Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы

Размещено на http://www.allbest.ru

Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы

Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня внутриглазного давления (ВГД).

Эффективность и безопасность применяемых препаратов - это наиболее важный аспект, так как глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Безопасность и хорошая переносимость назначаемых лекарственных средств имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения глазных препаратов, что является важным фактором в сохранении зрительных функций больных глаукомой [3,7,23].

Выбор препаратов для консервативного лечения больного глаукомой зависит от формы заболевания и сопутствующих заболеваний. Также нужно учитывать особенности механизма действия, состав назначаемых препаратов и особенности их фармакодинамики. Применяемые местно офтальмологические препараты могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло. Особенно важно учитывать наличие риска системных реакций, так как пациенты с глаукомой - в основном пожилые люди, имеющие хронические сопутствующие заболевания и по этой причине постоянно принимающие системные лекарственные препараты [32].

К рекомендованным препаратам первого выбора относят аналоги простагландина F2 альфа и блокаторы бета-адренергических рецепторов [1,2]. глаукома гипотензивный консервативный давление

Появление в конце 1970-х гг. бета-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы. В течение последних 20 лет бета-адреноблокаторы по праву считались препаратами первого выбора. Казалось, что данные глазные капли характеризуются минимальным числом местных и системных побочных реакций. В настоящее время большая доля назначения бета-блокаторов, а в России они назначаются в 60-70% случаев [7], может быть обусловлена доступной ценой данной группы препаратов. Однако после появления на рынке аналогов простагландина F2 альфа это преимущество стало ставиться под сомнение при сравнении выраженности, а также частоты побочных эффектов бета-адреноблокаторов и аналогов простагландина F2 альфа.

В случае применения аналогов простагландинов F2альфа возможные местные побочные эффекты включают гиперемию слизистой оболочки глаза, чувство жжения, обратимое усиление роста ресниц, обратимую пигментацию кожи век. При длительном лечении (более 3 мес.) наблюдаются усиление пигментации радужки (при лечении одного глаза возможна постоянная гетерохромия), крайне редко - отек макулы. Также в редких случаях могут возникнуть одышка, острый астматический приступ, ухудшение течения бронхиальной астмы.

При лечении местными бета-адреноблокаторами могут наблюдаться: гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, отек эпителия роговицы, жжение и зуд в глазах, гиперемия кожи век, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит, кератит, при длительном применении возможны развитие поверхностной точечной кератопатии и снижение чувствительности роговицы, птоз, редко - диплопия. Список системных реакций более обширный, чем у аналогов простагландинов, и включает: парестезии, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение, снижение артериального давления, коллапс, брадикардию, брадиаритмию, AV-блокаду, снижение сократимости миокарда, усугубление проявлений хронической сердечной недостаточности, головную боль, головокружение, сонливость, галлюцинации, депрессию, миастению, снижение потенции, одышку, бронхоспазм, легочную недостаточность, тошноту, рвоту, диарею, боль в груди, звон в ушах. Также возможно замедление скорости психомоторной реакции и появление аллергических реакций [34].

Основное внимание следует уделить развитию системных побочных эффектов, в отношении которых, как правило, у врачей нет такой настороженности, как в отношении проявления местного побочного действия. Пожилые пациенты требуют особого внимания в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Назначение неселективных и неселективных бета-блокаторов для местного применения должно быть обоснованным и сопровождаться контролем системных показателей [6,10,13,20,26,32,34].

Степень выраженности, а также частота проявления системных побочных эффектов местных бета-блокаторов обусловлена их фармакокинетическими особенностями. После местного применения около 80% количества глазных капель попадает через слезно-носовой канал в сосуды слизистой оболочки носа и системный кровоток. Этот объем в 50 мкл 0,5% раствора содержит 200 мкг действующего вещества. Учитывая то, что бета-адреноблокаторы обычно применяются 2 раза в день, можно предположить, что это количество препарата в отдельных случаях будет способствовать развитию серьезных побочных реакций [23]. Тимолол малеат при местном применении не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к повышению риска развития системных побочных реакций в связи с достижением его значительной концентрации в плазме крови [5,36].

В 2002 г. Korte J.M. и соавт. провели эксперимент по изучению особенностей фармакокинетики тимолола малеата при местном и системном применении [17]. Здоровым добровольцам вводили по 0,2 мл тимолола внутривенно или в виде инстилляций. Системная биодоступность тимолола, концентрация в плазме, а также влияние на дыхательную и сердечно-сосудистую системы (ЧСС, артериальное давление, объем форсированного выдоха) были сравнимы при обоих способах введения.

При назначении тимолола малеата только в один глаз системная абсорбция препарата может приводить к некоторому снижению ВГД парного глаза, не подвергавшегося лечению [9,36], хотя уровень внутриглазного давления более существенно снижается при назначении офтальмологической формы тимолола.

Частота и выраженность системных побочных реакций обусловлены также степенью связывания с бета-адренергическими рецепторами. Были изучены фармакокинетические характеристики картеолола, тимолола, бетаксолола и бефунолола для местного офтальмологического применения. Оценивали отношение между связыванием с бета-1 и бета-2 адренорецепторами и изменениями частоты пульса или объема форсированного выдоха (ОФВ). Максимальное связывание с бета-1 и бета-2 рецепторами после местного применения было: для картеолола - 52 и 88%, для бефуналола - 52 и 61%, для тимолола - 62 и 82% и для бетаксолола - 44 и 3% соответственно. Была отмечена связь между уменьшением частоты пульса и степенью связывания с бета-1 рецепторами, а также между снижением ОФВ и связыванием с бета-2 рецепторами [35].

Бета-блокаторы при местном назначении могут приводить к ухудшению липидного профиля и косвенно влиять на сердечно-сосудистую систему. Негативное влияние бета-блокаторов, не обладающих собственной симпатомиметической активностью, выражено в большей степени. В качестве примера можно привести данные сравнительного исследования, выполненного в 1997 г. Taniguchi T. и Kitazawa Y., в котором изучались системные эффекты картеолола и тимолола в виде глазных лекарственных форм. Было отмечено более выраженное влияние тимолола в сравнении с картеололом на динамику показателей дыхательной, сердечно-сосудистой систем [30].

Целью сравнительного исследования Waldock A. и соавт. (2000) являлось изучение эффекта местных гипотензивных препаратов четырех различных групп на спирометрические показатели, сердечно-сосудистую систему и уровень ВГД. В исследование был включен 141 пациент с впервые выявленной глаукомой. Были назначены латанопрост, бримонидин, тимолол и бетаксолол на период длительностью 3 мес. Наибольшее снижение ВГД наблюдалось у пациентов, получавших латанопрост. В группе пациентов, получавших инстилляции тимолола малеата, были отмечены системные побочные эффекты: снижение частоты пульса и спирометрических показателей. Местные побочные эффекты были зафиксированы в группах пациентов, получавших бетаксолол и бримонидин. В отношении бетаксолола также указывалось на недостаточный контроль уровня офтальмотонуса [33].

Некоторые исследователи считают, что особенный риск представляет собой длительное лечение бета-блокаторами. Многие системные побочные реакции могут развиться только после кумуляции определенного количества препарата. Некоторые побочные реакции могут быть слабо выраженными и развиваться медленно, в течение многих месяцев и лет после начала терапии. Поэтому требуется тщательное наблюдение даже за теми больными, у которых отмечалась хорошая переносимость в начале лечения бета-адреноблокаторами [9, 22].

Однако некоторые исследования не дают полного и безоговорочного подтверждения данного факта [21,29]. В исследовании, проведенном Ramdas в 2009 г., оценивали сравнительную частоту возникновения головокружения, эпизодов ортостатической гипотензии у пациентов с глаукомой, длительно получавших лечение местными бета-блокаторами и аналогами простагландинов. В процессе изучения историй болезни 148 пациентов не было отмечено статистически достоверных различий между частотой возникновения вышеперечисленных явлений, однако в группе пациентов, получавших бета-блокаторы, частота эпизодов ортостатической гипотензии была несколько выше.

Местное назначение неселективных бета-блокаторов в исследовании Kaizerman I. (2009) позволило выявить большую частоту обращений пациентов к врачу и госпитализаций в отделения терапии и пульмонологические отделения [15].

Обострение хронических обструктивных заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом, - хорошо известные побочные реакции вследствие применения глазных капель неселективных бета-адреноблокаторов, а именно тимолола малеата. Есть данные, что даже у больных, у которых в анамнезе нет астмы или других обструктивных заболеваний легких, длительное применение неселективных бета-блокаторов может привести к ухудшению дыхательной функции и даже к субклиническому увеличению реактивности бронхов, что не является полностью обратимым эффектом даже после отмены препарата [8,27].

В 2005 г. Gandolfi S.A. с соавт. обнаружили, что использование местных бета-блокаторов у 11 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, не имеющих сопутствующих заболеваний дыхательной или сердечно-сосудистой систем, в течение 3 лет приводило к увеличению реактивности бронхов (увеличение объема выдоха на 1 секунде, результаты провокационного теста с метахолином). Оценка степени реактивности бронхов проводилась в начале исследования и через 3-4 года после начала лечения. В качестве группы сравнения было отобрано 10 пациентов после аргонлазерной трабекулопластики. Через 3 года умеренный ответ на тест с метахолином при отсутствии симптоматики регистрировался у 6 из 11 пациентов первой группы и определялся еще через год после отмены препарата у половины из этих пациентов. В группе сравнения не было изменений бронхиальной реактивности в течение всего периода исследования [8].

Большинство неселективных бета-адреноблокаторов при местном назначении могут приводить к ухудшению липидного профиля. Они обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [16,22,28].

Длительное местное применение бета-блокаторов у больных глаукомой может привести также к возникновению депрессии [22,24,28]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламина и серотонина. Это также приводит к нарушению ориентации, эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению сна. При отмене препаратов купирование данных симптомов происходит в течение 17 дней [25].

При длительном назначении бета-блокаторов существует риск развития тахифилаксии [18,19]. Некоторыми авторами отмечается развитие тахифилаксии при назначении тимолола от двух дней до двух месяцев. В исследовании на животных был определен механизм данного явления. В течение 12 нед. препараты группы адреноблокаторов (пиндолол, тимолол) закапывались кроликам дважды в день. Бета2-адренорецепторы идентифицировались с помощью радиографических методов. Было отмечено, что плотность бета2-адренорецепторов ресничного тела и роговичного эпителия увеличивалась уже ко второй неделе применения и достигала максимума к четвертой неделе лечения бета-адреноблокаторами [14].

К числу условий, увеличивающих риск усиления или проявления побочных эффектов препаратов группы бета-блокаторов, относится совместное назначение системных и местных лекарственных форм этой группы. Анализ историй болезней пациентов с глаукомой и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем подтверждает увеличение числа осложнений при сочетанном назначении системных и местных форм бета-адреноблокаторов [11,12,31].

Заключение

Все эффективные гипотензивные препараты для лечения глаукомы обладают теми или иными нежелательными свойствами. Часто ни пациент, ни врач не связывают развитие системных побочных реакций с применением местных препаратов.

Сохранение зрительных функций у пациентов с глаукомой должно быть достигнуто с помощью назначения наиболее эффективных и безопасных препаратов и тщательного мониторинга побочных эффектов.

Литература

1. Егоров Е.А. и соавт. Офтальмофармакология. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2004.

2. Еричев В. П. Основные направления гипотензивного лечения больных первичной глаукомой. // Рус. офтальмол. журн. - 2000. - Т. 1. - № 1. - C. 18-21.

3. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов (обзор литературы). // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8. - № 4. - С.176-180.

4. Detry-Morel D. Side effects of glaucoma medications. // Bull. Soc. Belge Ophtalmol., 2006; 299: 27-40.

5. Edeki T.I. He H., Wood A.J. Pharmacogenetic explanation for excessive beta-blockade following timolol eye drops. Potential for oralophthalmic drug interaction. // J. Am. Med assoc. 1995; 274: 1611-1613.

6. Erkin E.F., Celik P., Kayikcioglu O., Deveci H.M., Sakar A. Effects of latanoprost and betaxolol on cardiovascular and respiratory status of newly diagnosed glaucoma patients. // Ophthalmologica. 2006; 220(5):332-7.

7. European Glaucoma Society - Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003; 3: 3-26.

8. Gandolfi S.A., Chetta A., Cimino L., Mora P., Sangermani C., Tardini M.G.. Bronchial reactivity in healthy individuals undergoing long-term topical treatment with beta-blockers. // Arch. Ophthalmol. 2005 Jan;123(1):35-8.

9. Gerber S.L., Cantor L.B. Systemic side effects & interactions of glaucoma medications. In: Clinical Guide to Glaucoma management. Eds. Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterworth & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 8: 123-145.

10. Glaucoma: beta-blockers versus other medications. // Surv. Ophthalmol. 2002; 47:63-73.

11. Goldberg Franzco I., Adena M.A. Co-prescribing of topical and systemic beta-blockers in patients with glaucoma: a quality use of medicine issue in Australian practice. // Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007; 35: 700-705.

12. Goldberg I., Moloney G., McCluskey P. Topical ophthalmic medications: what potential for systemic side effects and interactions with other medications? // M.J.A. 2008;189 (7): 356-357.

13. Han J.A., Frishman W.H., Wu Sun S., Palmiero P.M., Petrillo R. Cardiovascular and respiratory considerations with pharmacotherapy of glaucoma and ocular hypertension. // Cardiol. Rev. 2008 Mar-Apr;16(2):95-108.

14. Kahle G., Kaulen P., Scherer V., Wollensak J. Increase in beta-adrenergic receptors in rabbits in long-term local administration of beta-blockers. // Ophthalmologe. 1993;90(6):626-30.

15. Kaiserman I., Fendyur A., Vinker S. Topical beta blockers in asthmatic patients-is it safe? // Curr. Eye Res. 2009 Jul;34(7):517-22.

16. Khamar M.B., Bhatt N., Patel K. Serum lipid profile and timolol gel // J. Indian Med Assoc. 2002;100:620-621.

17. Korte J.M., Kaila T., Saari K.M. Systemic bioavailability and cardiopulmonary effects of 0.5% timolol eyedrops. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2002 Jun; 240(6):430-5.

18. Maclure G.M. Chronic open angle glaucoma treated with Timolol. A four year study. Trans Ophthalmol Soc U K. 1983;103( Pt 1):78-83.

19. Oksala A., Salminen L. [Tachyphylaxis in timolol therapy for chronic glaucoma (author's transl)]. Klin Monbl Augenheilkd. 1980 Oct;177(4):451-4.

20. Rait J.L. Systemic effects of topical ophthalmic b-adrenoreceptor antagonists. // Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology. 1999; 27:57-64.

21. Ramdas W.D., van der Velde N., van der Cammen T.J., Wolfs R.C. Evaluation of risk of falls and orthostatic hypotension in older, long-term topical beta-blocker users. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2009 Sep;247(9):1235-41.

22. Rockwood J.E. Medical Managment of Glaucoma. In: Clinical Guide to Glaucoma management. In Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterwort & Heinemann Elsevier Inc. 2004;7:107-122.

23. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment. // Curr .Opin Ophthalmol. 2005;16:114-21.

24. Schweitzer I., Maguire K., Tuckwell V. Antiglaucoma medication and clinical depression. // Austr . & New Zealand J. of Psych. 2001; 35: 569-571.

25. Shore J.H., Fraunfelder F.T., Meyer S.M. Psychiatric side effects from topical ocular timolol, a beta-adrenergic blocker. // J. Clin. Psychopharmacol. 1987 Aug; 7(4), 264-267.

26. Sica D.A. Current concepts of pharmacotherapy in hypertension--ophthalmically administered beta blockers and their cardiopulmonary effects. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2001; 3(3):175-8.

27. Snape J.P., Waldock A. Spirometry for patients prescribed topical beta-blockers. // Nurs. Stand. 2000; 15: 35-38.

28. Stamper R.L., Wigginton S.A., Higginbotham E.J. - Primary drug treatment for Glaucoma: beta-blockers versus other medications. Surv. Ophthalmol. 2002; 47:63-73.

29. Stewart W.C., Day D.G., Holmes K.T., Stewart J.A. Effect of timolol 0.5% gel and solution on pulmonary function in older glaucoma patients. // J.Glaucoma 2001;10:227-232.

30. Taniguchi T., Kitazawa Y. The potential systemic effect of topically applied betablockers in glaucoma therapy. // Curr. Opin. Ophthalmol. 1997 Apr;8(2):55-8.

31. Tattersall C., Vernon S., Singh R. Resting pulse rates in a glaucoma clinic: the effect of topical and systemic betablocker usage. // Eye. 2006; 20:221-225.

32. Valuck J.R., Perlman J.I., Anderson C., Wortman G.I. Co-prescribing of medications used to treat obstructive lung disease, congestive heart failure and depression among users of topical beta blockers: estimates from three US Veterans Affairs Medical Centers. // Pharmacoepidemiology and drug safety. 2001;10:511-516.

33. Waldock A., Snape J., Graham C. M. Effects of glaucoma medications on the cardiorespiratory and intraocular pressure status of newly diagnosed glaucoma patients. // Br. J. Ophthalmol. 2000;84:710-713.

34. William C. Stewart, Patricia M. Garrison. b-Blocker-Induced Complications and the Patient With Glaucoma. Newer Treatments to Help Reduce Systemic Adverse Events. // Arch. Intern. Med. 1998. -V. 158.- Р. 221-226.

35. Yamada Y., Takayanagi R., Tsuchiya K., Ito K., Ohtani H., Sawada Y., Iga T. Assessment of Systemic Adverse Reactions Induced by Ophthalmic b-Adrenergic Receptor Antagonists. // J. of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2001. - V. 17, N. 3, Р. 235-248.

36. Yarangumeli A., Kural G. // Expert Opin. Pharmacother. 2004 May; 5(5):1071-81.

Размещено на Allbest.ru