Клініко-функціональна характеристика неспецифічної бронхіальної гіперчутливості у дітей, хворих на бронхіальну астму

Порівняння середніх показників вмісту в крові ТТГ, Т₄, Т₃ та ТЗГ між групами дітей з різною чутливістю бронхів до ацетилхоліну виявило певнірозбіжності в концентраціях гормонів між ними, але математична обробка даних не підтвердила їх вірогідності. Це дозволяє говорити лише про існування тенденцій, які полягають в тому, що у пацієнтів з бронхіальною гіперчутливістю функція секреції головних тиреоїдних гормонів, а також синтез ТЗГ постійно стимульовані, головним чином, за рахунок підвищення понад норму концентрації Т₄. Виснаження цієї функції не спостерігається навіть у хворихз високимирівнямибронхіальноїгіперчутливості та при тяжкому перебігу бронхіальної астми. Непрямим підтвердженням існування вказаної тенденції можуть бути дані про те, що випадки нормальної секреції тиреоїдних гормонів, головним чином, реєструвались нами серед дітей з нормальною чутливістю та бронхіальною гіперчутливістю слабкого рівня (1% ацетилхолін).

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що у дітей з підвищеною чутливістю дихальних шляхів, хворих на бронхіальну астму, функція щитовидної залози активована, перш за все, за рахунок надмірної продукції Т₄. Можна вважати, що підвищені рівні Т₄ є інтегрованим результатом значної стимуляції щитовидної залози в чутливому до подразників організмі хворої на бронхіальну астму дитини та порушення периферійної конверсії Т₃ в Т₄ в умовах можливого гіперкортицизму і загального захворювання (A.J.Costa, 1995). Ці результати відповідають сучасним уявленням про ендокринні механізми адаптації дітей до алергічних захворювань органів дихання (L.A.Laitinen et al., 1996).

Одним з найбільш вивчених питань гормональної регуляції у хворих на бронхіальну патологію, в тому числі у дітей з бронхіальною астмою, є секреція наднирниками кортизолу (G.G.Meijer et al., 1998; Ю.К.Больбот, 1996). Разом з тим, лише в окремих роботах зроблені спроби визначити зв'язок між його рівнями в крові та станом неспецифічної бронхіальної гіперчутливості (J.K.Sont et al., 1999). Для дослідження цього зв'язку у 52 дітей, хворих на бронхіальну астму (51 пацієнт) та рецидивний бронхіт (1 пацієнт), в періоди ремісій захворювань визначався вміст кортизолу в сироватці крові, значення якого порівнювались з базальними рівнями бронхіальної чутливості, визначеної за допомогою ацетилхолінового тесту.

Аналіз отриманих результатів показав, що у хворих на бронхіальну астму дітей індивідуальні рівні кортизолу в сироватці крові в ремісію захворювань характеризувались широким розкидом і у більшості пацієнтів (у 44 з 52) перевищували верхню межу норми (82,8-551,8 нмоль/л) в 1,2 - 2,1 рази (Р_КЗ<0,01). Такі перевищення розглядались нами як прояви гіперкортицизму, характерного для вказаної категорії хворих (Л.Р.Шостакович-Корецкая, 1990). Наявність гіперкортицизму у дітей з бронхіальною астмою підтверджувалась також показником середнього вмісту кортизолу в крові по групі в цілому, який перевищував нормативні значення і становив 700,3+224,2 нмоль/л. Не спостерігалось зв'язку рівнів кортизолу крові з статтю і віком дітей. Порівняння середніх значень вмісту кортизолу в крові між групами дітей з різною тяжкістю бронхіальної астми показали, що підвищення його секреції характерне для дітей з легким та з середньої тяжкості перебігом захворювання. В групі пацієнтів з тяжкою астмою середній рівень кортизолу в сироватці крові не перевищував нормативних показників. Ці дані збігаються з результатами інших досліджень (Л.Р.Шостакович-Корецкая, 1990), але інтерпретація отриманих результатів викликає певні труднощі і не є однозначною. З одного боку, стан гіперкортицизму при легкому та середньої тяжкості перебігу у вигляді підвищеної секреції кортизолу наднирниками погано узгоджується з розумінням бронхіальної астми, як запального процесу, адже кортизол за своєю дією сильний протизапальний гормон, з іншого - навпаки, не протирічить цій точці зору тому, що нормальні (не підвищені) концентрації кортизолу при тяжкому перебігу захворювання можуть розглядатись в якості недостатньої умови для забезпечення ефективної протидії алергічному запаленню.

Враховуючи той факт, що всі дослідження виконувались в ремісію захворювань, коли активність запалення мінімальна або відсутня, наполягати на існуванні саме такого зв'язку немає достатніх підстав. Узагальнюючи сказане, можна лише зробити висновок, що у дітей з бронхіальною астмою в період ремісії здатність наднирників до компенсаторної секреції кортизолу при легкому перебігу захворювання збережена більше, ніж при тяжкому.

Порівняння середніх значень вмісту кортизолу в крові дітей з різними рівнями бронхіальної чутливості показало, що існує тенденція до зростання його секреції у хворих з більш високою чутливістю бронхів, але на найвищих рівнях гіперчутливості функція наднирників виснажується і спостерігається зрив механізмів адаптації, що проходять через них. Разом з тим, вказана схема зв'язку між чутливістю бронхів та секрецією кортизолу не може вважатись правилом тому, що індивідуальні показники його вмісту мали широкий розкид значень, а характерні в цілому для астми підвищені рівні кортизолу спостерігались і у дітей з нормальною чутливістю бронхів.

Таким чином, є підстави вважати, що точка зору про незалежне існування базальних рівнів бронхіальної гіперчутливості від запалення в цілому підтримується і результатами вивчення особливостей секреції кортизолу у дітей з різними рівнями бронхіальної чутливості. Деякий сумнів щодо відповідності такого погляду реальному ходу подій виникає при розгляді результатів досліджень у хворих з бронхіальною гіперчутливістю високих рівнів та з тяжким перебігом астми. Адже більш виражена гіперчутливість бронхів у таких пацієнтів дійсно поєднується з ендобронхітом, існування якого підтверджується і в ремісію захворювань (G.G.Meijer et al., 1998). Пояснення цьому факту, на нашу думку, лежить в площині розуміння того, що супутній хронічний ендобронхіт вносить свій додатковий елемент в підвищення бронхіальної чутливості, а функція наднирників при тривалих патологічних процесах виснажена. Тобто стан бронхіальної гіперчутливості у дітей в ремісію тяжкого перебігу бронхіальної астми визначається не тільки її природними рівнями, а ще й додатковим компонентом, що стимулюється ендобронхітом (J.Lotvall et al., 1998), який при втраті можливості підвищено виділяти кортизол у таких пацієнтів може носити постійний характер (G.G.Meijer et al., 1998; A.N.Banik, S.T.Holgate, 1998).

Найбільш поширеним уявленням про механізм виникнення бронхіальної гіперчутливості є розуміння її як наслідку алергічного запального процесу в бронхах, в розвитку якого безпосередню участь приймає імунна система (В.Н.Абросимов, Г.В.Порядин, 1994; P.G. Gibson et al., 1998; Y.Amrani, R.A.J.Panettieri, 1998; M.Wills-Karp, 1999; G.H.Hansen et al., 1999; B.N.Lambrecht et al., 2000). Пояснення природи бронхіальної гіперчутливості виключно через запалення останнім часом викликає сумніви, які збільшуються з появою додаткових даних про окремі характеристики феномена (N.M.Wilson et al., 1995; M.Ichinose et al., 2000; D.F.Jansen et al., 1999; P.Plaschke et al., 1999). Так, отримані нами свідчення про те, що одні і ті ж рівні бронхіальної гіперчутливості можуть мати асимптомне існування і спостерігатись у дітей з різною тяжкістю бронхіальної астми, також вносять зрозумілі протиріччя в подібне бачення цієї проблеми. Адже в такому випадку порушеним виявляється головний логічний принцип побудови патогенезу бронхіальної гіперчутливості - відповідність її рівнів активності запального процесу. Природа бронхіальної гіперчутливості тільки з позицій алергічного запалення погано пояснюється і її стійкістю в тривалому катамнезі, діагностикою у частини новонароджених.

Для отримання додаткової інформації про роль системи імунітету у формуванні базальних рівнів бронхіальної гіперчутливості нами, у 107 дітей в період ремісій рецидивного бронхіту (23), бронхіальної астми різної тяжкості (60), астматичного бронхіту (21) та локалізованого хронічного бронхіту (3) досліджувався зв'язок між показниками клітинної та гуморальної ланок імунітету з чутливістю бронхів, визначеною за допомогою бронхопровокаційного тесту з ацетилхоліном.

Аналіз показників клітинної ланки імунітету показав, що у частини хворих зміни в ній визначаються збільшенням загальної кількості лімфоцитів, підвищенням або зниженням (у порівнянні з нормою) кількості Е-РУК та Еа-РУК, без зв'язку з віком та статтю. За середніми даними виявлялись лише тенденції до змін, які були неспецифічними по відношенню до захворювань. При цьому загальна кількість лімфоцитів спостерігалось найбільшою в групі дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми (3,98+2,87 г/л). Що стосується середніх рівнів Е-РУК та Еа-РУК, то у дітей всіх клінічних груп вони знаходились в межах вікових норм. Якщо у хворих на рецидивний бронхіт, локалізований хронічний бронхіт, астматичний бронхіт, бронхіальну астму з легким, середньої тяжкості та гормонозалежну астму спостерігалась тенденція в їх змінах ближче до нижньої межі норми, то у хворих з тяжким перебігом астми - до верхньої межі норми. Зрозуміло, що отримані дані не можуть вважатись достатнім свідченням того, що в ремісію захворювань клітинна ланка імунітету активована і бере участь у формуванні стійкого запалення та бронхіальної гіперчутливості. Виключенням з цього правила можуть бути лише діти з тяжким перебігом бронхіальної астми у яких спостерігається підвищення активності клітинного імунітету.

Про сказане свідчив і слабкий зв'язок між показниками клітинної ланки імунітету та рівнями бронхіальної гіперчутливості. Виявилось, що при різних рівнях бронхіальної чутливості середні значення показників імунітету суттєво не відрізнялась, знаходилась в межах вікових норм і тільки на найвищому рівні бронхіальної гіперчутливості спостерігалось їх підвищення. Це дає підстави вважати, що базальні рівні бронхіальної гіперчутливості не визначаються активністю клітинної ланки системного імунітету і мають незалежне від них існування. До подібних висновків, за даними своїх досліджень, дійшли також інші автори (R.Pauwels et al., 1986). На таке розуміння природи бронхіальної гіперчутливості вказує і відсутність її у хворих на саркоїдоз, для якого характерна глибока інфільтрація стінки бронхів лімфоцитами (С.L.Rochester, J.A.Rankin, 1991), а також дані про утримання бронхіальної гіперчутливості після ліквідації запального процесу (C.Murlas, J.H.Rouro, 1985; D.Gautrin et al., 1999).

Порівняння середніх значень вмісту в крові ЕАС-РУК, IgA, IgM та IgG з нормативними даними показало, що особливостями гуморальної ланки імунітету для більшості груп пацієнтів можна вважати нормальні, з тенденцією до зниження, показники вмісту Ig A, нормальні показники вмісту IgM, підвищені до верхньої межі норми показники вмісту IgG. Виключення становила тільки група дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми, у яких продукція IgG була суттєво зменшеною. При індивідуальному аналізі значень вмісту в крові різних імуноглобулінів виявлялись особливості, які свідчили про можливість переключення імунного реагування з продукції IgG на переважну продукцію IgA у дітей з більш тяжким перебігом бронхіальної астми.

Співставлення результатів ацетилхолінового тесту з показниками вмісту в крові ЕАС-РУК, IgA, IgM та IgG в ремісію захворювань показали, що останні мають слабкий зв'язок з базальними значеннями бронхіальної гіперчутливості. Виявилось, що вміст в крові IgA, IgM та IgG при різних рівнях бронхіальної чутливості в цілому не має суттєвих розбіжностей, знаходиться в межах вікових норм і тільки на найвищому рівні гіперчутливості (реакції на 0,036%-й ацетилхолін) спостерігалось зменшення IgA та IgM і зростання вмісту IgG.

Таким чином, результати і цих досліджень свідчать на користь гіпотези про незалежне від активності імунітету існування базальних рівнів бронхіальної гіперчутливості. Разом з інформацією про те що, бронхіальна гіперчутливість передує розвитку астми (K.W.Law et al., 2000), вони з свого боку свідчать, що цей стан є постійною властивістю бронхів, а не тимчасовою відповіддю на запальний процес.

Дослідження рівнів загального IgE в сироватці крові у 60 дітей, серед яких було 39 хворих на бронхіальну астму та 21 на рецидивний бронхіт, виявило значну індивідуальну варіабельність їх значень в обох групах хворих. Схильність до підвищеної продукції IgE (IgE >100 МЕ/л) (D.F.Jansen et al., 1999) виявлена у 13 дітей з астмою і 9 хворих на рецидивний бронхіт без суттєвої різниці в частоті між групами хворих (Р0,1). Середні рівні IgE у хворих на бронхіальну астму виявилися не вищими, ніж у хворих на рецидивний бронхіт (Р0,1). Найбільші підвищення загального IgE в сироватці крові (300 МЕ/л) спостерігались у дітей при сполученні захворювань з атопічним дерматитом.

Співставлення результатів виконання ацетилхолінового тесту та рівнів IgE в крові, показали, що стан бронхіальної гіперчутливості та схильність до гіперпродукції загального IgE не мають між собою прямого зв'язку (r= 0,0717047). Виявилось, що практично на всіх рівнях бронхіальної гіперчутливості може спостерігатись як нормальний, так і підвищений вміст в крові загального IgE. Ці дані показують, що у дітей в період ремісії бронхіальної астми та рецидивного бронхіту неспецифічна бронхіальна гіперчутливість і продукція загального IgE існують в незалежних режимах активності. Отриманий нами результат співпадає з даними досліджень N. Pearce et al. (1999), які вказують на значно менший, ніж в останні роки вважалось, зв'язок IgE з виникненням бронхіальної астми. Він також збігається з результатами інших досліджень, які свідчать про відсутність зв'язку між бронхіальною гіперчутливістю та активністю запального процесу (V.Brusasco et al., 1998; E.Crimi et al., 1998). Отримані дані не протирічать і результатам генетичних досліджень, які свідчать про те, що властивість виробляти IgE і стан неспецифічної бронхіальної гіперчутливості кодуються різними генами (D.S.Posta et al., 1995). При цьому випадки сполучення підвищеної секреції IgE та бронхіальної гіперчутливості у хворих на бронхіальну астму можна пояснити не залежністю одного від іншого, а топічно близьким розташуванням відповідних генів на дільницях хромосом (D.S.Posta et al., 1995; I.P.Hall, 1999; T.D.Yoward et al., 1999).

Бронхіальна гіперчутливість - властивість дихальних шляхів, які крім імунного та ендокринного зазнають регуляторного впливу з боку нервової системи. Вважається, що у хворих на бронхіальну астму стан бронхіальної гіперчутливості характеризується не тільки підвищеною чутливістю рецепторів клітин ефекторної тканини (А.Szentivanyi, 1968), а і низьким порогом збудливості сенсорних рецепторів нервової системи (P.J.Barnes, 1986). За таких умов до центральної нервової системи по аферентним шляхам надходить значно більша кількість сигналів, що потребує сомато-сенсорної обробки на іншому рівні центрального регулятора. Не виключно, що в такому випадку інтегральна керівна відповідь, що надходить до ефекторів, є зміненою і впливає на стан неспецифічної чутливості бронхів.

Функціональна активність структур головного мозку була досліджена нами за допомогою ЕЕГ у 104 хворих дітей віком від 6 до 15 років, серед яких бронхіальну астму було діагностовано у 66, а рецидивний бронхіт у 38 пацієнтів. Контрольну групу склали 20 клінічно здорових дітей. Аналіз результатів показав, що в усіх групах досліджених спостерігались як нормальні, так і анормальні варіанти ЕЕГ. Основними видами порушень фонових ЕЕГ були зміни в зональному розподілі ведучого -ритму, дезорганізація -ритму, виникнення спайкової активності, піків та гострих коливань, домінування -ритму, значна кількість повільних - і - коливань. Другою групою порушень було своєрідне реагування при виконанні проб з функціональним навантаженням: у тесті з відкриванням очей - у вигляді слабкого витіснення ведучого ритму; у тесті з гіпервентиляцією - у вигляді появи синхронної високоамплітудної дельта- та/або тета-активності, спайкової активності, повільних низькоамплітудних хвиль, значної затримки відновлення ведучого ритму. Анормальні ЕЕГ розглядалось як прояви нейрофізіологічних дисфункцій.

В цілому, з урахуванням вікових особливостей, анормальними були визнані ЕЕГ 56 дітей. Серед хворих на бронхіальну астму вони спостерігались у 38 (57,6%) пацієнтів, серед хворих на рецидивний бронхіт - у 15 (39,5%), в контрольній групі - у 3 (15%). Вірогідної різниці в частоті анормальних ЕЕГ серед хворих на бронхіальну астму та рецидивний бронхіт не було (Р²0,05). Тенденція до підвищення їх частоти у дітей з більш тяжким перебігом бронхіальної астми була суттєвою (Р²0,05), але зв'язок між цими ознаками виявився дуже слабким (К_ч=0,109). Анормальні ЕЕГ у хворих на бронхіальну патологію виявлялись вірогідно частіше, ніж у пацієнтів контрольної групи (Р²0,02).

Оскільки причини анормальних ЕЕГ остаточно не з'ясовані, виникало припущення, що їх виникнення у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом обумовлене постійним впливом потужних аферентних імпульсів, які надходять до центральних неспецифічних структур від гіперчутливих бронхів (P.J.Barnes, 1986). Точка зору про те, що бронхіальна патологія може бути прямою першопричиною їх виникнення, виглядала привабливою, але з урахуванням того, що схожі зміни на ЕЕГ спостерігаються і при інших патологічних станах (Щ.Є.Юрик, 1999) та у 14-25% клінічно і анамнестично здорових дітей (Л.Р.Зенков, 1996), не зовсім переконливою. Тому не виключалось також, що основою у виникненні нейрофізіологічних дисфункцій можуть бути зміни в самих неспецифічних структурах центральної нервової системи, обумовлені дією зовсім інших чинників.

Співставлення результатів ЕЕГ з результатами вимірів чутливості дихальних шляхів за допомогою ацетилхолінового тесту показали, що нейрофізіологічні дисфункції можуть траплятись як у дітей з нормальною, так і підвищеною чутливістю бронхів, але частіше у пацієнтів з більш високими рівнями їх чутливості. Це ствердження виявилось справедливим лише для хворих на бронхіальну астму, де нульова гіпотеза відхилялась статистично (Р²0,025), але не для хворих з рецидивним бронхітом, де емпіричний розподіл випадків мало відрізнявся від теоретичного (Р0,2). Прямої залежності між вказаними параметрами не виявлялось. Про це свідчили низькі значення коефіцієнтів кореляції, отримані при визначенні сили зв'язку між нейрофізіологічними дисфункціями і бронхіальною гіперчутливістю (К_Ч=0,083), а також між нейрофізіологічними дисфункціями і рівнями чутливості бронхів в цілому (К_Ч=0,052). Виключенням з правила були лише діти з тяжким перебігом бронхіальної астми, у яких стан бронхіальної гіперчутливості і нейрофізіологічні дисфункції співпали у всіх без винятку випадках (К_Ч=1). В цілому отримані дані показали, що бронхіальна гіперчутливість і нейрофізіологічні дисфункції не мають спільної морфологічної основи і тому їх слід розглядати як окремі пошкодження з незалежними патогенезами. Можна також припустити, що їх поєднання в одному дитячому організмі буде сприяти формуванню бронхіальної астми та її більш тяжкому перебігу.

З літературних джерел відомо, що 70-80% дітей, хворих на бронхіальну астму, в анамнезі мають перинатальні пошкодження ЦНС (С.Ю.Каганов и др., 1998; J.Oliveti et al., 1996). Приводяться також свідчення про те, що при гіпоксії більше уражаються діенцефальні структури (таламус) (H.C.Kinney et al., 1994), а таламічна і активність на ЕЕГ може характеризувати особливості вегетативного статусу (G.Annas еt al., 1994). Проведене нами вивчення анамнезу та медичної документації дітей виявило перинатальні пошкодження ЦНС у 56 (84,8%) з 66 хворих на бронхіальну астму, та у 17 (44,7%) з 38 хворих на рецидивний бронхіт. Співставлення їх розподілу з даними ЕЕГ показали, що нейрофізіологічні дисфункції значно частіше спостерігались у дітей з перинатальними ураженнями ЦНС в анамнезі (Р²0,001), ніж без них. Такий розподіл мав місце і окремо при рецидивному бронхіті (Р²0,005), бронхіальній астмі з легким (Р²0,001), середньої тяжкості (Р²0,05) та тяжким (Р²0,001) перебігом. Кореляція між ознаками виявилась більш тісною у пацієнтів з бронхіальною астмою (К=0,411), ніж у хворих на рецидивний бронхіт (К=0,216), але абсолютною - тільки у дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми (К=1).

Таким чином, проведені порівняння свідчать, що причиною діагностованих нейрофізіологічних дисфункцій можуть бути зміни в неспецифічних структурах мозку, які сформувались в перинатальний період. В умовах стану бронхіальної гіперчутливості значні аферентні навантаження швидко виснажують зменшені функціональні резерви цих структур, змінють їх активність. Не виключено, що саме це забезпечує появу патологічних змін на ЕЕГ. В такому розумінні природи нейрофізіологічних дисфункцій підсилена аферентація у дітей з патологією бронхів виглядає не першопричиною, а надмірним навантаженням на неспецифічні структури, що висвітлює їх функціональну слабкість.

Спроби терапевтичної модуляції стану бронхіальної гіперчутливості здійснювались нами з урахуванням отриманих даних про фазовий характер змін неспецифічної бронхіальної гіперчутливості у дітей в процесі загострень астми та рецидивного бронхіту. Для цього використовувались ін'єкції пірогеналу, штучна спелеотерапія та повторні виконання ацетилхолінового провокаційного тесту.

Вплив ін'єкцій пірогеналу на базальні рівні неспецифічної чутливості бронхів вивчався нами у 31 дитини віком від 7 до 12 років, у яких бронхіальну астму різної тяжкості було діагностовано у 25, а рецидивний бронхіт у 6 пацієнтів. Виміри порогу чутливості бронхів виконувались за допомогою інгаляційного бронхопровокаційного тесту з ацетилхоліном в динаміці лікування пірогеналом, який застосовувався за традиційною схемою. Спочатку (до призначення препарату) визначались базальні рівні бронхіальної чутливості, які характеризувалась станом бронхіальної гіперчутливості у 22 дітей з бронхіальною астмою та 3 хворих на рецидивний бронхіт, а потім (на 5-7 день від початку, наприкінці та на 2-3 день після завершення курсу лікування) здійснювався їх контроль.

Спостереження показали, що у 24 дітей лікування пірогеналом пройшло без помітних змін в клінічній картині, а у 7 хворих (6 з бронхіальною астмою і 1 з рецидивним бронхітом) на 7-8 день від його початку з'явились легкі прояви активації бронхіального процесу у вигляді сухого (4) чи вологого (2) кашлю, появи невеликої кількості хрипів (4), погіршення бронхіальної прохідності (6). В зв'язку з цим, у 3 дітей використання пірогеналу було припинено. Загальні аналізи крові, виконані на 7-9-й день лікування, лабораторно не підтвердили активації запального процесу ні у однієї дитини, в тому числі і серед хворих, стан яких погіршився. У більшості дітей (23) реєструвалось зменшення кількості лейкоцитів (P_КЗ0,05).

Виміри рівнів бронхіальної чутливості в динаміці лікування показали, що після повного курсу пірогеналтерапії вона зменшилась у 23 з 31 дитини. В кінцевому результаті її зменшення спостерігались і у 3 дітей, які на початку курсу погіршили свій стан, але не припинили лікування. Реагування дітей на пірогенал не було однотипним. В залежності від характеру змін бронхіальної чутливості ми змогли розподілити хворих на три групи.

Першу, найбільш чисельну, склали 17 дітей для яких характерним типом реагування було початкове підвищення чутливості дихальних шляхів (після 2-4 перших ін'єкції пірогеналу) з суттєвим зниженням її наприкінці та після закінчення повного курсу лікування. Саме до цієї групи потрапили 7 хворих, які на фоні підвищення чутливості дихальних шляхів прореагували загостренням хвороби з розвитком вище вказаних змін в клінічній картині. При цьому в усіх 14 дітей, що отримали повних курс пірогеналтерапії, кінцевий поріг неспецифічної чутливості бронхів підвищився (чутливість зменшилась) і клінічно в цей час у них спостерігались стійкі клініко-лабораторні ремісії. Слід підкреслити, що зростання чутливості бронхів у дітей з загостренням хвороби було більш значним у порівнянні з іншими пацієнтами цієї групи (Р<0,00065).

До другої групи увійшло 9 дітей, у яких фазових підвищень чутливості бронхів на початку курсу лікування зареєстровано не було. В результаті повного курсу терапії пірогеналом у дітей цієї групи було досягнуто помірне підвищення чутливості дихальних шляхів на фоні збереження стійкої клініко-лабораторної ремісії.

До третьої групи увійшло 5 дітей, у яких чутливість дихальних шляхів після повного курсу пірогеналтерапії залишилась на рівні, зафіксованому перед початком лікування. Клінічно погіршень ці діти не давали, і на протязі всього періоду отримання пірогеналу у них зберігалась ремісія.

На нашу думку, незважаючи на вказані особливості в реагуванні на пірогенал, отриманий результат свідчить про принципову можливість терапевтичної модуляції рівнів бронхіальної гіперчутливості у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом понад базальні рівні, а також сприяє кращому розумінню здатності препарату забезпечувати позитивний результат у пацієнтів з хронічною патологією бронхів.

Мікроклімат шахт сольових виробок та карстових печер вже давно застосовується для лікування патології бронхів. Вважається, що головний терапевтичний ефект досягається за рахунок вдихання високодисперсного аерозолю хлориду натрію в концентраціях 2-5мг/м², іонізації повітря 3-10 тисячами дрібних та середніх, негативно та позитивно заряджених часток в 1м², його низькій відносній вологості та мінімальній бактеріальній забрудненості (Г.А.Комаров и др., 1985; И.Д.Торохтин, 1987). Подібним чином впливає на дихальні шляхи і штучний мікроклімат соляних шахт (С.И. Данко,1992; М.Д. Торохтин и др.,1987). Результати спостережень свідчать про позитивний вплив спелеотерапії на клінічний перебіг бронхіальної патології у дітей та дорослих (G.Mezei, 1998; Ф.М.Тойчиева и др., 1999; М.П.Прохорова и др., 1999). При цьому підкреслюється покращення показників бронхіальної прохідності (И.Д.Торохтин, 1987; O.I.Lemko et al., 1998; Е.І.Юліш та ін., 1999), загального імунологічного стану (В.В.Кучеренко, В.П.Казанкевич, 1987; М.Д.Торохтин и др., 1987). Приводяться також дані про зниження реактивності дихальних шляхів у дорослих хворих, коли визначення порога чутливості бронхів велось з використанням в якості подразника дозованих фізичних навантажень (С.И.Данко, 1992).

Нами у 83 дітей, хворих на рецидивний бронхіт (30 пацієнтів) і бронхіальну астму різної тяжкості (53 пацієнтів), вивчався вплив штучної спелеотерапії на неспецифічну чутливість бронхів, виміри якої велись з застосуванням провокаційного ацетилхолінового тесту. Стан бронхіальної гіперчутливості було діагностовано у 5 дітей з рецидивним бронхітом та 46 дітей з бронхіальною астмою. В залежності від повноти ремісій контингент хворих було розподілено на дві окремі групи. Першу групу склали 29 пацієнтів, які перед початком спелеотерапії перебували в стані неповних ремісій, другу - 54 дитини, що знаходились в стані повних клініко-лабораторних ремісій. Спелеотерапія (в сухому режимі) призначалась курсами по 18 - 20 сеансів загальною тривалістю від 45 до 50 годин. Супутня терапія в цей період була мінімальною і характеризувалась відсутністю в своєму складі бронхолітиків, антимедіаторних препаратів, глюкокортикоїдів.

Клінічні спостереження показали, що адаптація дітей до спелеотерапії проходила легко і через 3-5 днів закінчувалась у хворих на рецидивний бронхіт та бронхіальну астму з легким перебігом та через 6-8 днів у дітей з астмою середньої тяжкості. Після періоду адаптації спостерігались помітні покращення самопочуття хворих. На кінець лікування у багатьох дітей зник дискомфорт при диханні, нормалізувались його аускультативні параметри, ліквідувався риніт, відновилось носове дихання, повернулись до вікових норм показники функції зовнішнього дихання.

Аналіз результатів ацетилхолінового тесту показав, що під впливом спелеотерапії неспецифічна чутливість бронхів зменшилась у 31 дитини, а у 52 дітей залишилась на попередніх рівнях. Вказані зміни не залежали від характеру захворювань і без вірогідних розбіжностей в частоті спостерігались у хворих на рецидивний бронхіт, серед пацієнтів з легким та з середньої тяжкості перебігом бронхіальної астми. Не спостерігалось і зв'язку між змінами бронхіальної чутливості та бронхіальної прохідності, але звертала на себе увагу та обставина, що зменшення бронхіальної гіперчутливості майже завжди співпадало з покращенням клінічного стану пацієнтів. Виявилось, що набагато меншою частота змін порогу бронхіальної чутливості (гіперчутливості) була в групі дітей, у яких під час першого виміру спостерігались повні клініко-лабораторні ремісії (у з 54 випадків), і навпаки - зміни чутливості та суттєві клінічні покращення спостерігалися переважно серед дітей (у з 29 випадків) з неповною ремісією на початку курсу спелеотерапії (Р²<0,001).

Отриманий результат свідчить, що на стабільність рівнів неспецифічної бронхіальної чутливості суттєво впливає повнота ремісій, а спелеотерапія сприяє досягненню останньої. Дослідження підтвердили думку про те, що фазові підвищення бронхіальної чутливості понад базальний рівень, які у частини обстежених хворих були стимульовані не повністю ліквідованим запаленням, при досягненні повних ремісій відновлюються до своїх базальних рівнів. Це підтверджується і тим, що базальні рівні нормальної чутливості бронхів та бронхіальної гіперчутливості, виміряні за допомогою ацетилхолінового тесту, під впливом штучного мікроклімату соляних шахт суттєво не змінювались.

Якщо фазові підвищення бронхіальної гіперчутливості понад базальні рівні можна пояснити активацією запального процесу в бронхах (Ichinose M. et al., 2000), то виникнення фазових її знижень ще не має під собою остаточно визнаного патогенетичного обґрунтування. Але при цьому сам факт появи рефрактерності бронхів до подразників в післяприступному періоді астми та після курсів пірогеналу свідчить, що існує принципова можливість примусового зниження базальних рівнів бронхіальної чутливості через активацію процесів, відповідальних за механізми саногенезу, перш за все, через застосування тих методів лікування, які вміщують в собі елементи моделювання бронхоспастичних реакцій.

Для підтвердження реальності цієї гіпотези нами вивчався вплив регулярних виконань ацетилхолінового бронхопровокаційного тесту на базальні рівні бронхіальної чутливості у 35 дітей з бронхіальною астмою різної тяжкості. Стан бронхіальної гіперчутливості визначався у 31 з них. Такий “тренуючий” режим ацетилхолінових інгаляцій передбачав повторні їх проведення, курсом, через добу. Після виконання семи провокацій, чи реєстрації змін порогу чутливості в двох суміжних вимірах раніше, інгаляції ацетилхоліну припинялись. На нашу думку, такий щільний графік виконання тесту забезпечував одночасне вирішення двох задач: моделювання обструкції бронхів на малому рівні інтенсивності (РС₂₀) та здійснення контролю за змінами їх чутливості.

Першу групу хворих склали 10 дітей з легким перебігом астми. Стан бронхіальної прохідності у всіх пацієнтів був не порушеним (FEV₁>80%), різні рівні бронхіальної гіперчутливості у мали місце у 7 з них. До другої групи увійшло 14 дітей з бронхіальною астмою середньої тяжкості. Пацієнти цієї групи також не мали порушень бронхіальної прохідності (FEV₁>75%), а різні рівні бронхіальної гіперчутливості реєструвались в 13 випадках. Для підтримання стану ремісії у цих дітей не потрібно було застосовувати стероїдні препарати чи бронхолітики. Третю групу склало 11 дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми. У всіх хворих цієї групи ремісія була клініко-медикаментозною: 7 пацієнтів утримували її вживаючи системні або інгаляційні стероїди, четверо застосовували еуфілін ізольовано (2), чи в комбінації з антигістамінними препаратами (2). У всіх дітей цієї групи діагностувалась бронхіальна гіперчутливість та низька толерантність до фізичних навантажень, у 5 реєструвались обструктивні вентиляційні порушення 1 ступеня. Не менше, ніж за 12 годин до виконання бронхопровокаційних тестів діти не отримували бронхолітиків чи антимедіаторних препаратів.

Регулярні виконання інгаляційного бронхопровокаційного тесту в “тренуючому” дихальні шляхи режимі показали, що у більшості пацієнтів з легким та середньої тяжкості перебігом бронхіальної астми для виклику бронхообструкції на рівні РС₂₀ при наступних інгаляціях були потрібні більш високі, ніж початкові концентрації ацетилхоліна. Тобто, регулярні інгаляції подразника сприяли досягненню певного рівня толерантності до нього, що реєструвалось, як зниження неспецифічної чутливості дихальних шляхів нижче базальних рівнів. Така картина спостерігалась у 7 з 10 дітей з легким і у 12 з 14 дітей з середньої тяжкості перебігом бронхіальної астми. Характерність цих змін підтвердилась статистично (Р_КЗ<0,01). У жодної дитини, що регулярно вдихала ацетилхолін, не спостерігалось підвищення готовності дихальних шляхів до обструкції за рахунок збільшення їх чутливості. В період виконання інгаляційних тренувань загальний стан хворих не погіршувався і був стабільним, всі діти дотримувались звичного режиму і почували себе задовільно. Виміри чутливості бронхів, виконані у частини пацієнтів через 2-3 тижні після курсу регулярних інгаляцій показали, що згодом вона відновилась до своїх базальних рівнів.

У дітей з тяжким перебігом бронхіальної астми ефективність інгаляційних тренувань оцінювалась не по підвищенню порога бронхіальної гіперчутливості, а по можливості утримувати його стабільність на фоні зменшення обсягів терапії, завдяки якій була досягнута ремісія. В наших дослідженнях використання повторних інгаляцій ацетилхоліну у 11 хворих з тяжким перебігом бронхіальної астми дозволило отримати наступний результат: у 7, що вживали стероїди в підтримуючих дозах, відмінити їх (5), чи зменшити дозу (2), у 3 - зменшити дозу еуфіліну, у 1 - повністю відійти від використання бронхолітиків.

Таким чином, отримані дані певно свідчать, що використання інгаляційного бронхопровокаційного тесту в “тренуючому” режимі зменшує чутливість бронхіальних рецепторів до цього подразника у значної частини дітей з бронхіальною астмою. Це дає можливість вважати, що відомі засоби лікування астми можуть бути охарактеризовані і з позицій свого впливу на базальні рівні бронхіальної гіперчутливості, перш за все, через спроможність моделювати саногенетичні механізми повернення бронхам нормального функціонального стану (Л.А.Кронина, 1996; J.L.Ellis, N.D.Conanan, 1996; B.F.Roettger et al., 1997; T.Reinheimer et al., 1997; E.M.Smyth et al., 1998).

Відомо, що рефрактерність до повторних подразнень виникає після дії різних подразників. Наприклад, синдром “рикошета” при надмірному застосуванні ₂-агоністів не що інше, як тимчасова рефрактерність відповідних рецепторів, а зниження чутливості бронхів після лікування саліцилатами до лейкотрієну Е₄ - тахифілаксія лейкотрієнових рецепторів (J.L.Stephen, L.H.Tak, 1996). Так, ефект тахіфілаксії до гістаміну сприяв застосуванню для лікування хворих на бронхіальну астму дітей інгаляцій цього подразника (А.Д.Зисельсон, Т.В.Волокитна, 1983). Визнається також виникнення рефрактерності і при застосуванні синтетичного аналога ацетилхоліну - метахоліну (N.Roche et al., 1998; H.Magnussen et al., 1986). Враховуючи можливість спадкової природи стану бронхіальної гіперчутливості (K.Y.Yong et al., 1998) є підстави вважати, що саме через подібні механізми реагування дихальних шляхів на ендогенні та екзогенні подразники здійснюється функціональна компенсація біологічного дефекту. Зрозуміло, що в умовах слабкості центральних регуляторних механізмів з боку нервової, імунної і ендокринної систем ці процеси можуть забезпечити формування хронічних за суттю та рецидивних за клінічними проявами захворювань бронхів, до яких відносяться і дитяча бронхіальна астма.

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення і пропонується нове вирішення наукової проблеми реабілітації дітей з бронхіальною астмою на основі вивчення характеристик неспецифічної бронхіальної гіперчутливості, її зв'язку з основними регуляторними системами дитячого організму та можливостей її терапевтичної модуляції.

1. Неспецифічна чутливість бронхів у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом характеризується фазовими змінами: в період загострень - збільшується; в післяприступному або післярецидивному періодах - зменшується, наближаючись своїми значеннями до діапазону здорових; а в період стійких ремісій - відновлюється до найбільш характерних для кожної дитини базальних рівнів.

2. У дітей різних клінічних груп значення базальних рівнів неспецифічної чутливості бронхів характеризуються широким спектром і за результатами проведених досліджень перебувають в діапазоні бронхіальної гіперчутливості у 81,82% хворих на бронхіальну астму, у 15,2% хворих на рецидивний бронхіт, у 4-5% респіраторно асимптомних дітей, а також у 17,24% новонароджених, в житті яких ще не спостерігалось епізодів респіраторних захворювань.

3. Виміри рівнів неспецифічної чутливості бронхів та діагностика стану бронхіальної гіперчутливості у дітей 5-15 років можуть ефективно проводитись за методиками ацетилхолінового і гістамінового інгаляційних бронхопровокаційних тестів, розробленими на базі пристрою по А.С.1169222 “Інгалятор аерозолів”, а у новонароджених - за спеціальною методикою гістамінового тесту, створеною на базі масспектрометра МХ-6203.

4. В тривалому катамнезі природного перебігу бронхіальної астми та рецидивного бронхіту позитивні зміни клінічної картини захворювань не супроводжуються ліквідацією неспецифічної бронхіальної гіперчутливості, яка за своїми базальними рівнями не виявляє схильності до змін. В цілому, стан бронхіальної гіперчутливості має ознаки успадкованої, а не набутої властивості бронхів, про що свідчить зв'язок між підвищеною бронхіальною чутливістю та обтяженою спадковістю на атопію.

5. Бронхіальна гіперчутливість у дітей, що діагностується в період ремісії бронхіальної астми та рецидивного бронхіту, супроводжується підвищеннями вмісту в крові тиреоїдних гормонів та кортизолу. При високих рівнях бронхіальної гіперчутливості функція секреції кортизолу наднирниками зменшується.

6. Значення базальних рівнів бронхіальної гіперчутливості у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом не мають суттєвого зв'язку з більшістю показників функціональної активності клітинної та гуморальної ланок системного імунітету. Разом з тим, високі рівні бронхіальної гіперчутливості супроводжуються підвищеним вмістом в сироватці крові IgG.

7. У дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом рівні бронхіальної гіперчутливості та нейрофізіологічні дисфункції, що виявляються за даними ЕЕГ з боку неспецифічних структур головного мозку, не мають між собою прямого зв'язку, і, напевне, існують як дві окремі ознаки. У більшості пацієнтів з тяжким перебігом бронхіальної астми стан неспецифічної бронхіальної гіперчутливості та нейрофізіологічні дисфункції сполучені. Зв'язок між перинатальними пошкодженнями в анамнезі та нейрофізіологічними дисфункціями свідчить, що причиною виникнення останніх можуть бути ураження структур головного мозку в перинатальний період.

8. Застосування штучної спелеотерапії у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом сприяє відновленню фазових підвищень неспецифічної чутливості бронхів, які були викликані загостреннями захворювань бронхів, до своїх базальних рівнів.

9. У дітей з бронхіальною астмою курсова терапія пірогеналом та повторні виконання ацетилхолінового бронхопровокаційного тесту, застосованого в “тренувальному режимі” (багаторазово, через добу), стимулюють фазові зменшення гіперчутливості бронхів до ацетилхоліну понад базальні рівні, наближаючи їх до діапазону нормальних значень.

10. Результати вимірів неспецифічної чутливості бронхів з визначенням її базальних рівнів та фазових коливань можуть використовуватись для раціонального вибору методів лікування, а також при проведенні реабілітаційних заходів у дітей з бронхіальною астмою і рецидивним бронхітом.

Практичні рекомендації:

1. Для діагностики стану неспецифічної бронхіальної гіперчутливості і верифікації діагнозу бронхіальної астми у дітей доцільно використовувати розроблені та апробовані нами методики ацетилхолінового і гістамінового інгаляційних бронхопровокаційних тестів.

2. Для об'єктивної характеристики ефективності лікувальних засобів, що застосовуються у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом, слід проводити контроль за зміною рівнів неспецифічної чутливості бронхів до аерозолів ацетилхоліну та гістаміну, визначених по РС₂₀.

3. Показники фазових змін неспецифічної бронхіальної чутливості у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом є важливою характеристикою, яку доцільно використовувати при побудові терапевтичної тактики, що дозволяє більш раціонально комбінувати призначення препаратів протизапальної дії з іншими видами терапії.

4. Як один з засобів реабілітації дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом, що мають бронхіальну гіперчутливість, в ремісію захворювань слід використовувати ацетилхоліновий тест на рівні РС₂₀, застосований в “тренувальному режимі” (багаторазово, через добу).

5. Для проведення диференційного діагнозу між порушеннями прохідності бронхів, що по-різному впливають на газовий склад крові, корисним (особливо у дітей раннього віку) може бути використання пристрою для визначення газообміну на поверхні шкіри.

6. Наявність стану неспецифічної бронхіальної гіперчутливості у 4-5% респіраторно асимптомних дітей свідчить про те, що ці пацієнти мають потенціальну готовність до розвитку бронхіальної астми і тому повинні підлягати диспансерному нагляду, як група ризику.

7. Реабілітаційні заходи серед хворих на рецидивний бронхіт, бронхіальну астму та респіраторно асимптомних дітей, у яких спостерігається бронхіальна гіперчутливість, повинні бути спрямовані на підвищення резерву функціональної адаптації з боку нервової, ендокринної та імунної систем.

8. При позначенні реакцій бронхів у дітей, що виникають на рівні РС₂₀ у відповідь на інгаляції низьких концентрацій бронхоконстриктора, більш адекватно замість назви “бронхіальна гіперреактивність” використовувати назву “бронхіальна гіперчутливість”.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Функциональные вентиляционные пробы с бронхоконстрикторами // Весн. пробл. соврем. медицины.- 1994.- №9.- С.117-124.

Клинические аспекты бронхиальной гиперреактивности у детей // Укр. пульмонол. журн.-1995.- №4.- С.70-73.

Состояние неспецифической чувствительности бронхов к ацетилхолину и гистамину у больных бронхиальной астмой и здоровых детей // Весн. пробл. биологии и медицины.-1996.- №3.- С.88-93.

Чутливість бронхів до аерозолю ацетилхоліну та секреція тиреоїдних гормонів і кортизолу у дітей з атопічною формою бронхіальної астми // Мед. перспективи.- 1997.- №1.- С.32-37.

До функціональної характеристики бронхіальної прохідності у дітей раннього віку // Мед. перспективи.- 1997.- №2.- С.51-55.

Неспецифічна бронхіальна чутливість та показники імунітету у дітей із захворюваннями бронхолегеневої системи // Мед. перспективи.- 1999.- №1.- С.74-77.

Біоелектрична активність головного мозку у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом // Буковин. мед. вісн.- 1999.-Т3,№4.- С.127-133.

Вплив штучного мікроклімату сольових шахт на стан неспецифічної чутливості та прохідність дихальних шляхів у дітей з патологією бронхів // Мед. перспективи.- 1999.- №2.- С.58-61.

Вплив пірогеналу на чутливість дихальних шляхів до ацетилхоліну у дітей, хворих на бронхіальну астму // Мед. перспективи.-1999.- №3.- С.78-81.

Характеристика стану імунітету при деяких поширених захворюваннях респіраторної системи у дітей в період ремісій // Мед. перспективи.- 1999.- №4.- С.81-86. (Співавт. Т.І. Степаненко )

Результати клініко - функціональних спостережень за дітьми з гіперреактивними бронхами в тривалому катамнезі // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.- 1999.- Вип.5.- С.90-95.

Чутливість дихальних шляхів до ацетилхоліну та біоелектрична активність головного мозку у дітей з рецидивними бронхітом та бронхіальною астмою // Укр. мед. альманах.- 1999.- №4.- С.149-152.

Вентиляційна функція зовнішнього дихання та чутливість бронхів до аерозолю гістаміну в клінічно здорових школярів // Буковин. мед. вісник.- 2000.- Т4, №1.- С.148-153.

Вплив повторних інгаляцій ацетилхоліну на чутливість дихальних шляхів до цього подразника у дітей з бронхіальною астмою // Мед. перспективи.- 2000.- №1.- С.52-56.

Фазові зміни чутливості дихальних шляхів до ацетилхоліну у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом // Укр. мед. альманах.- 2000.- №1.- C.178-181.

Особливості біоелектричної активності мозку і проблеми перинатального періоду у дітей з бронхіальною патологією // Експерим. і клініч. медицина.- 2000.-№1.- С.104-107.

Чому не всі діти з бронхіальною гіперчутливістю формують клініку астми? // Мед. перспективи.- 2000.- №2.- С.72-77.

Стан неспецифічної чутливості бронхів та рівні загального IgE у дітей з бронхіальною астмою та рецидивним бронхітом // Імунологія та алергологія.- 2000.- №1.- С.96-99.

Методологічні аспекти інгаляційних бронхопровокаційних тестів з фармакологічними бронхоконстрикторами у дітей // Вісн. Сумського держ. ун-ту (Серія “Медицина”).- 2000.- №18.- С.41-46.

Щодо виникнення феномену бронхіальної гіперчутливості за даними клініко-функціональних досліджень у дітей // Одес. мед. журн. - 2000. - Т61, №5.- C.80-83.

Измерения чувствительности бронхов при выборе методов лечения бронхиальной астмы и рецидивирующего бронхита у детей// Таврический мед.-биол. весн.-2000.- №1-2.- С.128-132.

Чутливість дихальних шляхів до ацетилхоліну та характеристика бронхіальної прохідності у респіраторно асимптомних дітей//Експериментальна і клінічна медицина.- 2000.-№4.- С.70-73.

Стан бронхіальної гіперчутливості у дітей визначається не тільки запальним процесом в дихальних шляхах // Перинатологія та педіатрія.-2001.-№2.-С.28-30. (Співавт. Ю.Г. Антипкін)

А.с. №1169222. Україна. Ингалятор аэрозолей / В.И. Чергинец (Украина).-7с.

Патент на винахід № 23076. Україна. Пристрій для визначення газообміну на поверхні шкіри / В.І.Чергінець (Україна).- 5с.

Ранняя диагностика поражений бронхолёгочной системы у детей Днепропетровска // Тр. межобл. науч.- практ конф. "Современные проблемы клинической экспериментальной медицины”.- Днепропетровск, 1994.- C.106-108.

Использование дыхательной масс-спектрометрии для исследования бронхиальной проходимости у детей // Тр. межобл. науч.-практ конф. "Современные проблемы клинической экспериментальной медицины”.- Днепропетровск, 1994.- C.108-110.

Особенности функционального состояния ЦНС у детей с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями// Тр. межобл. науч.-практ конф. "Современные проблемы клинической экспериментальной медицины”.- Днепропетровск, 1994.- C. 110-112.

Ингаляции ацетилхолина и гистамина в укреплении здоровья детей с бронхиальной астмой // Сборник работ “Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей”. Дубна.-1994 г.-С.208.

Сравнительное изучение проходимости дыхательных путей методами спирографии и пневмотахометрии // Сб. науч. работ “Актуальные вопросы морфологии и клинической медицины”. Днепропетровск. - 1995.- C. 101.

Результаты использования пирогенала для лечения детей с бронхиальной астмой // Сб. матер Н/П конф. “Актуальные проблемы санаторно-курортного лечения детей”.- Евпатория, 1995. -C.90-91.

Характеристика неспецифічної бронхіальної чутливості у здорових та хворих на бронхіальну астму дітей // Сб. науч. статей “Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины”. - Днепропетровск, 1996.-С.139-145.

Чувствительность бронхов к гистамину у новорожденных / Резюме докл. 4 нац. конгресса по болезням органов дыхания // Москва, 15-19 марта 1994.- Публ. 801.

Клинико-функциональная характеристика больных с бронхиальной астмой в процессе длительного катамнеза / Резюме докл. 4 нац. конгресса по бол. орг. дыхания // Москва, 15-19 марта 1994.- Публ. 28.

Диагностика ранних нарушений бронхолегочной системы у детей в условиях неблагоприятной среды / Cб. тез. докл. 1 медународного фестиваля "Экология и творчество" // Днепропетровск. - 1995.- С.81-82.

Применение искусственного микроклимата соляных шахт для реабилитации детей с бронхолёгочными заболеваниями в условиях областной детской больницы / Cб.тез.докл. 1 медународного фестиваля "Экология и творчество" // Днепропетровск. - 1995.-C.112-113.

О целесообразности выделения базального уровня чувствительности бронхов у детей с бронхиальной астмой / Резюме докл. 5 нац. конгресса по болезням органов дыхания // Москва, 14-17 марта 1995.- Публ. 141.

Провокационный бронхоспазм - физиологический способ терапии бронхиальной астмы у детей / Резюме докл. 9 нац. конгресса по болезням органов дыхания // Москва, 31 октября -3 ноября 1999.-Публ.1202.

Індивідуальні рівні неспецифічної бронхіальної гіперчутливості є слабким критерієм тяжкості бронхіальної астми у дітей //Імунологія та алергологія.- 2000.- №2-3.- Публ. № 83 (С.72).

Размещено на Allbest.ru