Клініко-морфологічна характеристика і оптимізація фармакотерапії хронічних фарингітів з переважним ураженням носового відділу глотки

14.01.09 - оториноларингологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КОТ Людмила Василівна

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 226 хворих на ХНЕф, які були виявлені протягом 1992-1999 рр. серед пацієнтів з фарингітами, що зверталися за медичною допомогою в поліклінічні кабінети і ЛОР-стаціонар Донецького обласного територіально-клінічного медичного об'єднання. Об'єктами досліджень стали результати обстеження 135 жінок і 91 чоловіка працездатного віку (19-65 років), які страждали на відносно ізольовано (епіфарингіт) або сполучене (епімезофарингіт) хронічне запалення горла з переважанням носоглоткової симптоматики поза патологічними змінами інших ЛОР-органів. Враховувалася клініко-морфологічна форма ХНЕф: катаральні зміни слизової оболонки були констатовані у 81 (36%) хворого, переважно гіпертрофічні - у 86 (38 %); суб- і атрофічні - у 59 (26%). У частини хворих ХНЕф поєднувався з іншою патологією дихальної системи, а також із загальними супутніми хворобами: хронічний трахеобронхіт і/або бронхіальна астма були у 38 пацієнтів (17%), вегето-судинна дистонія - у 49 (21,6 %), хронічний гастрит і гепатит - у 29 (13 %). Пацієнтів, яким в анамнезі була виконана тонзилектомія, було 39 (17,4%). Більшість відібраних хворих на ХНЕф - 174 (77%) - проживало в Донецьку і містах області з наявністю підприємств вугільної, металургійної і хімічної промисловості; 51 (24%) мали на виробництві постійний контакт з кам'яно-вугільним пилом або летючими шкідливими речовинами. Давність захворювання до 1 року була у 20 (9%) хворих, від 1 до 5 років - у 127 (56%), від 5 до 10 років - у 41 (18%), понад 10 років - у 38 (17%). Попереднє лікування традиційними методами отримували 39% (88) хворих.

Кількісний аналіз клінічної семіотики ХНЕф для конкретизації його відмітних ознак проведений у 100 цілеспрямовано відібраних пацієнтів: частоту зустрічаємості симптомів піддавали груповому аналізу і розраховували у відсотках, враховуючи також частоту загострень. Група порівняння з 100 хворих хронічними “нижніми” фарингітами поза ураження верхнього відділу глотки була проаналізована окремо - в загальному потоку ЛОР-пациєнтів, поза використання локального або загального лікування.

Всі пацієнти зазнавали повного ЛОР-обстеження, в процесі якого епіфарингоскопії виконували носоглотковим дзеркалом і призмооптичним ринофарингоскопом “Storz”. Детальну епіфарингоскопічну картину вивчали в умовах анестезії 1% р-ном дикаіну або 10% р-ном лідокаіну - за допомогою гнучкого волоконного ринофарингоскопа “Olympus ENF, type P2” з робочим діаметром 5 мм. Дослідження проводили під кутом поля зору 55° і нахилом дистального кінця 160 і 60°, послідовно описуючи зміни, що спостерігалися, згідно спеціально розробленого алгоритма. У 57 хворих на різні форми фарингіту за їх згодою виконували первинні “уточнюючі” ексцизійні мікробіопсії слизової оболонки в кількості 1-2 спецнасадками фіброскопа. Мікрофрагменти брали під візуальним контролем з дільниць, типових для даної клініко-морфологічної форми ХНЕф змін, які також документували фотозйомкою на кольорову плівку “Fuji-profi” чутливістю 200-400 ОД.

Нову методику локального лікарського впливання при всіх формах ХНЕф здійснювали уніфіковано у 85 хворих трьох дослідних груп - за спеціально розробленим технічним прийомом (рац.проп. № 5844), що представляє собою пролонговані (15-20 хв.) інстиляційні лікарські зрошування носової частини глотки теплим розчином амброксолу за допомогою трансназальних мікроіригаторів і стандартних систем-крапельниць або повільно автодозуючих приладів. При катаральному ХНЕф метод використаний у 32 хворих (I дослідна група) у вигляді курсової 10-денної монотерапії солянокислим амброксолом (рац.проп. № 5843), при гіпертрофічному - у 29 хворих (II група) - аналогічно, але розчином бензойнокислого амброксола в сполученні з застосуванням пентоксифіліну (рац.проп. № 5845) і в сполученні з системним прийомом вінпоцетіну (рац.проп. № 5842) у 24 пацієнтів з атрофічним ХНЕф (III дослідна група). У відповідних трьох контрольних групах (14, 15 і 10 пацієнтів) для порівняльної оцінки лікування використовували змащування стінок носової частини глотки розчинами протарголу (I-II група) і Люголя (III група) за допомогою Г-подібного зонда. Результати оцінювали на 10- і 30-у добу від початку лікування, а також через 6, 12 місяців і 2 роки. В указані терміни в умовах фіброепіфарингоскопії у 46 зі всіх 85 пацієнтів, що лікувалися новим методом, на добровільній основі виконані контрольні мікробіопсії для оцінки післялікувального патоморфозу (консультант - д.мед.наук, професор кафедри патологічної анатомії ДонДМУ Шевченко Т.І.). З отриманих шматочків слизової оболонки носової частини глотки до 3-4 мм3 стандартно виготовляли гістологічні зрізи товщиною 5,0+1,0 мкм, які забарвлювали гематоксиліном і еозином, толуідиновим синім (рН=2,6/5,3), пікрофуксином за ван Гізон, за Вергофом, муцикарміном на слиз; ставили PAS-реакцію. Світлооптичні і морфометричні дослідження здійснювали за допомогою стаціонарного мікроскопа “МБИ-15” з використанням методів Г.Г.Автанділова і співавторів (1981-1995), визначаючи питомі об'єми залоз, мікросудин, келиховидних клітин (Г.В.Лавренова, 1996). Ультраструктурні дослідження біоптатів 29 хворих з різними формами ХНЕф проведені на базі Лабораторії електронної мікроскопії (зав. - проф. О.Г.Перевощиков) Онкологічного наукового центра РАМН. Вивчення субклітинної морфології здійснювали в електронному мікроскопі “Jeol”/JEM-1200 EX II. Ультраметрію виконували на виборках електронограм “випадкових” носоглоткових війчастих епітеліоцитів біоптатів для оцінки стану їх енергозабезпечення, розраховуючи коефіціент енергоефективності мітохондрій (Кем) за формулою Паукова-Фролова (1982), що характеризує біоенергетику клітини.

Здатність лейкоцитів мігрувати на поверхню слизової оболонки носової частини глотки і міру десквамації епітеліальних клітин з її поверхні вивчали модифікованим нами (рац.проп. №5839) методом Ясиновського (1931) - послідовними промиваннями епіфарингеальної порожнини. Стан транспортної функції мерехтливого епітелію оцінювали по швидкості переміщення сахариново-крохмального синього маркера в горизонтальному положенні слизової оболонки носової частини глотки за модифікованим нами стосовно для носової частини глотки (рац.проп. №5840) методу Піскунова-Разінькова і Захарової (1996). У секреті носової частини глотки визначали концентрацію водневих іонів (рН) смужками високочутливого індикаторного паперу “Reanal”; досліджували вміст лізоциму (Лц) модифікованим для малих об'ємів матеріалу турбідіметричним методом Баранова (1991); визначали активність кислої фосфатази (КФ) за методом Боданського (1969); досліджували концентрації кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) - дієнових кон'югатів (ДК) за методикою Стальної (1977), а також наявність бактеріальної флори після інкубації бакпосівів секрету в умовах клінічної баклабораторії, де ідентифікували збудників і судили про мікробний пейзаж носової частини глотки пацієнта за результатами 3-4 повторних посівів. “Нормою” всіх викладених в роботі клінічних і структурно-метаболічних “локальних” параметрів вважали аналогічні показники і дані, вивчені нами у 15 здорових добровольців.

Комп'ютерну обробку результатів здійснювали за методами варіаційної статистики на Intel Pentium 200 MMX з використанням комплекта програм “Microsoft Office 97”. Обчислювали середні арифметичні величини М, їх середньоквадратичні відхилення д, помилки визначення середніх арифметичних m і рівні значущості відмінностей групових середніх за t-критерієм Ст'юдента. Відмінності середніх величин оцінювалися як статистично значущі при Р<0,05.

Результати досліджень ХНЕф. Встановлено, що особливості хронічного запаленння у верхній частині глотки детермінують сукупність клініко-топологічних відмінностей суб'єктивної і об'єктивної його семіотики у порівнянні з такою більш розповсюдженого “нижнього” топічного різновиду фарингіту. Для пацієнтів з ХНЕф поза диференціацією його клініко-морфологічних форм характерними визначені: відчуття печії (засмітненості) за завіскою м'якого піднебіння (71%) або гіперестезія при вдиханні повітря через ніс (84%) - практично поза констататування таких в горлі при ковтанні (8%); відчуття скупчення в носової частини глотки в'язкого слизу з утрудненим проковтуванням та елімінацією виділень з позазавіскового простору (88%), а також пов'язані з останніми носоглоткові симптоми - нудота і рефлекторні потяги до блювання (34%), зміна голосу (гугнявість); відчуття закладеності у вухах (24%), стороннього тіла за піднебінною завіскою (16%), нічне хропіння (43%), “двомоментне” відхаркування секрету (64%) та специфічна ознака, що в іноземній літературі називається “drink nose” (J.Thompson et al., 1995; K.Brigge, 1997). Серед загальних проявів при загостренні ХНЕф стабільними є ті чи інші ознаки астеновегетативного синдрому (нездужання, лабільність настрою, пітливість, тахікардія, дистонія, відчуття розбитості, сонливість, дратливість, зниження уваги і пам'яті, інш.), іноді з субфебрилітетом (21%). Фарингоскопічними ознаками ХНЕф є такі: втягнення до запального процесу м'якого піднебіння (70%), порушення слизоутворення з підвищенням в'язкості (94%) і мляве стікання із завіскового простору вздовж задньої стінки глотки густого секрету (80%), продовжене вгору згрубіння рел'єфу трубних валиків (35%).

Для хронічного катарального епіфарингіта типовими симптомами ви-значені: помірний характер гіперемії і зернистість завіски (67%), скловидний набряк і збільшення в розмірах язичка (27%), заслизненість в'язким прозорим секретом задньої стінки носової частини глотки, стагнація желеподібного секрету біля трубних валиків і розенміллерових ямок (85%), потовщення слизової оболонки близько глоткового мигдалика (30%), гирл слухових труб (64%) і задньої поверхні м'якого піднебіння. Дослідження біоптатів встановило зміну співвідношення мерехтливих 0,68 (68%) і келихоподібних 0,32 (32%) клітин (у здорових осіб - 0,85/0,15); ознаки помірного продуктивного запалення з посиленням секреції і розширенням кінцевих відділів слизових залоз, помірну судинну реакцію, при якій мікрорусло структурно майже не страждає, але питомий його об'єм збільшується від 2,4% (в “нормі”) до 2,7%. У надмірному секреті виявивлено підвищену кількість PAS-субстрату і глікозаміногліканів. На субклітинному рівні констатовані аномалії війок і злипання мембран сусідніх мікровілей епітеліоцитів; зміни ж мітохондрій, згідно значенням Кем (0,79), вказали на помірну недостатність енергозабезпечення функціонування клітин і биття їх війок. Це узгодилося з показниками десквамативного процесу на поверхні слизової оболонки носової частини глотки (12 кл./мм3) і її мукоціліарного кліренсу (10 хв.). Низьку ж міру вираженості альтеративних змін підтвердили помірно завищені в її секреті концентрації ДК (7,71 нмоль/г білка) і активність КФ (0,028 мкмоль/хв./мг), що співвідповідає встановленому тут факту значно підвищеної емі-грації лейкоцитів (4,9 кл/мм3). Виявлені порушення в'язкості секрету, вмісту в ньому глікозаміногліканів, Лц, кислих гідролаз і продуктів ПОЛ відобразили зміни гомеостазу у слизовій оболонці і захисно-компенсаторну реакцію залоз на поверхневе пошкодження епітелію. Зсуви рН секрету в слабокислий (6,2-6,9) діапазон істотно не відбилися тут на середній концентрації Лц (36,6 мкг/мл), ймовірно, внаслідок чого зареєстровано лише незначно більшу, ніж у здорових осіб, бактерійну інфікованість катарально зміненої носової частини глотки умовно патогенними штамами Hemophilus, Streptococcus, інш. Тому патогенетичними передумовами до обгрунтування локальної фармакотерапії катаральнї форми ХНЕф з'явилися встановлені зміни переважно її мукоціліарного апарату з порушеною слизопродукцією залоз та поверхневі альтеративні зміни мерехтливого эпітелію поза явної патологічної ролі мікрофлори, що зумовило доцільність застосування лише фармпрепарату мукокинетичної дії, що поєднує ефекти активатора війчастих клітин з властивостями активного муколітика. Як такий лікарський агент був вибраний солянокислий амброксол, використаний у вигляді 0,3% (рН=5,0) водяного розчину після розведення рідких (інгаляційних або ін'єкційних) препаратів “лазолван”, “мукосольвин”, “дефлегмин”) у вигляді курсових (N=10) інстиляційних пролонгованих зрошувань носової частини глотки.

При гіпертрофічному ХНЕф характерною є більша набряклість і насичена гіперемія м'якого піднебіння (73%), гіпертрофія верхніх частин бічних валиків (71%); нерівномірне потовщення і темнувато-червоний (застійний) відтінок слизової оболонки носової частини глотки (76%); наявність в'язкого напівпрозорого білястого слизу (92%), стагнація його біля трубних валиків та гирл слухових труб (77% ). Мікроскопічно констатовані більш суттєві зональні пошкодження епітелію аж до з'явлення мікроерозій і ознаки його метаплазії у багатошарові типи, гіпертрофічні зміни залоз і проліферація лімфоїдної тканини під зонами глибокої десквамації епітелію. Співвідношення келихоподібних клітин з війчастими наближалось до 50% / 50%.. Порушення мікроциркуляції мають тут застійний характер з ознаками вазодилятації, переважно венозного і змішаного стазу, транскапілярного діапедезу, периваскулярного набряку і круглоклітинної інфільтрації на фоні збільшення питомого об'єму (0,103) і гіперплазії слизових залоз з їх кистоподібною трансформацією і переповненням PAS-позитивним секретом з посиленою ШИК-реакцією і забарвленням муцикарміном. Кількісно встановлено зменшення питомого об'єму війчастих клітин в епітеліальному шарі (0,52%) з ознаками їх ультраструктурних пошкоджень, а енергетична ефективність їх мітохондрій (Кем) виявилася зниженою майже вдвічі (0,56), відображаючи цим істотне пригноблення енергозабезпечення роботи ціліарного ескалатора. Інтенсивність еміграції лейкоцитів (17 кл./мм3), як і показник десквамативного процесу (19 кл./мм3) і час мукоциліарного кліренсу (16 хв.), були значно вищі, ніж при катаральній формі захворювання. Значне зниження вмісту Лц у секреті (20,7 мкг/мл) супроводжувалось кратними зростаннями в ньому маркерів гідролазно-пероксидазної альтерації - активності КФ (0,132 мкмоль/хвил./мг) і концентрації ДК (18,82нмоль/г білка). Мікробний пейзаж носоглоткового секрету представлений умовно патогенною (стрептококи, гемофільні палички, мораксели, нейсерії) і нехарактерною для незапаленої носової частини глотки патогенною стафіло-стрептоковою флорою, що свідчило про патологічну значущість тут бактерійної флори. На цій підставі для локального курсового лікування при гіпертрофічному ХНЕф був обраний бензойнокислий амброксол (рідкий препарат “амбробене” у вигляді 0,3% розведення, рН=6,0), який має, крім відомого потужного мукокінетичного, також виражені антибактерійні властивості. Для симультанної корекції встановлених тут патогенетично значущих порушень мікроциркуляції обгрунтовано був використаний пентоксифілін (“трентал”) 10-денним курсом у стандартних дозах (по 0,2 г тричі).

Атрофічна форма ХНЕф характеризувалась епіфарингоскопічно виявленою блідістью (69%) (зрідка розувато-синюшною гіперемією) і потоншенням слизової оболонки, що іноді мала тьмяний блиск або “лаковий” вигляд (27%); бідістью судинного малюнка, наявністью осередкових скупчень згустілого каламутного (іноді гноєподібного, висихаючого) слизу або шкірок; втратою характерної рельєфності (72%) стінок носової частини глотки. У мікробіоптатах знайдено поширену метаплазію епітелію в кубічні і багатошарові плоскі типи з ділянками оголень власної пластинки; виражену редукцію мікросудинного русла (0,012) з ознаками його запустіння; склеротичні зміни строми, різке збіднення залозистими і лімфоїдними елементами; значне зменшення питомого об'єму келихоподібних клітин (0,11) і залоз (0,026) з кистозною їх трансформацією і ознаками гіпосекреції. На субклітинному рівні істотні зміни відмічені з боку епітелію, ендотелію і мембран капі-лярів; ультраметрично Кем в поодиноких війчастоподібних клітинах, що залишилися, був найбільш низьким (0,41) на фоні загального обідніння їх цитоплазми органелами. Зареєстрована найбільш істотна присутність у секреті штамів Hemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Neisseria, капсульних бактерій, інш. РН слизу був зміщеним у кислий бік (5,5-6,6 проти такого у здорових осіб - 7,8+0,6), що зумовило значні зміни концентрації Лц (до 7,9+3,6 мкг/мл проти 39,3+4,3 мкг/мл). Міру вираженості альтеративних змін відобразили показники ДК - 19,01+2,16 нмоль/г білка (5,93+0,51 у здорових осіб) і параметри активності КФ (0,102+0,013 мкмоль/хв/мг білка при 0,018+0,002 в “нормі”). Отже, стійке порушення кровопостачання носової частини глотки з інволютивними перетвореннями покровного эпітелію і поглибленням деградації залоз, дифузне склерозування строми разом з її лімфоїдними елементами і мікросудинним руслом поряд з хронічною інфікованістью умовно- і патогенними бактеріями є ключовими патогенетично значущими чинниками атрофічного ХНЕф. Тому обгрунтованим уявилося використання локального лікарського впливу, направленого, насамперед, на поліпшення функціонування збереженої частини залоз і пригнічення патогенної мікрофлори (курсові носоглоткові пролонговані зрошування розчином бензойнокислого амброксола (“амбробене”), разом із фармакологічним посиленням кровопостачання стінок носової частини глотки як парацеребральної зони - застосуванням вінпоцетину (“кавинтон”) у стандартних (по 0,005г тричі) добових дозах.

Результати лікування хворих на ХНЕф. Застосування курсових зрошувань носової частини глотки у 32 хворих на катаральний ХНЕф протягом 10 днів показали, що вже після 3-4 пролонгованих лікарських інстиляцій розчину солянокислого амброксола (розведення “лазолвану”) всі пацієнти дослідної групи відмічали клінічне поліпшення, а до кінця 9-10-денного курсу лікування - зникнення більшості характерних клінічних і ендоскопічних симптомів. У секреті відмічено нормалізацію активності КФ (0,014 мкмоль /хвил./мг білка) і часткове зниження концентрації ДК (4,96 нмоль/г білка) при близькому до нормального вмісті Лц (37,8 мкг/мл). Мікробіопсії у 16 пацієнтів після лікування виявили явно позитивний лікувальний патоморфоз: структуризацію апікальної частини эпітелію зі зникненням надмірного РАS-позитивного шару, упорядкування війчастої облямівки, зменшення кількості і об'єму “переповнених” келихоподібних клітин (0,18). Залози втрачали минулі ознаки ретенції і погіршення дренування, їх питомий об'єм “повертався” майже до норми (0,040). Кем війчастих епітеліоцитів при цьому збільшився (0,81), вказуючи на поліпшення енергозабезпечення роботи ціліарного ескалатора. Повторні біопсії через 6 місяців у 11 з цих пацієнтів нарівні з аналізом се-міотики у всіх 32 випадках фармакотерапії вказали на практично повну реституцію слизової оболонки і безрецидивне клінічне видужання. У кінцевих термінах - через 1 і 2 роки - тільки у 2 пацієнтів в зв'язку з наявністю шкідливих виробничих умов було констатовано по 1 загостренню з короткочасним (2-4 дні) поверненням окремих симптомів ХНЕф. У 14 пацієнтів контрольної групи після змащувань зазавіскової частини глотки 2% розчином протарголу ознаки катарального ХНЕф мали тенденцію до зменшення лише на 7-11 дні від початку лікування, а в подальшому розвивалися повторно колишньою вираженістю з інтервалом 0,5-2 міс. Ендоскопічний морфогенез і функціональні показники в ранні терміни вказували на в'яжучі властивості протарголу на поверхні слизової оболонки без розрідження секрету, що протягом тижня пригноблювало активність мукоциліарного ескалатора (час кліренсу склав більше 16 хв.). Незначний лікувальний ефект за даними мікроморфологічних досліджень реалізувувався через плівкоподібне перетворення і відторгнення зміненого поверхневого глікокаліксу, індуктовану запальну реакцію асептичного типу, що призводило до часткового регенераторного оновлення поверхневого шару слизової оболонки. Даний лікувальний вплив у жодного з “контрольних” пацієнтів (0%) не забезпечував значущого стійкого регресу симптомів і метаболічних порушень на поверхні носової частини глотки, рівно як і безрецидивного нівелювання клініко-морфологічної симптоматики захворювання, яке було констатоване в дослідній групі в 96% спостережень.

Застосування локальної фармакотерапії при гіпертрофічному ХНЕф розчином бензойнокислого амброксола (“амбробене”) в поєднанні з паралельним призначенням пентоксифіліну (“трентал”) показало, що з 5-7 доби лікування 26 з 29 хворих відмітили клінічне поліпшення, тоді як эндоскопічна картина захворювання частково зберігалася. До кінця курсу у всіх дослідних хворих відмічено подальше більш істотне зниження проявів суб'єктивних і об'єктивних симптомів, зональні потовщення слизової оболонки част-ково зберігалися, але з меншим застійно-червоним її забарвленням. РН секрету становив 6,6-7,0; час кліренсу індикатора значно знижався (10хв.); вміст Лц частково відновлювався (34,1мкн/мл); параметри активності КФ і концентрації ДК двократно знижувалися (0,027 мкмоль/хв/мг і 6,87 нмоль/г відповідно). Надалі констатовано зменшення десквамативного процесу (10 кл./мм3) і міграції лейкоцитів на її поверхню (18 кл./мм3), що залишилися на близькому рівні аж до кінцевого терміна спостережень. Концентрації Лц в секреті до 6 міс. практично поверталися в діапазон нормальних параметрів, а лише слабо завищені показники активності КФ і концентрації ДК в динаміці 1- і 2-річного термінів відобразили нівелювання механізмів гідролазно-перекисного пошкодження “гіпертрофованої” слизової оболонки. Інфікованість секрету патогенними бактеріями після лікування практично повністю усувалася, а умовно патогенними - істотно знижувалася. Патоморфоз в динаміці від 10 діб до 1 року вказував на зникнення вже на ранніх термінах зон глибокої десквамації епітелію і його регенерацію; міра гідратації інтерстицію і мононуклеарна інфільтрація були значно меншою; питомий об'єм судин через рік практично нормалізувався; залози редуцирувалися у об'ємі (0,059), а їх секрет втрачав підвищену РАS-позитивність; проліферативні зміни лімфоїдних фолікулів і скупчення лімфоцитів стали менш насиченими. Через 1 рік зміни охарактеризовані як такі, що наближають слизову оболонку до структурно-функціональної реституції. У 21 (73%) з 29 пацієнтів дослідної групи констатовані стійкі ремісії тривалістю більше за 12 міс. - до 2 років, а у інших 8 (27%) протягом цього терміну відмічали не більше за 2 загострення. У 15 хворих контрольної групи, що лікувалися щоденними змащуваннями з додатковими закраплюваннями у носову частину глотки 2% розчину протаргола, симптоми гіпертрофічного ХНЕф зменшувались лише з 9-15 доби і в подальшому розвивалися повторно з інтервалом в 1-3 міс. Дослідження ендоскопічної картини знайшли тут аналогічні з наведеними вище плівкоутворюючими змінами епітелію без помітного розрідження секрету і усунення симптомів застійного повнокров'я, а час мукоціліарного кліренсу склав більше за 20 хв., пояснюючи відсутність чіткого ефекту лікування (0%) і нестійкість ремісій в контрольній групі.

Результати фармакотерапії при атрофічному ХНЕф були такими, що після 4-6 пролонгованих лікарських зрошувань носової частини глотки розчином бензойнокислого амброксола з паралельним прийомом вінпоцетіну (“кавинтон”) всі 24 пацієнти дослідної групи відчували поступове часткове регресування носоглоткових симптомів, поліпшення самопочуття, а в кінці курсу лікування - істотне зниження проявів захворювання загалом. Епіфарингоско-пічна картина в більшості (22) спостережень демонструвала зволоження і порожевіння слизової оболонки, підвищення прозорості секрету. У мікро-біоптатах виявлено збільшення висоти епітеліального шару, втрату залозами ознак “напруженої” кистоподібної трансформації і гіперплазію залозистого епітелію, часткове “розкриття” просвітів редуктованої мережі мікросудин, але субепітеліально зберігалися прояви склерозу сполучної тканини, круглоклітинні скупчення. У секреті відмічено депресію (до 0,058+0,019 мкмоль/хв/мг білка) завищеної активності КФ і нівелювання концентрацій ДК до 9,31+0,60 нмоль/г білка, чого не визначено в такій мірі відносно змін вмісту Лц (14,2+4,7 мкг/мл). Присутність штамів Streptococcus, Hemophilus і Moraxella не мала істотних відмінностей від такої у здорових добровольців, але у 4 пролікованих пацієнтів з колишньою частотою виявлялися інші умовно патогенні збудники, зокрема інкапсульовані бактерії і Neisseria. Переважна більшість (21) з усіх повторно обстежених через 6 міс. пацієнтів відмітила істотне і відносно стійке згасання основних суб'єктивних симптомів. Ендоскопічно знайдені ознаки поліпшеного кровопостачання, більш поглибленої рел'єфності з втратою колишніх “лакових” дільниць. Патоморфоз характеризувався змінами в напрямі нормалізації товщини эпителію з виразним паростковим шаром; кількість структурно “реабілітованих” слизових залоз зростала; капілярна мережа, що збереглася, містила в просвітах еритроцити. Мікробний пейзаж носової частини глотки 19 пацієнтів включав переважно Hemophilus, Streptococcus, Moraxella і інш., відрізняючись від таких у добровольців лише більшою частотою висівання інкапсульованих бактерій і диплококів Neisseria. Через 1 і 2 роки у 11 і 9 пацієнтів відповідно констатовані стійкі ремісії, а у 13 і 15 інших в ці ж терміни (переважно протягом другого року) відмічено до 3 помірно виражених загострень. Нарівні з цим, у 10 хворих контрольної групи після курсових змащувань носової частини глотки розчином Люголя ознаки епіфарингіту мали тенденцію нівелювання лише до 8-12-ого дня від початку лікування, а в подальшому поверталися колишньою вираженістью з інтервалом 0,5-2 міс. Відмічено індукування гострої запальної реакції з розрідженням секрету, що тимчасово полегшувало суб'єктивний стан хворих; у біоптатах виявляли при цьому значну десквамацію епітелію аж до протяжних оголень базальної пластинки, гіперсекрецію з ознаками посилювання альтеративних змін залоз і нейтрофільну інфільтрацію інтерстицію з подальшим (через 6 і 12 міс.) поглибленням ознак склеротичної трансформації. У секреті параметри КФ і ДК залишалися на завищених (0,126+0,027 мкмоль/хв/мг і 16,06+3,74 нмоль/г білка відповідно) рівнях, а концентрації Лц зберігалися зниженими в 4-5 раз від норми. Лікування в контрольній групі не забезпечувало ні в одному з клінічних спостережень (0%) значущого регресу більшості симптомів і структурно-метаболічних порушень з боку носової частини глотки. Тому фармакотерапія при атрофічному ХНЕф бензойнокислим амброксолом і вінпоцетіном уявилася значно більш ефективним методом лікування, оскільки у 9 (38%) пацієнтів позитивно і довгостроково (до 2 років) нівелювала обтяжливу носоглоткову і загальну симптоматику, що зумовлене полегшенням секреторного процесу (за рахунок мукокінетичних ефектів амброксола) і кровопостачання стінок атрофічної носової частини глотки (завдяки системно-церебральним ефектам вінпоцетіну). Отже, розроблений новий метод лікування поза використанням додаткової протизапальної і антибактеріальної терапії дозволив у 38% хворих на атрофічний ХНЕф досягти стійкого позитивного ефекта.

Таким чином, патогенетично обгрунтований напрям фармакотерапії з використанням рідких препаратів амброксолу і їх сполучень, а також методу пролонгованого інстиляційного лікарського впливання на носову частину глотки є ефективним, оскільки забезпечуює у 71% пацієнтів з різними клініко-морфологічними форми ХНЕф стійкі довгострокові ремісі, що може сприяти поліпшенню результатів лікування хворих на хронічні фарингіти загалом, в чому й полягає сенс даної оптимізації лікарської терапії.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення наукових даних і нове вирішення науково-практичної задачі підвищення ефективності лікування хворих на хронічні неспецифічні фарингіти за рахунок розробки патогенетично обгрунтованої фармакотерапії конкретного топічного різновиду цього захворювання з переважною носоглотковою локалізацією на основі встановлення його клініко-патологічних особливостей.

2. Відмінності клінічної семіотики хронічних фарингітів з переважним ураженням носового відділу глотки полягають в більш частому їх сполученні з хронічними захворюваннями дихальної (а не травної) системи, залученні до запального процесу м'якого піднебіння, наявності у хворих на епіфарингіти глотково-рефлекторних симптомів, пов'язаних з порушенням продукції і элімінації носоглоткового секрету поза патологічними відчуттями в горлі, а також астено-вегетативного симптомокомплекса.

3. Пряма епіфарингоскопія гнучкими ендоскопами, що дозволяє детально обстежити і при необхідності виконати прецизійні мікробіопсії, є найбільш інформативним методом дослідження стану стінок носової частини глотки і уточнюючої діагностики назофарингеальної патології, що дозволяє об'єктивно оцінювати також ефективність лікувальних впливів за сукупними даними макро-мікроскопічного лікувального патоморфозу.

4. У патоморфогенезі запально-дистрофічних змін при всіх клінико-морфологічних формах епіфарингіту ключова роль належить порушенням з боку залозистих елементів, які при катаральному епіфарингіті зумовлені поверхневою оборотною альтерацією війчастого епітелію та гіпокінезією зміненого носоглоткового секрету; при гіпертрофічному - більш глибокими локальними пошкодженнями епітеліального шару та застійними порушеннями мікрогемоциркуляції; при атрофічному - поширеною метаплазією і кистозною інволюцією епітелію в умовах склеротичної редукції мікросудинного русла.

5. Оптимізація фармакотерапії при хронічних неспецифічних фарингітах з ураженням носового відділу глотки досягається за допомогою розробленого загальнодоступного способу пролонгованих інстиляційних зрошувань стінок носової частини глотки і горла загалом рідкими мукокінетично-бактеріостатичними препаратами амброксола, які впливають одночасно на декілька ключових патогенетичних механізмів.

6. Локальна курсова монотерапія розчином солянокислого амброксола при хронічному катаральному епіфарингіті викликає структурно-функціональну реституцію слизової оболонки носової частини глотки і у 96% випадків довгостроково ліквідує клінічні симптоми захворювання. Патогенетично обгрунтованим для носоглоткових зрошувань при гіпертрофічному епіфарингіті є бензойнокислий амброксол з паралельним призначенням пентоксифіліну, а при атрофічній формі - бензойнокислий амброксол у поєднанні з системним застосуванням вінпоцетину. Диференційоване використання сполученої курсової фармакотерапії вказаними препаратами стійко і значно у 73 і 38% відповідно нівелює клінічну симптоматику цих форм епіфарингіту завдяки нормалізації секреції, поліпшенню кровопостачання і санації носової частини глотки.

7. Розроблений новий спосіб лікування є клінічно ефективним методом фармакотерапії хворих на хронічні фарингіти з переважним ураженням носового відділу глотки, що забезпечує позитивний безпосередній і безрецидивний віддалений лікувальний ефект усіх форм епіфарингіту в середньому у 71% випадків його застосування; він не суперечить основним принципам лікування при всіх неспецифічних фарингітах, будучи технічно і економічно прийнятним для використання в амбулаторній і стаціонарній отоларингологічній практиці.

СПИСОК ОСНОВНИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кот Л.В., Трофименко Н.П. Клинико-патогенетические предпосылки к обоснованию локальной фармакотерапии при хроническом катаральном эпифарингите// Матеріали ювілейної науково-практичної конференції до 100-річчя О.С.Коломійченка.- Київ, 1998.- С.257-264.

2. Кот Л.В., Трофименко Н.П. Локальная монотерапия катарального эпифарингита препаратами амброксола// Здравоохранение Донбасса.- 1998.-№1(3).- С.56-60.

3. Кот Л.В. Формы носовой части глотки и разновидности хронического эпифарингита// Журнал вушних, носових і горлових хвороб.- 1998.- № 6.- С. 52-55.

4. Кот Л.В. Клинико-морфологическое обоснование локальной фармакотерапии гипертрофического эпифарингита// Вісник проблем біології і медицини.- 1998.- Т. 21.- С.111-117.

5. Кот Л.В. Биопсийный патоморфоз и фармакотерапия гипертрофического эпифарингита// Торсуевские чтения: Сб. науч.-практ. работ.- Вып. 1.- Донецк, 1998.- С. 101-103.

6. Кот Л.В. Дифференцированная локальная лекарственная терапия хронических неспецифических эпифарингитов// Актуальні питання морфології і клінічної медицини: Наукові праці міжрегіональної науково-практичної конференції.- Дніпропетровськ, 1998.- С. 57-62.

7. Кот Л.В. Биопсийный патоморфоз и фармакотерапия атрофического эпифарингита// Питання судової медицини та експертної практики: 6-та зб. наук. праць, присвяч. 75-річчю суд.-мед. експертизи Донеччини.- Донецьк, 1998.- С. 166-167.

8. Кот Л.В., Трофименко Н.П. Взаимосвязь хронического неспецифического эпифарингита с патологией нижних дыхательных путей// Журнал вушних, носових і горлових хвороб.- 1999.- № 3.- С. 94-97.

9. Кот Л.В. Методика пролонгированного лекарственного воздействия на носовую часть глотки при хроническом неспецифическом её воспалении// Журнал вушних, носових і горлових хвороб.- 2000.- № 2.- С. 40-41.

10. Кот Л.В. Клинико-эндоскопические особенности семиотики хронического эпифарингита// Український медичний альманах.-2000.- Том. 3, № 1.- С.85-89.

11. Кот Л.В., Шевченко Т.И. Морфогенез хронического неспецифического воспаления слизистой оболочки носовой части глотки по данным эндоскопического и морфологического исследований// Зб. тез IX з`їзду оториноларингологів України.- Київ, 2000.- С.75-76.

12. Кот Л.В. Эффективность препаратов амброксола при хроническом эпифарингите по данным биохимических исследований и лечебного патоморфоза// Зб. тез IX з`їзду оториноларингологів України.- Київ, 2000.-С.76-77.

13. Кот Л.В., Якубенко Е.Д., Кот А.Г. Функциональные и метаболические сдвиги в носовой части глотки у больных с различными формами эпифарингита// Журнал вушних, носових і горлових хвороб.-2000.-№ 5.-С.64-69.

14. Кот Л.В. Обоснование метода фармакотерапии атрофического эпифарингита// Український медичний альманах.-2000.- Том. 3, № 5.- С.99-103.