждые 12 ч. Гепасол А хорошо переносится; показан пациентам с ПЭ II-IV стадии. Основными противопоказаниями к назначению препарата являются острая и хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения.

Полиненасыщенные («эссенциальные») фосфолипиды обладают способностью уменьшать жировые изменения печени, элиминировать свободные радикалы и подавлять активацию звездчатых клеток печени. Данные свойства продемонстрированы как на животных моделях, так и на больных АБП (Lieber C.S., 1988, 2001).

Адеметионин , восстанавливающий структуру и свойства клеточных мембран, а также восстанавливающий запасы внутриклеточного глутатиона, по некоторым данным, повышает выживаемость и отодвигает сроки трансплантации печени при тяжелых формах АБП, в т.ч. при ОАГ (Mato J.M., 1997, 1999).

Патогенетически обосновано, особенно при холестатическом варианте ОАГ, применение урсодезоксихолевой кислоты , однако данных по ее клинической эффективности на сегодняшний день недостаточно. Отношение к глюкокортикоидам при ОАГ остается неоднозначным. Данные мета-анализа 13 рандомизированных контролированных исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости больных тяжелым ОАГ (с индексом Мэддрей >32 и/или печеночной энцефалопатией). Стандартный курс составляет 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона per os в день в течение 4 недель. Важно отметить, что эти данные относятся к выживаемости в текущую госпитализацию, так как различия между основной и контрольной группами нивелируются через 1-2 года, что обусловлено декомпенсацией фонового цирроза и/или повторными эпизодами ОАГ. При назначении преднизолона необходим тщательный мониторинг пациента в связи с повышенным риском инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергликемии и почечной недостаточности.

В последние годы накопившиеся данные о роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ОАГ послужили основанием для внедрения в клиническую практику препаратов с антицитокиновыми свойствами.

При тяжелых формах АБП с целью снижения эндотоксинемии и профилактики бактериальной инфекции целесообразно назначение коротких курсов антибактериальных препаратов . Наличие асцита, гипоальбуминемии, печеночной энцефалопатии у больного ОАГ требует их коррекции с помощью соответствующих лекарственных средств. Таким образом, современные технологии парентерального питания и инфузионно-трансфузионной терапии (Гепасол А) являются неотъемлемой частью комплексной интенсивной терапии при лечении острого алкогольного гепатита. Четкое представление о патофизиологических сдвигах в организме больных с острым алкогольным гепатитом, а также конкретное представление цели при применении трансфузионных средств являются важными предпосылками для успешного лечения курируемых больных.

Литература

1. Буклис Э.Р. Трофологическая недостаточность при болезнях органов пищеварения // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2004. - № 2. - С. 10-15.

2. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени // Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2003. - № 6. - С. 65-68.

3. Tilg H., Kaser A. Management of acute alcoholic hepatitis // In: Prevention and Intervention in Liver Disease. - IASL-EASL Postgraduate Course. - Madrid. - 2002. - P. 28-37.

Размещено на Allbest.ru