Лікувальний ефект антагоністів опіатних рецепторів при гострій шокогенній крововтраті

Размещено на http://www.allbest.ru/

ТЕРНОПІЛЬСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ім. І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Лікувальний ефект антагоністів опіатних рецепторів при гострій шокогенній крововтраті

14.03.04 - патологічна фізіологія

Лафаренко Василь Анатолійович

Тернопіль - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в експериментальній лабораторії 1120 військового госпіталю Західного оперативного командування

Науковий керівник - доктор медичних наук Шерман Давид Миронович, 1120 військовий госпіталь Західного оперативного командування (м. Львів), завідувач експериментальною лабораторією

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Файфура Василь Васильович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського, завідувач кафедри патологічної фізіології;

доктор медичних наук Новак Василь Леонідович, інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, директор інституту.

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, кафедра патологічної фізіології

Захист дисертації відбудеться 30 березня 2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 58.601.01 у Тернопільській державній медичній академії ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, майдан Волі, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Тернопільської державної медичної академії ім. І. Я. Горбачевського (46001, м. Тернопіль, вул. Руська, 12).

Автореферат розісланий 21 лютого 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Боднар Я.Я.

Анотація

терапевтичний геморагічний шок опіатний

Лафаренко В. А. Лікувальний ефект антагоністів опіатних рецепторів при гострій шокогенній крововтраті. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. Тернопільська державна медична академія ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України. - Тернопіль, 2001.

У гострих дослідах на 81 дорослому кролику встановлено, що внутрішньовенне введення налоксону або налорфіну в різні періоди геморагічного шоку прискорює загибель тварин. Зроблено висновок, що в умовах гіпоксії проявляється тільки антагоністична активність препаратів у вигляді повної інактивації ендогенної опіоїдної системи, що лишає її захисних функцій. Налорфін, який введений після реінфузії крові, проявляє агоністичну активність, і додаткова активація ендогенної опіоїдної системи сприяє використанню організмом біологічних резервів, що приводить до врятування частини тварин від загибелі або суттєвого продовження тривалості життя інших. Введення налоксону після реінфузії крові не впливає на наслідки геморагічного шоку.

Ключові слова: геморагічний шок, реінфузія крові, антагоніст опіатів, ендогенна опіоїдна система.

Аннотация

Лафаренко В. А. Лечебный эффект антагонистов опиатных рецепторов при острой шокогенной кровопотере. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.04 - патологическая физиология. - Тернопольская государственная медицинская академия им. И.Я. Горбаческого МОЗ Украины. - Тернополь, 2001.

В острых опытах на 81 взрослых кроликах изучался лечебный эффект внутривенных введений 0,1 мг/кг налоксона, 0,5 мг/кг и 2,0 мг/кг налорфина в раннем и позднем периодах геморрагического шока, вызванного острой кровопотерей из бедренной артерии до снижения артериального давления к 40-45 мм рт. ст. У 12 животных контрольной серии после эксфузии крови развилась постгеморрагическая реакция с четким фазовым течением. Вслед за кровопотерей наступала кратковременная фаза угнетения, затем после непродолжительной переходной фазы развилась фаза типичного торпидного шока, в которой легко дифференцировались три периода: ранний, стабилизации и поздний. Последний характеризовался неуклонным снижением артериального давления и ухудшением значений остальных показателей. Этот период более или менее внезапно переходил в фазу вторичного коллапса, затем наступала фаза клинической смерти. Продолжительность жизни животных составила 1,6±0,3 ч. Трем группам по 5 животных второй серии препараты вводили в раннем периоде шока. Отмечалось усугубление патологического процесса и все они погибли через 0,8±0,2 ч после кровопотери. Трем группам по 5 кроликов третьей серии препараты вводили в позднем периоде шока. Также сократилась продолжительность жизни животных по сравнению с контрольной серией до 0,9±0,1 ч. 10 животным четвертой серии в позднем периоде шока проведена реинфузия ранее выпущенной крови. Наблюдался выраженный непродолжительный гемодинамический эффект, который увеличил продолжительность жизни животных до 3,8±0,6 ч. В следующих трех сериях опытов после реинфузии крови в позднем периоде шока вводили указанные препараты. После введения налорфина наступала стабилизация гемодинамического действия реинфузированной крови, улучшались значения учитываемых показателей. После введения 0,5 мг/кг налорфина из 10 кроликов выжили 4, еще три жили 19,3±0,2 ч, а остальные три погибли через 1,5±0,2 ч. После введения 2,0 мг/кг налорфина из 10 кроликов выжили 7, а продолжительность жизни остальных составила 22,6±0,9 ч. Введение 0,1 мг/кг налоксона не сказалось на течении и исходах патологического процесса и они погибли через 2,2±0,5 ч. Полученные экспериментальные материалы позволяют заключить, что в условиях экстремальной реакции проявляется антагонистическое действие не только чистого антагониста налоксона, но и антагонистические свойства налорфина. В результате инактивации эндогенной опиоидной системы устраняются ее защитные антигипоксические, антистрессовые, гипобиотические функции, что усугубляет течение патологического процесса. Введенный налорфин после реинфузии крови на фоне улучшения кровоснабжения физиологических систем проявляет свои агонистические свойства. Такая дополнительная активация эндогенной опиоидной системы устраняет губительные последствия шокогенного воздействия и способствует запуску механизма выхода из шока. Это приводит к спасению части животных от гибели и существенному увеличению продолжительности жизни остальных. Налоксон обладает только антагонистическим действием и поэтому после реинфузии не может влиять на исход шока.

Таким образом, есть основания рекомендовать внутривенные введения налорфина в комплексе с гемотрансфузиями при лечении пострадавших в позднем периоде геморрагического шока. Без инфузионно-трансфузиоиной терапии применение этого препарата противопоказано.

Ключевые слова: геморрагический шок, реинфузия крови, антагонист опиатов, эндогенная опиоидная система.

Summary

Lafarenko V. A. Therapeutic effect of the opiate antagonists in experimental hemorrhagic shock. - Manuscript.

Thesis for a magister's degree by spesiality 14.03.04 - pathophysiology. The Thernopil State Medical Academy by I.Gorbachevsky. - Ternopil, 2001.

Acute experiments on 81 adult rabbits aimed at elucidation of effects of opiate antagonists and blood reinfusions in hemorrhagic shock (US) demonstrate that intravenous injection of naloxone or nаlorphine in the different periods of hemorrhagic shock speeds up the death of the animals.

It was concluded that in hypoxia conditions antagonistic activity of preparations take place. This results in the loss of the opioid system protective properties. Nalorphine, injected after the blood reinfusion, displays agonizing activity and the additional activation of endogenic opioidic system promotes the organism to use its biological reserves, which leads to survival of some animals or significant increase of life duration of the others.

The injection of naloxone after blood reinfusion doesn't influence the results.

Key words: hemorrhagic shock, blood reinfusion, opiates antagonist, endogenic орiоidic system.

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. За останні роки досягнуті значні успіхи у лікуванні наслідків гострої масивної крововтрати, у тому числі при розвитку геморагічного шоку. Досягнення сучасної хірургії, травматології і реаніматології значно знизили летальність, особливо при своєчасному надходженні хворих у ранньому періоді шоку (Auler Junior J. O. et al., 1998). Проте лікування потерпілих у пізньому періоді патологічного процесу до цього часу залишається дуже важкою і далеко не вирішеною проблемою (Реіtzmon A. B. et al., 1995).

Якщо врахувати, що більшість сучасних складних і травматичних оперативних втручань незмінно супроводжуються значною крововтратою, то можна вважати, що лікування потерпілих або хворих з геморагічним шоком, особливо у його пізньому періоді, є одним із актуальних завдань теоретичної і практичної медицини. На це об'єктивно вказує стабільно висока летальність протягом останніх десятиліть. Причому встановлено прямий зв'язок між тривалістю патологічного процесу і наслідками. За тривалості критичної артеріальної гіпотензії близько 1 год. помирає 19,1 % хворих, 1_3 год. - летальність досягає вже 35,4 %, а за збереження низького артеріального тиску довше, ніж 3 год. - помирає 88,9 % хворих (Sheffer N. et al., 1997).

Ця проблема набуває особливої гостроти у військово-польовій хірургії і медицині катастроф. Тому на сьогодні проводяться інтенсивні дослідження з метою пошуку більш адекватних засобів для попередження розвитку геморагічного шоку і поліпшення наслідків при патологічному процесі, який вже розвинувся. За останні роки багато уваги приділяється застосуванню препаратів, які впливають на ендогенну опіоїдну систему, що бере безпосередню участь у регуляції життєдіяльності організму в стресових і аварійних ситуаціях (Agmo A. et al., 1995).

Експериментальні матеріали, які були отримані в нашій лабораторії раніше, свідчать про виражений позитивний вплив антагоністів опіатних рецепторів (налоксону і налорфіну) при травматичному шоці (Шерман Д. М., Микуляк І. В., 1989; Шерман Д. М., Бродзь В. А., Шапиро И. Я., 1995). За іншими даними, налоксон погіршує перебіг цього патологічного процесу (Мотин В. Г., Яснецов В. В., 1986). Суперечливі результати отримані і при введенні цих препаратів тваринам з експериментальним геморагічним шоком (Бастрикова Н. А., Крушинская Я. В., Каменский А. А. и соавт., 1996). З урахуванням актуальності цієї проблеми нами проведені експериментальні дослідження із застосуванням внутрішньовенних введень налоксону і налорфіну після реінфузії крові в пізньому періоді геморагічного шоку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до планового наукового дослідження 1120 військового госпіталю Західного оперативного командування, затвердженого головним військово-медичним управлінням МОУ, на тему: "Актуальність проблеми шоку для військової медицини" (державний реєстраційний номер 0100U004756). Автор особисто виконав розділ "Лікувальний ефект антагоністів опіатних рецепторів при гострій шокогенній крововтраті", матеріали якого викладені у дисертації.

Мета дослідження. З'ясувати патофізіологічні механізми дії антагоністів опіатних рецепторів налоксону і налорфіну при геморагічному шоці.

Задачі дослідження:

1. З'ясувати терапевтичні можливості використання налоксону і налорфіну при лікуванні експериментального геморагічного шоку на ранньому і пізньому періодах його перебігу.

2. Встановити ефективність реінфузії крові в пізньому періоді геморагічного шоку.

3. При отриманні позитивних результатів розробити методичні рекомендації для застосування антагоністів опіатних рецепторів в комплексній терапії потерпілих або хворих з геморагічним шоком.

Об'єкт дослідження: геморагічний шок.

Предмет дослідження: лікувальний ефект антагоністів опіатних рецепторів при гострій крововтраті.

Методи дослідження: електроенцефалографія з метою визначення біоелектричної активності головного мозку, електрокардіографія з метою визначення біоелектричної активності серця, мікроскопія судин кон'юнктиви з метою визначення стану мікроциркуляторного русла, визначення об'єму циркулюючих крові і плазми з метою оцінки стану загального кровообігу.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше доведено, що позитивний лікувальний ефект налорфіну проявляється тільки після попередньої реінфузії крові. Показано, що внутрішньовенні введення піддослідним тваринам налоксону або налорфіну в різні періоди геморагічного шоку без реінфузії погіршують перебіг патологічного процесу і пришвидшують їх загибель. Введення налоксону скорочує час позитивної дії реінфузії, але істотно не впливає на завершення геморагічного шоку. Вперше доведено, що позитивний лікувальний ефект налорфіну після реінфузії крові зумовлений його властивостями як агоніста, які особливо спостерігаються при підвищеній дозі препарату, що вводиться.

Практичне значення одержаних результатів. Патогенетично обгрунтована доцільність застосування налорфіну як лікувального засобу у потерпілих і хворих з геморагічним шоком на фоні реінфузії крові. Використання цього препарату без попередньої реінфузії не дає позитивного терапевтичного ефекту. Налоксон не має лікувальної дії ні при самостійному введенні, ні при поєднанні його з попередньою реінфузією крові.

Результати дослідження рекомендовано для впровадження в практику лікувальних закладів Західного, Центрального і Південного оперативних командувань, а також у лікувальних закладах охорони здоров'я.

Особистий внесок здобувача. Авторові належить основна ідея розробки теоретичного і практичного напрямку роботи. Усі експериментальні дослідження, статистичну обробку результатів автор провів особисто. Аналіз і узагальнення отриманих результатів, основні положення, що виносяться на захист, висновки та практичні рекомендації сформульовані автором.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що висвітлені у дисертації, оприлюднені на конгресі патофізіологів України, присвяченому 100-річчю від дня народження академіка М. М. Сиротиніна (Київ, 1996), засіданні науково-методичного бюро військового госпіталю Західного оперативного командування (Львів, 2000), Всеукраїнському симпозіумі з міжнародною участю "Безкровна хірургія. Сучасна концепція трансфузійної терапії" (Львів, 2000).

Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 8 наукових працях, з них 3 - у фахових виданнях.

Структура дисертації. Обсяг дисертації - 128 сторінок комп'ютерного тексту, дисертація складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 56 рисунками і 24 таблицями. Список літератури складається з 203 джерел. Бібліографічний опис використаних літературних джерел, ілюстрації і таблиці викладені на 20 сторінках.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Досліди виконані на 81 дорослому кролику різної статі масою 2,4 кг. На кожній тварині проведено один дослід.

Під місцевою анестезією (0,25 % розчин новокаїну) виконувалася операція виділення і катетеризації лівої стегнової артерії і відсепарація обох загальних сонних артерій. Під ліву артерію підводилася лігатура-тримач для дослідження синокаротидного рефлексу (СКР) на перетиснення судини протягом 10 с. У праву сонну артерію вводили силіконовий катетер, що з'єднаний з ртутним манометром. Проводили безперервний запис артеріального тиску (АТ) при швидкості руху паперової стрічки кімографа 3 мм/хв. Це дозволило отримати безперервну криву АТ, об'єктивно визначити загальні закономірності динаміки постгеморагічної реакції і виділити період геморагічного шоку.

Дихальні рухи грудної клітки записувалися на цьому ж кімографі з використанням пневмографу і капсули Марея.

Температура вимірювалася електротермометром ТПЗМ-1 у м'язах правого стегна і в прямій кишці.

Стан мікроциркуляції визначався за зміною судин кон'юнктиви, які досліджувалися стереоскопічним мікроскопом МБС-2. Для отримання кількісних даних використовувалася вимірювальна сітка окуляра або об'єктив - мікрометр.

Об'єм циркулюючої крові (ОЦК) вимірювали модифікованим методом інтегральної реографії по Шестакову. Об'єм циркулюючої плазми визначали на підставі показів гематокриту.

Гематокритне число визначали за загальноприйнятою методикою при 3000 об./хв. центрифуги протягом 20 хв.

Біоелектрична активність головного мозку (загальна ЕЕГ) реєструвалася на електроенцефалографі 4ЕЕГ-1 при біполярному відведенні пластинчатими електродами із симетричних точок тім'яних ділянок. При цьому застосовувалася фото- (10 миготінь в с) і фоностимуляція (1000 Гц, 100 дБ) протягом 10 с з перервами між ними також в 10 с.

Біоелектрична активність серця (ЕКГ-2) реєструвалася у другому стандартному відведенні голковими електродами.

Реєструвалися рухові реакції на фото- і фоностимуляції, а також на больове подразнення у вигляді поколювання ін'єкційною голкою в ділянці носа протягом 10 с. Інтенсивність реакцій оцінювалася за чотирибальною системою: добра (++++), задовільна (+++), слаба (++), дуже слаба (+).

Кровопускання здійснювали катетером із лівої стегнової артерії одномиттєво, струминно.

Досліджували профілактичну і лікувальну дію антагоністів опіатних рецепторів - налоксону і налорфіну. Налоксон фірми DUPONT PHAPMA (Німеччина) вводили внутрішньовенно в дозі 0,1 мг/кг. Налорфін фірми CHINOIN BUDAPEST також вводили внутрішньовенно в дозі 0,5 і 2,0 мг/кг в 2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Основними критеріями ефективності препаратів були виживаність і тривалість життя тварин.

Кількісні результати досліджень підлягали статистичному обробленню. Використовуючи критерій Ст'юдента і метод непрямих різниць, вираховувалися середнє арифметичне (М), середня помилка (m) і ступінь достовірності (Р).

Результати досліджень та їх обговорення.

Контрольна серія. У тварин цієї серії ексфузія крові продовжувалася до падіння АТ до 31,0±2,8 мм рт. ст. (вихідний АТ - 105,0±3,6 мм рт. ст.). При цьому об'єм крововтрати склав 17,3±0,3 мл/кг. Початок ексфузії супроводжувався короткочасною, протягом декількох десятків секунд, фазою рухового збудження. Відразу після кровопускання кролик лежав без руху, не реагував на світлове, звукове і больове подразнення. Був відсутнім взагалі або спостерігався незначний депресорний СКР і сповільнення частоти серцевих скорочень (ЧСС). Ця фаза глибокого пригнічення тривала декілька хвилин. Потім, після нетривалої фази (2_3 хв.) у вигляді швидкого підвищення АТ на 15-20 мм рт. ст. і появи спонтанної рухової активності, АТ став повільно зростати, з'явилися окремі слабі реакції на подразнення. Виглядало так, що тварина виходить із шоку. Проте зберігалися виражені явища торпідності у вигляді адинамії, артеріальної гіпотензії, розслаблення скелетної мускулатури і слабі реакції на подразнення, депресорний СКР. Зміни ЕКГ вказували на розвиток гіпоксії міокарду. На ЕЕГ реєструвалися групи повільних високоамплітудних хвиль (3-5 кол./с, 100-120 мкВ). Суттєво звужувалися судини кон'юнктиви. Досягнувши рівня 62,0±3,0 мм рт. ст., рівень АТ стабілізувався. Реакції на подразнення посилилися. Зрідка спостерігалася спонтанна рухова активність. Одночасно посилювалися гіпотермія і м'язова гіпотонія, наростав депресорний СКР. Цей період стабілізації тривав 15-20 хв., після чого стан тварини почав повільно погіршуватися. Прогресивно знижувався АТ, поступово зникали реакції на подразнення, на ЕКГ ще вище піднімався сегмент S-T. На ЕЕГ встановився регулярний ритм повільних високоамплітудних хвиль. Багато судин кон'юнктиви стали невидимими, фон став білим. Помітно став слабшим СКР, наростала гіпотермія. Цей пізній період геморагічного шоку тривав до поступового зниження АТ до 20-25 мм рт. ст. При цьому рівень АТ критично падав, згасала біоелектрична активність мозку і серця. Ця фаза вторинного геморагічного колапсу тривала декілька хвилин, після чого наставали термінальна фаза і фаза клінічної смерті. Тривалість життя тварин складала 1,6±0,3 год.

Внутрішньовенне введення препаратів у ранньому періоді геморагічного шоку. У цю серію входять три групи по п'ять дослідів у кожній, оскільки застосовувалися дві дози налорфіну і одна доза налоксону.

Перша група - введення 0,5 мг/кг налорфіну. Крововтрата в об'ємі 17,2±0,1 мг/кг призвела до розвитку фази пригнічення з падінням АТ до 36,0±3,0 мм рт. ст. (вихідний АТ - 104,0±5,7 мм рт. ст.). Потім, після короткочасної перехідної фази, наставав ранній період геморагічного шоку. У цей час при рівні АТ 54,0±3,0 мм рт. ст. внутрішньовенно вводили 0,5 мг/кг налорфіну. АТ підвищився до 60,0±6,0 мм рт. ст. Проте період стабілізації тривав усього 5-6 хв. при АТ 58,0±10,0 мм рт. ст. Згодом наставав також скорочений пізній період, і тварини гинули через 0,6±0,2 год. після крововтрати.

Друга група - введення 2,0 мг/кг налорфіну. Упевнившись в наявності негативного впливу внутрішньовенного введення 0,5 мг/кг налорфіну, можна було думати, що збільшення дози препарату і пов'язаний з цим прояв його агоністичних властивостей повинні поліпшити наслідки. Тому тваринам другої групи вводили 2,0 мг/кг налорфіну в ранньому періоді шоку при рівні АТ 47,0±3,0 мм рт. ст. (в фазі пригнічення - 35,0±3,0 мм рт. ст., вихідний АТ - 103,0±6,5 мм рт. ст.). Агоністичний вплив проявився у вигляді різкого підвищення АТ на 15-20 мм рт. ст. Потім АТ повільно знижувався і продовжувався типовий перебіг постгеморагічної реакції. Тварини загинули через 1,0±0,3 год. після крововтрати.

Третя група - введення 0,1 мг/кг налоксону. Об'єм крововтрати склав 16,5±0,3 мл/кг, і АТ відразу знизився до 38,0±1,5 мм рт. ст. (вихідний АТ - 111,0±3,2 мм рт. ст.). Після фази пригнічення і короткочасної перехідної фази наставав ранній період шоку. При рівні АТ 50,0±1,2 мм рт. ст. вводили налоксон. Спостерігалося підвищення АТ до 89,0±5,7 мм рт. ст. Проте через декілька хвилин тиск крові почав знижуватися і в період стабілізації зупинився на рівні 61,0±4,9 мм рт. ст. Потім у швидшому темпі продовжувався типовий перебіг постгеморагічної реакції. Тварини гинули у більш короткі терміни, ніж у контрольній серії, - через 0,6±0,1 год. після крововтрати.

Внутрішньовенні введення препаратів у пізньому періоді шоку. У трьох групах по п'ять дослідів третьої серії препарати вводили тваринам у пізньому періоді геморагічного шоку.

Перша група - введення 0,5 мг/кг налорфіну. Об'єм крововтрати склав 16,9±0,1 мл/кг, АТ у фазі пригнічення - 36,0±1,0 мм рт. ст. (вихідний АТ - 102,0±5,2 мм рт. ст.). У подальшому - типовий перебіг патологічного процесу з виразним періодом стабілізації шоку (АТ - 64,0±3,0 мм рт. ст.). Препарат вводили за добре вираженого пізнього періоду шоку з рівнем АТ 44±3,0 мм рт. ст. Тварини гинули через 0,9±0,1 год. після крововтрати.

Друга група - введення 2,0 мг/кг налорфіну. Встановлено, що із збільшенням дози налорфіну, що вводився, посилюється його дія як агоніста опіатних рецепторів. Об'єм крововтрати - 17,1±0,1 мл/кг. АТ у фазі пригнічення - 38,0±1,5 мм рт. ст. (вихідний АТ - 121,0±3,5 мм рт. ст.) Враховуючи ці властивості препарату, тваринам другої групи вводили 2,0 мг/кг препарату. Проте введення налорфіну суттєво не відобразилося на динаміці шокового процесу. Відразу після введення спостерігалася короткочасна депресорна реакція, потім тривав у швидшому темпі типовий перебіг пізнього періоду шоку. Тварини гинули через 0,7±0,1 год. після крововтрати.

Третя група - введення 0,1 мг/кг налоксону. У п'яти тварин цієї групи об'єм крововтрати склав 16,9±0,1 мл/кг. Розвинулася типова постгеморагічна реакція і в пізньому періоді шоку при рівні АТ 36,0±2,0 мм рт. ст. введено препарат (вихідний АТ - 98,0±6,0 мм рт. ст.). Помічалася пресорна реакція (+15±3 мм рт. ст.), потім тривав звичайний перебіг цього періоду шоку, який був коротшим, ніж у контрольній серії. В кінцевому результаті тварини гинули у відносно ранні терміни - через 1,1±0,2 год. після крововтрати.

Реінфузія крові в пізньому періоді геморогічного шоку. Раніше отримані в лабораторії експериментальні матеріали показали, що реінфузія крові в пізньому періоді геморагічного шоку у собак і кроликів не рятує тварин від загибелі. Для повторної перевірки цих даних в аналогічних умовах знову проведені досліди з реінфузією крові. Об'єм крововтрати у 10 кроликів цієї серії склав 17,6±0,3 мг/кг, що суттєво не відрізняється від цього показника в усіх попередніх серіях теперішнього дослідження. У фазі пригнічення АТ склав 38,0±1,3 мм рт. ст. (вихідний АТ - 105,0±6,3 мм рт. ст.). Потім настала короткочасна перехідна фаза, і розвивався геморагічний шок. У пізньому періоді при рівні АТ 43,0±1,2 мм рт. ст. проведена реінфузія гепаринізованої крові, яку зібрали при кровопусканні. У найближчі хвилини спостерігався виражений гемодинамічний ефект. АТ підвищувався до 79,9±6,0 мм рт. ст., поліпшувалися значення ОЦК, ОЦП, гематокрита, зменшувався спазм судин кон'юнктиви. Проте тривало зниження ректальної і м'язової температури. Тварини слабо реагували на подразники. Таке поліпшення гемодинаміки тривало близько 2 год., потім АТ почав неухильно падати, зникали реакції на подразники і знову спостерігався типовий перебіг пізнього періоду шоку. Тварини гинули через 3,8±0,6 год. після крововтрати. Як видно, тривалість життя збільшувалась на час гемодинамічної дії реінфузії крові. Отже встановлено, що реінфузія крові в пізньому періоді геморагічного шоку має тільки тимчасовий гемодинамічний ефект і не відображається на виживаності тварин.

Реінфузія крові і введення препаратів в пізньому періоді геморагічного шоку. У трьох групах цієї серії препарати вводили в пізньому періоді шоку на висоті гемодинамічної дії реінфузії крові.

Перша група - реінфузія крові і введення 0,5 мг/кг налорфіну. У 10 тварин цієї групи об'єм крововтрати склав 16,9±0,1 мл/кг. АТ знизився до 37,5±1,0 мм рт. ст. (вихідний АТ - 105,0±5,4 мм рт. ст.). Після нетривалої перехідної фази наставала фаза геморагічного шоку. У пізньому періоді шоку при рівні АТ 47,0±3,1 мм рт. ст. проведена реінфузія крові, яку зібрали при кровопусканні. Спостерігалося короткочасне підвищення АТ до 86,0±3,4 мм рт. ст. Пізніше у трьох кроликів АТ почав неухильно падати, тривав перебіг пізнього періоду шоку, і вони загинули через 1,5±0,2 год. після крововтрати. У решти тварин зберігався безпечний рівень АТ і в кінці досліду він склав 71,4±4,4 мм рт. ст. Після того, як їх зняли зі столу, ці тварини лежали нерухомо. Через кілька годин у них з'явилася рухова активність, вони пробували повзти, охоче пили воду. Проте на наступний день у трьох із них стан погіршився, і вони загинули через 19,3±2,1 год. після крововтрати. Інші 4 кролики вижили.

Друга група - реінфузія крові і введення 2,0 мг/кг налорфіну. Об'єм крововтрати у 10 тварин цієї групи склав 16,9±0,1 мл/кг. АТ критично впав до 39,5±0,7 мм рт. ст. (вихідний АТ - 106,0±3,5 мм рт. ст.). У пізньому періоді шоку при рівні АТ 51,0±2,2 мм рт. ст. проведена реінфузія крові, яку зібрали при кровопусканні. Спостерігався виражений гемодинамічний ефект - АТ швидко, вже до кінця реінфузії, підвищився до 84,5±6,1 мм рт. ст. Введення препарату призвело до короткочасної, але вираженої пресорної реакції - АТ підвищився до 92,5±7,1 мм рт. ст. Потім АТ стабілізувався і майже до закінчення досліду утримувався на рівні 79,5±5,2 мм рт. ст. Після введення налорфіну відзначалося деяке пожвавлення реакцій на фото- і фоностимуляції і, особливо, на больове подразнення. Відновився пресорний синокаротидний рефлекс. У кінці досліду у чотирьох тварин з'явилася спонтанна рухова активність. Після того, як їх зняли з експериментального столу, тварини лежали без руху, відмовлялися від води і їжі. Через декілька годин вони пробували повзти, охоче пили воду. На другий день у 7 із них загальний стан і поведінка мало відрізнялися від інтактних тварин, і вони вижили. У решти трьох кроликів стан продовжував погіршуватися, і вони загинули через 22,6±0,9 год. після крововтрати.

Третя група - реінфузія крові і введення 0,1 мг/кг налоксону. У 9 тварин цієї групи об'єм крововтрати склав 17,1±1 мл/кг, що призвело до швидкого падіння АТ до 40,0±0,5 мм рт. ст. (вихідний АТ - 114,0±2,3 мм рт. ст.). Після перехідної фази розвинувся геморагічний шок, в пізньому періоді якого при рівні АТ 51,1±2,1 мм рт. ст. проведена реінфузія крові, яку зібрали при кровопусканні. АТ підвищився до 92,8±3,0 мм рт. ст. Після введення налоксону спостерігався виразних пресорний ефект, АТ підвищився до 103,9±4,0 мм рт. ст. Проте через 20_25 хв. почалося зниження АТ, в кінці досліду у трьох тварин він склав 85,0±3,0 мм рт. ст. Після закінчення експерименту вони лежали спокійно, відмовлялися від води і їжі, вуха мали розпластані. Стан продовжував погіршуватися, і вони загинули через 3,9±0,3 год. після крововтрати. У решти 6 тварин спостерігалося швидше падіння АТ, тривав типовий перебіг пізнього періоду шоку, і вони загинули через 1,4±0,1 год. після крововтрати.

Узагальнені результати досліджень наведені в таблицях 1 і 2.

Таблиця 1

Зміни об'єму циркулюючої крові і плазми у експериментальних тварин після крововтрати і введення налорфіну і налоксону

Примітка: а) вихідні значення показників для всіх серій ОЦК - 59,0±2,0 мл/кг,

ОЦП - 33,0±2,0 мл/кг;

б) зірочками позначені показники, які достовірно відрізняються від показників контрольної групи тварин (Р<0,05).

Таблиця 2

Вплив антагоністів опіатних рецепторів на перебіг і наслідки реакцій організму експериментальних тварин на гостру масивну крововтрату

Примітка: зірочками позначені ті значення показників, які достовірно відрізняються від контрольної серії (Р<0,05).

Зіставлення змін значень усіх показників, у тому числі реакцій тварин на подразники, біоелектричної активності головного мозку і серця, заставляє визнати наявність фазного перебігу екстремальної реакції організму на гостру масивну крововтрату. Проте найбільш повно відображають динаміку цієї реакції зміни АТ.

Безпосередньо після крововтрати спостерігається фаза пригнічення у вигляді різкого падіння АТ, зникнення реакцій на подразники і СКР, м'язової атонії, адинамії, розширення зіниць, сповільнення ЧСС і появи повільних високовольтних хвиль на ЕЕГ. Ця фаза пригнічення, прострації триває декілька хвилин. Нагромаджені в лабораторії дані показують, що у 10-12% експериментальних тварин у цій фазі триває критичне падіння АТ, ще більше сповільнюється ЧСС, і зменшується частота дихання. Розвивається фаза первинного геморагічного колапсу і через лічені хвилини настає термінальна фаза і клінічна смерть. У даному дослідженні 9 тварин загинуло від первинного колапсу. Ці, так звані “невдалі” досліди, із зрозумілих причин не висвітлені у дисертації.

У решти піддослідних тварин за фазою збудження наставала короткочасна перехідна фаза: АТ різко підвищувався на 15-20 і більше мм рт. ст., спостерігалися певні рухи і підвищення ЧСС, дихання ставало глибокшим. Створювалося враження, що об'єм крововтрати недостатній для одержання необхідного для оцінки ефективності терапії смертельного геморагічного шоку. Проте після цієї перехідної фази тривалістю 3-4 хв. розвивалася типова фаза торпідного шоку, у якому легко диференціювалися три періоди: ранній, стабілізації і пізній.

Ранній період відрізняється спазмом судин кон'юнктиви, повільним і неухильним підвищенням АТ, перекрученням СКР, наростаючою гіпотермією, майже регулярним ритмом повільних високоамплітудних хвиль на ЕЕГ, зміщенням уверх сегменту S-Т ЕКГ, що розцінюється як ознака розвитку гіпоксії міокарду, появою непостійних і нестійких реакцій на больові і звукові подразнення. Але це поліпшення значень ряду показників, особливо тенденція до підвищення АТ, триває тільки деякий час і згодом зупиняється. Розвивається період стабілізації. Значення усіх показників у цей час стабільні, і стійко зберігаються прояви торпідності: м'язова атонія, гіпотермія, непостійні реакції на подразнення, депресорний СКР, переважання повільних хвиль на ЕЕГ. Цей період триває 10-20 хв. і потім починається прогресивне зниження АТ, судини кон'юнктиви стають повністю невидимими, слабшають і потім зовсім гаснуть реакції на подразнення, зменшується депресорний СКР, зникають накладені хвилі на ЕЕГ, зберігаються зміни ЕКГ, і наростає гіпотермія. Пізній період більш або менш раптово переходить у фазу вторинного геморагічного колапсу, яка швидко переходить у термінальну фазу.

Таким чином, після достовірного визначення періодів шоку, які відображають різні специфічні стани організму, можна було об'єктивно оцінити ефективність лікувальної дії антагоністів опіатних рецепторів.

Як видно, введення налорфіну або налоксону в ранньому або пізньому періодах шоку погіршує перебіг патологічного процесу, що відображається у дійсному скороченні тривалості життя тварин. Реінфузія крові в пізньому періоді шоку сама по собі не в стані врятувати тварин від загибелі, незважаючи на чіткий гемодинамічний ефект. Введення налорфіну, особливо у великій дозі, після реінфузії крові сприяє виживанню майже усіх тварин і суттєвому продовженню життя тих, що загинули. Введення налоксону не впливає на перебіг і наслідки екстремальної реакції.

Спричинена гострою масивною крововтратою надзвичайна аферентна імпульсація викликає різке підвищення концентрації ендогенних опіоїдних пептидів у крові (Bertolini A.,1995). У свою чергу активація опіатних рецепторів є основою безпосередньої участі ендогенної опіоїдної системи (ЕОС) у формуванні захисної реакції гіпобіозу, зовнішнім проявом якої є унікальний синдром торпідності (Шерман Д. М., 1972). Проте з перебігом геморагічного шоку сама ЕОС починає страждати від гіпоксії, тому фізіологічні і фармакологічні ефекти антагоністів опіатів не можуть бути реалізовані повною мірою. Але навіть за цих умов усунення антагоністами опіатів залишкової ослабленої активності ЕОС знижує її захисну дію, що проявляється у скороченні тривалості життя тварин. На користь концепції про роль ЕОС у формуванні шоку свідчить розвиток типових явищ торпідності у вигляді анальгезії, кататонії, зниження обміну, гіпотермії і пригнічення емоційних реакцій при введенні інтактним тваринам опіоїдних пептидів (Коста Е., Трабукки М., 1981), а також участь ЕОС у формуванні різних видів біологічного гіпобіозу (Краморова Л. И. и др., 1986; Крижановский Е. Н. и др., 1987; Слепушкин В. Д. и др., 1988). На підставі цих даних можна подати механізм дії налорфіну і налоксону при гострій шокогенній крововтраті таким чином.

Встановлено, що налорфін проявляє агоністичну активність шляхом блокади мю-рецепторів при його введенні інтактним тваринам (Hock С. et al., 1983). А при шоці проявляється його антагоністична активність за рахунок окупації дельта-рецепторів (Мотин В. Г., Яснецов В. В., 1986). Тому тільки після суттєвого поліпшення кисневого постачання органів і тканин реінфузією крові проявляються агоністичні властивості налорфіну. У свою чергу така вибіркова активація ЕОС супроводжується пожвавленням її антистресорної, антигіпоксичної і гіпобіотичної дії (Ельский В. Н. и соавт., 1995). Має значення і антагоністичний вплив препарату. Блокада налорфіном дельта-рецепторів усуває пригнічення серцево-судинної та інших систем, спричинене гострою крововтратою і збільшенням концентрації опіоїдних пептидів у крові. Виникають умови для формування специфічного механізму виходу із шоку. Налоксон є прямим, “чистим” антагоністом опіатних рецепторів, тому в застосованій дозі він не зміг справити суттєвого впливу на перебіг і наслідки постгеморагічної реакції при його введенні до або після реінфузії крові.

Таким чином, введення налорфіну і налоксону в різні періоди геморагічного шоку прискорює загибель тварин, незважаючи на збереження в організмі біологічних резервів. Доведено, що організм виживає після гострої крововтрати, якщо зберігається більше 30 % еритроцитів і не менше 70 % рідкої частини крові (Вейль М. Г., Шубин Г., 1971). А такі резерви, як видно з таблиці 1, є навіть у пізньому періоді шоку. Проте вони не можуть бути реалізовані внаслідок згубного впливу шокогенного потоку гіпоксичної аферентної імпульсації. Введення антагоністів опіатів ще більше посилює негативну дію цієї імпульсації. Усунення гострої гіпоксії реінфузією крові сприяє прояву специфічної дії налорфіну. Активація мю-рецепторів і окупація дельта-рецепторів створюють умови для захисного використання біологічних резервів, що сприяє виживанню або суттєвому збільшенню тривалості життя піддослідних тварин.

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у достовірному і суттєвому підвищенні частоти виживання і тривалості життя тварин після внутрішньовенного введення налорфіну на фоні реінфузії крові в пізньому періоді геморагічного шоку.

2. Реінфузія крові в пізньому періоді геморагічного шоку має тільки короткочасний гемодинамічний ефект і не запобігає загибелі тварин.

3. Внутрішньовенне введення налорфіну в дозах 0,5 і 2,0 мг/кг або налоксону в дозі 0,1 мг/кг в різні періоди експериментального геморагічного шоку посилює перебіг патологічного процесу і прискорює загибель тварин.

4. Налорфін на фоні реінфузії крові проявляє дозозалежний лікувальний ефект у пізньому періоді шоку: у малих дозах він пригнічує активність ендогенної опіоїдної системи, а в великих, навпаки, - стимулює її.

5. Негативний ефект налоксону після реінфузії крові пов'язаний зі значною інактивацією ендогенної опіоїдної системи.

Практичні рекомендації

1. У комплексну інфузійно-трансфузійну програму терапії потерпілих у пізньому періоді геморагічного шоку доцільно застосовувати внутрішньовенні введення налорфіну у дозі 2,0 мг/кг.

2. Введення налорфіну показані тільки на фоні гемодинамічного ефекту від інфузійно-трансфузійної терапії.

3. Вважати не обгрунтованим застосування налоксону як компоненту протишокової терапії в пізньому періоді геморагічного шоку.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Шерман Д. М., Лафаренко В. А. Эффективность антагонистов опиатов в разные периоды геморрагического шока // Сборник научно-практических работ Главного военного клинического госпиталя. “Современные аспекты военной медицины”. - К., 1997. - Выпуск 2. - С. 295-297.

2. Лафаренко В. А. До механізму дії антагоністів опіатних рецепторів в різні періоди експериментального геморагічного шоку // Галицький Лікарський Вісник. - 1999. - Т. 6, №2. - С. 94-95.

3. Лафаренко В. А. Лікувальний ефект реінфузії крові й внутрішньовенних введень антагоністів опіатів у пізньому періоді геморагічного шоку // Одеський медичний журнал. - 2000. - №1. - С. 62-64.

4. Шерман Д. М., Лафаренко В. А. Внутривенные введения антагонистов опиатов как метод повышения эффективности реинфузии крови в позднем периоде геморрагического шока // Сборник научно-практических работ Главного военного клинического госпиталя. “Современные аспекты военной медицины”. - К., 1997. - Выпуск 2. - С. 297-298.

5. Шерман Д. М., Лафаренко В. А. Лечебный эффект реинфузий крови и внутривенных введений антагонистов опиатов при экспериментальном геморрагическом шоке // Гематология и трансфузиология. - 1997. - Т. 42, №4. - С. 7-10.

6. Шерман Д. М., Лафаренко В. А. К механизму действия антагонистов опиатных рецепторов при острой шокогенной кровопотере // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, №1. - С. 25-29.

7. Шерман Д. М., Лафаренко В. А. Лікувальний ефект антагоністів опіоїдів при геморагічному шоці // Фізіологічний журнал. - 1996. - Т. 42, №3-4. - С. 42.

8. Лафаренко В. А. Підвищення ефективності реінфузії крові введенням антагоністів опіатних рецепторів // Тези доповіді Всеукраїнського симпозіуму. “Безкровна хірургія. Сучасна концепція трансфузійної терапії”. - Львів: НВП "Мета", 2000 - С. 111-112.

Размещено на Allbest.ru