Ефективність системної ензимотерапії в корекції імунологічних і мікроциркуляторних порушень у хворих на хронічний вірусний гепатит В

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.360-002:022:578.891

ЕФЕКТИВНІСТЬ СИСТЕМНОЇ ЕНЗИМОТЕРАПІЇ В КОРЕКЦІЇ ІМУНОЛОГІЧНИХ ТА МІКРОЦИРКУЛЯТОРНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ В

14.01.02-внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Швець Світлана Вікторівна

Запоріжжя 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Василенко Анатолій Мітрофанович, завідувач кафедри терапії та лабораторної діагностики факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор Дейнега Володимир Григорович, завідувач кафедри терапії №1 Запорізького державного інституту удосконалення лікарів МОЗ України;

член - кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Філіппов Юрій Олександрович, директор Українського науково-дослідного інституту гастроентерології МОЗ, м. Дніпропетровськ.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 27.06. 2001 р. о_13__годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26)

Автореферат розісланий 26.05.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

Загальна характеристика роботи

гепатит печінка інтерферонотерапія ензимотерапія

Актуальність теми. Висока питома вага ХВГ у структурі патології гепатобіліарної системи, велика поширеність, часта поразка осіб працездатного віку приводить до значних працевтрат, їнвалідизації та летальним наслідкам.(Бабак О. Я., 1998, Івашкін В. Т., 1997). Згідно з даними ВООЗ, у різних країнах світу збудниками вірусного гепатиту інфіковано близько 2 млрд. чоловік (Ghendon Y. Z., 1993). В усьому світі нараховується близько 300 млн. осіб, інфікованих вірусом гепатиту В. Вважають, що від гострих і хронічних форм гепатиту В у світі гине щорічно 1-1,5 млн. чоловік (Van Damme P. 1995). Рівень захворюваності в Україні в останні роки досяг високих показників і складає в середньому 23, 5 на 100 тис. населення.

Нерозв'язність проблеми на сьогоднішній день полягає в складних механізмах патогенезу хронічного вірусного гепатиту В (ХВГВ). Встановлено істотну роль імунологічних (Возіанова Ж.І., 1998; Корочкіна О.В., 1997; Панченко Г.Ю., 1995; Фролов В.М., Петруня А.М., 1997), метаболічних (Летік І.В., 1996; Логінов А.С., 1998; Коломоєць М.Ю., 1999), мікроциркуляторних (Фролов В.М., Петруня А.М., 1995, 1996) та інших порушень у механізмі хронізації запального процесу в печінці, порушенні функціонального стану печінки і трансформації ХГ у цироз печінки.

Доведено, що основним патогенетичним механізмом розвитку ХВГВ є дисбаланс у імунній системі. Однак характер і ступінь вираженості його у хворих на ХВГВ у залежності від віку хворих і тривалості захворювання недостатньо вивчені. Встановлено роль мікроциркуляторних розладів у патогенезі й особливостях перебігу хронічних захворювань печінки. Характер і вираженість порушень мікрогемодинаміки у хворих на ХВГВ у взаємозв'язку з тривалістю захворювання і віком пацієнтів вивчені недостатньо.

Розвиток внутрішньопечінкового холестазу є чинником, що збільшує ступінь ураження печінки при ХГ. Взаємозв'язок між наявністю холестазу і ступенем імунологічного дисбалансу, а також порушенням мікроциркуляції у хворих на ХВГВ потребує подальшого вивчення.

Лікування ХВГВ ґрунтується на сучасній концепції його розвитку з урахуванням фази вірусної інфекції (реплікація, інтеграція) та індукованих вірусом імунопатологічних реакцій. Для лікування використовуються нативні та рекомбінантні інтерферони, індуктори інтерферону, імуномодулятори та ін. Всі автори вказують на недостатню ефективність інтерферонотерапії. Стійкий позитивний ефект спостерігається в 25-30%. Високий відсоток ускладнень - 20-25% після лікування інтерфероном, що вимагає скасування препарату. Рецидив патологічного процесу спостерігається у 30-35%. Вартість лікування висока, багатьом хворим недоступна. Ефективність препаратів із інших груп також низька. Все вищевикладене обумовлює необхідність пошуку альтернативних методів лікування, особливо для хворих із протипоказаннями для інтерферонотерапії, вираженою побічною дією її, для хворих із відсутністю предикторів ефективного проведення інтерферонотерапії.

В останні роки при різних захворюваннях внутрішніх органів використовуються поліензимні препарати, як спосіб корекції імунного статусу (Коваленко В.М, 1996, 1998; Следзевська І.К., Бабій Л.Н., 1998; Швед М.І., Мартинюк Л.П., 1998). Ензими мають широкий спектр впливу на імунну систему (Веремєєнко К.Н., Коваленко В.М., Корпан М.І. й ін. 1996, 1998). Обґрунтуванню застосування поліензимних препаратів у гепатології присвячені фундаментальні дослідження, виконані під керівництвом І.С. Чекмана (1997, 1999), у яких доведена та пояснена антитоксична (гепатозахисна) дія вобензиму. Доведено виражений позитивний вплив системної ензимотерапії (СЕТ) на мікроциркуляцію при токсичних гепатитах (Коломєць М.Ю., Шоріков Є.І., 1997, 1999). Роботи по застосуванню СЕТ у хворих на ХВГВ одиничні (Матяш В.І., Вовк А.Д., 1999). Не розроблені конкретні показання для її використання в комплексній терапії, не встановлені предиктори ефективності СЕТ, відсутні оптимальні схеми лікування хворих на ХВГВ. Усе вищевикладене послужило підставою для вивчення ефективності системної ензимотерапії у хворих на ХВГВ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Дніпропетровської державної медичної академії та є фрагментом загальнофакультетської господарсько-договірної теми “Вивчити стан здоров'я населення Кривбасу і розробити рекомендації з профілактики і лікування основних захворювань даного регіону”(державний реєстраційний номер 195U022965). Автором особисто виконано фрагмент науково-дослідної роботи.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих на хронічний вірусний гепатит В шляхом використання системної ензимотерапії у комплексній патогенетично обґрунтованій терапії захворювання.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу, наявності маркерів вірусного гепатиту В, функціонального стану печінки, імунного статусу та мікроциркуляції в залежності від віку хворих і тривалості захворювання.

2. Виявити взаємозв'язок між наявністю холестазу і ступенем порушення імунного статусу, станом мікроциркуляції.

3. Провести порівняльну оцінку ефективності інтерферонотерапії та системної ензимотерапії та їхнього комплексного застосування на клінічні прояви, функціональний стан печінки, імунний статус, сероконверсію та стан мікроциркуляторного русла у хворих на хронічний вірусний гепатит В у фазі реплікації.

4. Дати клініко-лабораторну характеристику хворих на хронічний вірусний гепатит В із різними варіантами відповіді на системну ензимотерапію.

5. Встановити клініко-лабораторні критерії призначення системної ензимотерапії хворим на хронічний вірусний гепатит В та розробити науково обґрунтовану схему лікування хворих вобензимом.

Об`єкт дослідження - хворі на хронічний вірусний гепатит В у фазі реплікації.

Предмет дослідження - ефективність системної ензимотерапії в корекції мікроциркуляторних та імунологічних порушень у хворих на хронічний вірусний гепатит В.

Методи дослідження. Для оцінки стану гепатобіліарної системи та ефективності лікування використовували загальноклінічні методи дослідження з опитуванням хворого, фізикальним обстеженням та біохімічні дослідження крові, сечі. Для виявлення імунних порушень використовувались показники, які характеризують клітинну та гуморальну ланки імунітету. Вивчення мікроциркуляції проводилось методом біомікроскопії бульбарної конґюнктиви. Структурно - функціональні зміни органів травлення вивчали за допомогою УЗД, ФГДС. Визначали маркери ВГВ (HВeAg, HВsAg, HВcAbIgМ, HВeAb) для визначення фази захворювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлений прямий кореляційний зв'язок між ступенем вираженості імунних, мікроциркуляторних порушень та віком, тривалістю захворювання у хворих на хронічний вірусний гепатит В у реплікативній фазі. Показано вплив системної ензимотерапії на елімінацію вірусу ГВ у хворих на хронічний вірусний гепатит В. Виявлена висока ефективність системної ензимотерапії в ліквідації холестатичного синдрому, поліпшенні стану мікроциркуляторного русла у даного контингенту хворих. Вперше встановлена виразна імуномодулююча дія системної ензимотерапії, усунення нею виражених мікроциркуляторних розладів і внутрішньопечінкового холестазу у хворих на хронічний вірусний гепатит В у реплікативній фазі. Встановлена потенціююча дія системної ензимотерапії та інтерферону в розв?язанні цитолітичного та імунозапального синдромів. Визначено критерії ефективності системної ензимотерапії у хворих на хронічний вірусний гепатит В. Обґрунтована схема лікування хворих на хронічний вірусний гепатит В вобензимом.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження продемонструвало доцільність та можливість використання виявлених особливостей перебігу хронічного вірусного гепатиту В (вираженість диспептичного, цитолітичного, холестатичного синдромів; ступінь мікроциркуляторних розладів) для розробки індивідуалізованої терапії. Для прогнозування ефективності системної ензимотерапії розроблені інформативні клініко-лабораторні критерії. Розроблена схема лікування вобензимом хворих на хронічний вірусний гепатит В.

За матеріалами дисертації опубліковано інформаційний лист: "Методика застосування препаратів вобензим та циклоферон при лікуванні хворих на хронічний вірусний гепатит В".

Результати роботи впроваджені в практику роботи гастроентерологічного центру та 2-ї, 6-ї, 4-ї міських лікарень м. Кривого Рогу, клінік Дніпропетровської державної медичної академії, Дніпропетровського науково-дослідного інституту гастроентерологіїі. Матеріали за темою дисертації впроваджені в навчальний процес на кафедрі терапії з клінічною лабораторною діагностикою факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора полягає у виборі теми, обсягу та методів дослідження, у формулюванні мети та завдань дослідження. Самостійно проведений основний обсяг клінічних, інструментальних (УЗД,ФГДС) досліджень 90 хворих на ХВГВ та 20 практично здорових осіб, аналіз і узагальнення результатів дослідження, обґрунтування методів лікування, підготовка наукових матеріалів до публікації. Автором особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації та забезпечене їх впровадження в медичну практику. Проведена статистична обробка отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені на науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю ДДМА (Дніпропетровськ, 1995 р.); 2-му українському конгресі гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 1997р.); 2-му українському конгресі ревматологів (Київ, 1997 р.); міжнародному симпозіумі з системної ензимотерапії (Прага, 1998 р.); 3-му українському конгресі гастроентерологів України (1999 р.); 2-му міжнародному конгресі гепатологів (Київ, 2000 р.); засіданнях кафедри терапії ФПО ДДМА (1997-2000 р.р.); засіданнях Криворізького науково-практичного товариства терапевтів (1998-2000 р.р.).

Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні кафедр терапії і лабораторної діагностики, кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії 21 листопада 2000 року.

Публікації. За матеріалами дослідження опубліковано 7 наукових праць, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, результатів власних досліджень, викладених у трьох розділах, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Дисертація викладена на 137 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 20 таблицями та 11 малюнками, містить 205 літературних наукових джерел, з яких 85 - латиною.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Робота базується на аналізі результатів динамічного клінічного та лабораторно-інструментального обстеження 90 хворих на ХВГВ у реплікативній фазі та 20 практично здорових осіб. Основний обсяг клінічних досліджень здійснювався на базі гастроентерологічного центру м. Кривого Рогу, інфекційної лікарні №1 м. Кривого Рогу та кафедри терапії з клінічною лабораторною діагностикою ФПО ДДМА. У роботі використана Міжнародна класифікація хронічних гепатитів (Лос-Анджелес, 1994, IWP WCOG).

Діагноз ХВГВ виставлявся на підставі даних анамнезу, клінічної картини хвороби, результатів лабораторних і спеціальних інструментальних досліджень. Спостерігали 90 пацієнтів - 56 чоловіки і 34 жінки. За віковим складом переважали особи найбільш працездатного віку (20 - 49 років) - 75 чоловік. Тривалість захворювання коливалася в межах від 1 до 7 років. У 60% хворих в анамнезі була вказівка на перенесений вірусний гепатит. Усі пацієнти були з доведеною реплікативною активністю HBV-інфекції (наявність HВeAg, HВcAbIgМ). Хворі одержували фонову терапію, що включала: дезінтоксикаційну, метаболічну терапію (5% розчин глюкози, реополіглюкін, рибоксін, вітаміни А, Е, С, К, Д, симптоматичну терапію за показниками).

Хворим 1-ї групи (30 чоловік) призначали вобензим по 7 драже 3 рази на добу за 30 хвилин до їди терміном на 4 тижні, потім - по 3-4 драже 3 рази на добу на 20 тижнів. Хворим 2-й групи (30 чоловік) вводився альфа-інтерферон (Інтрон-А чи лаферон) по 5млн. МО/доб. 3 рази на тиждень протягом 24 тижнів. У 3-й групі хворі (30 чоловік) одержували одночасно вобензим і альфа-інтерферон за тією ж схемою.

Ефективність лікування оцінювали на підставі вивчення динаміки клінічних проявів, імунного статусу хворих, біохімічних показників крові, що характеризують функціональний стан печінки, стану мікроциркуляції, динаміки УЗД, динамічного дослідження маркерів реплікації ВГВ. Оцінка скарг і об'єктивного стану хворих проводилась щодня на період перебування в стаціонарі, усі перераховані лабораторно-інструментальні дослідження в усіх групах проводилися до початку, через 2 місяця лікування і після закінчення курсу лікування. Оцінка скарг і об'єктивного стану хворих, активності АЛТ, рівня лужної фосфатази, розмірів печінки та селезінки за даними УЗД, загального кон?юнктивального індексу (КІз) проводились додатково на 16, 20, 40 та 48 тижнях спостереження.

При виконанні роботи поряд із загальноклінічними методами дослідження (аналізів крові, сечі, копрограми) та біохімічних (протеінограма, холестерин, бета-ліпопротеїди, калій, натрій, амілаза крові та сечі, білірубін і його фракції, протромбіновий індекс, активність АЛТ і АСТ, тимолова і сулемова проби, рівень лужної фосфатази й ін.) вивчався ряд імунних, серологічних, вірусологічних, інструментальних показників, що дозволили реалізувати поставлені в роботі задачі. Вони включали визначення загальної кількості Т-лімфоцитів у периферичній крові в тесті спонтанного Е-розеткоутворення з еритроцитами барана (Е-РУК) за методом Gondal et al (1972) у модифікації А. І. Чередєєва (1982). Ступінь імунодефіциту визначали за рівнем зниження кількості Т-лімфоцитів. Зниження Т-лімфоцитів до 30% нижче норми - 1 ступінь, від 30% до 60% - 2 ступінь, більше 60% -3 ступінь імунодефіциту.

Вміст В - лімфоцитів підраховували аналогічним методом з еритроцитами барана у присутності комплементу миші (Zola, 1977), кількість “активних” розеткоутворюючих клітин - за методом R. Smith et al (1975). Дослідження теофілінзалежних розеткоутворюючих клітин (теофілінчутливих - ТФЧ і теофілінрезистентних - ТФР) проводилося за методом Limatibus et al (1978) з обчисленням коефіцієнту ТФР/ТФЧ. ТФР-РУК трактувалися як субпопуляція з переважно Т -хелперною активністю. Визначали рівень ЦІК у сироватці крові методом преципітації в 3, 5% розчині поліетиленгліколя (ПЕГ), за методом M. Digeon, M. Laver (1977), рівень імуноглобулінів основних класів (A, M, G) - методом радіальної імунодифузії в гелі за G. Mancini (1965). При постановці імунних тестів користувалися методичними рекомендаціями “Уніфіковані імунологічні методи обстеження хворих на амбулаторному і стаціонарному етапах лікування” МОЗ України (Київ, 1988), а також рекомендаціями А. І. Чередєєва (1982).

З інструментальних методів застосовували УЗД ОЧП на ультразвуковому апараті АI - 2100 (Німеччина) з використанням датчиків 3,5-5,0 Мгц у режимі двовимірного сканування за принципом сірої шкали. Критеріями діагностики ХГ були збільшення печінки, дифузне підвищення ехогенності, акустична однорідність малюнка, нормальний діаметр портальної і селезінкової вен, розміри селезінки, нормальний діаметр жовчних проток.

Вивчення мікроциркуляції проводилось методом біомікроскопії бульбарної конґюнктиви за допомогою фотощілинної лампи ЩЛ-2М. Внутрішньосудинну агрегацію формених елементів крові вивчали з визначенням сладж - феномена N. Knisely (1965). Кількісну оцінку порушень мікроциркуляції здійснювали за методом С. А. Селезньова та співавт. (1985) із вираховуванням конґюнктивальних індексів: судинних змін (КІ1), внутрішньосудинних змін (КІ2), периваскулярних порушень (КІ3), а також загального кон'юнктивального індексу (КІз):

КІз = КІ1 + КІ2+КІ3

Маркери ВГВ (HВeAg, HВsAg, HВcAbIgМ, HВeAb) визначали за допомогою комерційних діагностичних наборів для ІФА фірми Оrganon Teknika N.V. (Голландія): Hepanostika HBsAg UNI-FORM II, Hepanostika HBeScr+confirm, Hepanostika anti-HBcIgМ.

Як нормативні показники використані дані, отримані у 20 практично здорових осіб.

Математична обробка отриманих результатів здійснена за допомогою пакета статистичної обробки інформації “Statpac” фірми “Microsoft” на IBM - сумісних комп'ютерах із розрахунком середніх величин, середньоквадратичного відхилення. Аналізувався коефіцієнт лінійної кореляції. Сполучені вибірки оцінювали різницевим методом, достовірність розходжень визначали за критерієм Ст?юдента. Розходження порівнюваних показників вважалося доказовим при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Перед початком лікування у хворих виявляли інтоксикаційний, больовий, диспептичний, астенічний, жовтяничний та гепатолієнальний синдроми, що виявлялися слабістю та підвищеною стомлюваністю у 91% хворих, болем і важкістю у правому підребер'ї - у 67,8%, гіркотою, сухістю в роті, нудотою, зниженням апетиту - у 53,7%, жовтяницею та сверблячкою шкіри - у 61,2% і гепатоспленомегалією - у 70,5% обстежених.

У хворих в реплікативній фазі ХВГВ виявлені значні порушення імунного статусу, що в усіх групах мали односпрямований характер. Аналіз імунних показників дозволив встановити, що вивчені тести у всіх пацієнтів, що спостерігалися, були достовірно змінені в порівнянні з нормою. Абсолютний і відносний вміст Е-РУК у периферичній крові був істотно меншим (у 1,4рази) показників у практично здорових осіб (р<0,05). Абсолютний вміст Е-РУК був менше на 31,1%. Дані обставини свідчили про наявність у обстежених хворих Т-лімфопенії, вираженість якої відповідала 2-му ступеню імунодефіцитного стану. Значні зміни були зареєстровані також у субпопуляційному складі Т-клітин. Кількість ТФР-РУК, що мають переважно хелперну активність, була меншою, ніж у практично здорових осіб у 1, 7 рази в абсолютному численні, і в 1,5 - у відносному (р<0,05). Вміст ТФЧ-РУК істотно не відрізнявся від показників у практично здорових осіб у відносному численні та був трохи знижений в абсолютному. У зв'язку зі зниженням ТФР-РУК, коефіцієнт ТФР/ТФЧ зменшувався в середньому в 1,6 рази (р<0,05). Такий тип імунних зрушень свідчив про формування у хворих вторинної імунної недостатності.

Значно зменшеним виявився й вміст субпопуляцій “активних” (ранніх) розеткоутворюючих клітин (у 1,8 разів або на 38,8%) у абсолютному численні. Часткова втрата здатності до раннього розеткоутворення була свідченням пригнічення функціональної активності Т-клітин. Виявлений дисбаланс субпопуляцій Т-лімфоцитів корелював з активністю цитолітичного та холестатичного синдромів. Максимальні зміни субкласів Т-клітин реєструвалися при найбільшій вираженості цитолізу і холестазу. Установлено зворотний кореляційний зв'язок між величиною імунорегуляторного індексу й рівнем ЛФ (r = - 0,41; р<0,05), величиною імунорегуляторного індексу й активністю АЛТ (r = - 0,36; р<0,05).

Показники гуморальної ланки імунітету також змінювалися. Кількість В-лімфоцитів була помірковано підвищеною і в абсолютному, і у відносному вираженні. Так, абсолютний вміст у крові ЕАС-РУК був достовірно вище (р<0,05) аналогічних показників у здорових осіб (у 1,1 рази), а відносний вміст - у 1,08 рази. Отже, у хворих поряд з Т-лімфопенією і дисбалансом у системі основних імунорегуляторних клітин мало місце й підвищення вмісту В-лімфоцитів. Такий тип імунного статусу можна характеризувати як активований по гуморальній та супресований по клітинній ланці (Е.С. Белозеров і ін.,1992).

Інформативним виявився рівень ЦІК: вміст ЦІК у сироватці крові хворих у 1,9 рази перевищував аналогічний показник у групі практично здорових осіб (р<0, 05). Найбільші концентрації ЦІК реєструвалися у пацієнтів літнього віку (більше 50 років), з тривалим анамнезом захворювання (більше 5 років), наявністю вираженого холестазу. В окремих випадках вміст ЦІК у крові даної категорії хворих у 4-5 разів перевищував показники у практично здорових людей. Підвищений рівень ЦІК, напевно, є однією з причин зменшення Е-РУК шляхом блокади рецепторного апарату Т-лімфоцитів. Аналіз парної кореляції дозволив виявити негативний асоціативний зв'язок між концентрацією ЦІК і кількістю Т-лімфоцитів (r=-0,682, р<0,05), а також концентрацією ЦІК і величиною імунорегуляторного індексу ТФР/ТФЧ (r=-0,698, р<0,05).

У хворих мала місце дисімуноглобулінемія, яка визначалася підвищенням вмісту у крові IgG. Так, рівень IgG підвищувався до18,1±0,3г/л, що в середньому в 1,4 рази перевищувало аналогічні показники у практично здорових осіб.

Більш детальний аналіз аналіз отриманих даних дозволив відзначити вплив на вираженість патологічних змін з боку показників клітинного та гуморального імунітету ряду несприятливих факторів (одного чи сукупності кількох з них): вік хворих старше 50 років, тривалість захворювання більше 5 років, наявність клінічно маніфестної супутньої патології органів травлення, наявність внутрішньопечінкового холестазу.

Аналіз парної кореляції дозволив виявити негативний асоціативний зв'язок між кількістю Т-лімфоцитів і віком хворих (r = - 0,612, р<0,05), кількістю Т-лімфоцитів і тривалістю захворювання (r = - 0,326, р<0,05),між кількістю Т-лімфоцитів і рівнем лужної фосфатази (r = - 0,42, р<0,05); негативний асоціативний зв'язок між величиною імунорегуляторного індексу і віком хворих (r = - 0,265, р<0,05), величиною імунорегуляторного індексу і тривалістю захворювання (r = - 0,562, р<0,05), між величиною імунорегуляторного індексу і рівнем лужної фосфатази (r = -0,226, р<0,05); позитивний кореляційний зв'язок між вмістом ЦІК та віком хворих (r = 0,41, р<0,05), між вмістом ЦІК і тривалістю захворювання (r = 0,372, р<0,05). При порівнянні величини показників клітинного та гуморального імунітету в досліджуваних групах істотних розходжень не виявлено (р<0,05), зміни при цьому мали однотипний характер.

Аналіз біохімічних показників виявив істотні порушення з боку таких показників крові як білірубін, АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, тимолова проба, холестерин, білкові фракції. Зміни полягали в статистично достовірному підвищенні рівня білірубіну в 3,1 рази, звґязаного білірубіну в 5,1 рази, активності АЛТ у 5,07 рази, АСТ у 3,01 рази, показника тимолової проби в 1,9 рази, лужної фосфатази в 2,2 рази, холестерину в 1,9 рази, диспротеінемії зі зменшенням А/Г коефіцієнта в 1,2 рази, підвищення гамма-глобулінів у 1,4 рази в порівнянні з аналогічними показниками у практично здорових осіб.

У хворих на ХВГВ у реплікативній фазі встановлені істотні порушення з боку мікроциркуляторного русла, переважно в судинному і периваскулярному відділах. Виявлена звивитість і нерівномірність калібру мікросудин, наявність меандричної звивитості венул і поява аневризм, розширення венул і спазм артеріол, у результаті чого різко зменшувався АВК, значно скорочувалося число функціонуючих капілярів з утворенням аваскулярних зон, що приводило до скидання крові по артеріоло-венулярним анастомозам, які виглядали як сітчаста структура судин. Серед внутрішньосудинних порушень відзначалося уповільнення кровотоку, у ряді випадків - повна зупинка і ретроградний кровоток; сладж-синдром у вигляді гранулярного чи гранулярно-зернистого кровотоку в венулах, капілярах і одиничних артеріолах. В периваскулярному відділі найчастіше спостерігалися виражений периваскулярний набряк, крапкові мікрогеморагії та пігментні плями в периваскулярних зонах. Зміни мікроциркуляторного русла підсилювалися зі збільшенням віку хворих і тривалості захворювання, при наявності холестазу. Аналіз парної кореляції дозволив виявити позитивний асоціативний зв'язок між КІз і віком хворих (r = 0,312, р<0,05), КІз і тривалістю захворювання (r = 0,213, р<0,05), КІз і рівнем ЛФ (r = 0,185, р<0,05); негативний асоціативний зв'язок між КІз і кількістю Т-лімфоцитів (r = -0,312, р<0,05), між КІз і величиною імунорегуляторного індексу (r = -0,265, р<0,05); позитивний кореляційний зв'язок між КІз і вмістом ЦІК (r = 0,41, р<0,05).

У 7,9% хворих на ХВГВ зменшувалася кiлькiсть функцiонуючих капiлярiв, вiдмiчалося стазування еритроцитiв та периваскулярний набряк. Так, в системi термiнального кровоплину у ? хворих встановленi периваскулярнi порушення у виглядi набряку (вогнища мiкрозастою), ступiнь вираженостi яких залежала вiд активностi патологiчного процесу. Судиннi порушення переважно розташовувалися у венулах, артерiолах i капiлярах. Спостережуванi нами змiни в венулярному секторi мiкроциркуляторного плину у виглядi їх дилятацiї (40,6%), порушення артерiоло-венулярного спiввiдношення (49,3%), наявності поодиноких звивистих венул, аневризмування (23,9%), зменшення лiнійної щiльностi венул (32,6%). Така еволюцiя венулярної ланки мiкроциркуляції свiдчила про зростання дистрофiчних змiн. В капiлярному секторi мiкроциркуляторного русла спостерiгали сладж- феномен. У 15,9% капiляри мiандрично звивалися. Підвищена продукцiя ЦIК обумовлювала виникнення судинних (кон'юнктівальний індекс - КI1, r=0,56, p<0,05) i внутрiшньосудинних розладiв (KI2, r=0,63, p<0,05).

Якiсний аналiз вивчення архiтектонiки кон'юнктиви у хворих на ХВГВ показав втягування до патологiчного процесу венозного i артерiального компонентiв, якi свiдчать про перерозподiл навантаження в системi мiкроциркуляції.

В системi термiнальної ланки кровоплину хворих на ХВГВ були виявленi рiзнi периваскулярнi порушення. Якщо у здорових осiб периваскулярний набряк у виглядi вогнищ мiкрозастою cпостерiгався лише - у 2,01±1,98 % випадкiв, то у хворих у - 73,7± 3,9% випадкiв. Зростання тривалості процесу cупроводжувалося почастішанням випадкiв утворення вогнищ мiкрозастою (p<0,05). Позасудиннi порушення у виглядi поодиноких мiкрогеморагiй в периваскулярний простiр у хворих на ХВГВ зростали з прогресуванням процесу. Спостереженi у хворих на ХВГВ периваскулярнi змiни обумовлювалися пiдвищенням проникливостi капiлярiв. Ступiнь вказаних порушень залежав вiд тривалості захворювання, віку хворих (p<0,05). У хворих на ХВГВ судиннi порушення переважно розміщувалися в венулярному та капiлярному вiддiлах. Змiни у венулярному вiддiлi судинного русла характеризувалися нерiвномiрнiстю дiаметра венул на рiзних дiлянках кон'юнктиви, були вираженi у всіх хворих, але переважали у хворих з наявністю холестазу (p<0,001). У них калiбр венул (0,180±0,008 мм) перевищував аналогiчний показник у здорових (0,120±0,004 мм, p<0,001). Спостерігаємi змiни артерiо-венулярного спiввiдношення дiаметру судин є свiдченням глибоких мiкроциркуляторних зсувiв. Поодинокі звивисті венули спостерiгали у бiльшостi хворих (58,3±4,8%) та в усiх хворих з наявністю холестазу. Поєднання звивистсті венул з їх дилятацiєю свiдчить про зростання дистрофiчних змiн у венулярному секторi мiкроциркуляторного русла.

Внутрiшньосудинний компонент характеризувався бiльшою вираженiстю i розповсюдженiстю сладж-феномена. При більшій тривалості захворювання, старшому віку хворих, наявності холестазу переважав II (53,8±4,1%) i III (46,2±3,5%) ступенi сладж-феномену, а у хворих без цих несприятливих факторів I (57,9±3,1%) і II (42,1±2,2%). Динамiчнi феномени перебудови мiкроциркуляторного русла: дилятацiя венул, змiни артерiо-венулярних спiввiдношень, зниження кiлькостi функцiонуючих венул, на наш погляд, є компенсаторними механiзмами, що пояснюється переходом депонованої кровi в загальний кровоплин. Морфологiчнi змiни у виглядi нерiвномiрностi калiбру звивистих судин, зменшенної кiлькостi функцiонуючих капiлярiв, аневризмування, периваскулярного набряку з наступною агрегацiєю еритроцитiв i тромбоцитiв cпостерiгалися, в основному, при наяності ускладнюючих чинників. Така еволюцiя патологiчного процесу, імовірно, пов'язана з недостатньою оксигенацiєю тканин, локальним внутрiшньосудинним згортанням.

В обстежених хворих під впливом лікування паралельно з поліпшенням клінічної симптоматики відзначалася позитивна динаміка основних біохімічних показників крові, що характеризують функціональний стан печінки (білірубіну, трансаміназ, лужної фосфатази, холестерину, тимолової проби, білкових фракцій та ін.). В процесі лікування у хворих на ХВГВ у порівнянні з вихідними даними спостерігалося значне зниження рівня білірубіну в сироватці крові (р<0,05). Однак у порівнянні з вмістом білірубіну у практично здорових осіб, величина даного показника у хворих 2-ї групи залишалася достовірно підвищеною. Найбільш значне зниження рівня білірубіну було досягнуто у пацієнтів 1-ї групи, де величина показника наближалася до такої у практично здорових осіб. У частини пацієнтів - 15, з яких 9 відносилися до 2-ї групи, вміст білірубіну залишився підвищеним від 23,1 мкмоль/л до 31,6 мкмоль/л, що свідчило про незавершеність патологічного процесу в печінці та вимагало корекції лікування. Зниження білірубіну в більшості обстежуваних свідчило про значне поліпшення пігментної функції печінки та клінічно підтверджувалося зменшенням інтенсивності жовтяниці. В процесі лікування відзначено достовірне зниження рівня АЛТ у порівнянні з вихідними значеннями у всіх групах. Максимальне зниження АЛТ було досягнуто у пацієнтів 1-ї та 3-ї груп, його значення наближалося до такого у практично здорових осіб. У трьох хворих 2-ї групи й одного пацієнта 3-ї групи активність АЛТ перевищила 6,8±0,5 ммоль/год.·л (у 10,8 разів вище, ніж у практично здорових осіб), супроводжувалася наростанням білірубіну, значним клінічним погіршенням, що вимагало скасування лікування. Після лікування у пацієнтів усіх груп у порівнянні з вихідними даними відзначалося зниження лужної фосфатази, але найбільш значне зниження її спостерігалося в 1-й та 3-й групах.

Отримані дані свідчать про більш ефективне розвґязання синдрому внутрішньопечінкового холестазу при застосуванні СЕТ. Практично в усіх хворих у динаміці проведеної терапії відзначалося підвищення зниженого рівня альбумінів і підвищення альбуміно-глобулінового коефіцієнту. Істотних розходжень між групами не виявлено. Даний факт свідчить про поліпшення білковосинтетичної функції печінки. Достовірне зниження рівня гамма-глобулінів у порівнянні з вихідними даними до значень, близьких до контрольних, свідчить про ефективне розвґязання мезенхімальнозапального синдрому.

Слід зазначити виразну імуномодулюючу дію СЕТ у хворих на ХВГВ у реплікативній фазі, що виявляється в тенденції до нормалізації вмісту в периферичній крові основних імунорегуляторних клітин: ТФР-РУК і ТФЧ-РУК. При цьому найбільш значне підвищення вмісту ТФР-РУК мало місце у пацієнтів 1-ї та 3-ї груп. У 2-й групі хворих абсолютний і відносний вміст ТФР-РУК залишався зниженим у порівнянні з аналогічними показниками у практично здорових осіб. В результаті переважного збільшення вмісту ТФР-РУК у порівнянні з ТФЧ-РУК збільшувався коефіцієнт ТФР/ТФЧ. Найбільш значне підвищення імунорегуляторного індексу спостерігалося у пацієнтів 1-ї та 3-ї груп. Було констатоване зниження підвищених значень абсолютного і відносного змісту В-лімфоцитів у всіх обстежених хворих. Вміст їх у хворих усіх груп істотно не відрізнявся від вмісту в практично здорових осіб. В результаті лікування в хворих відбувалася нормалізація функціонального стану Т-лімфоцитів, що виявлялося як у збільшенні їхньої здатності до розеткоутворення,так і кількості “активних” (ранніх) Т-лімфоцитів. При аналізі показників гуморального імунітету в процесі лікування була виявлена позитивна динаміка, про що свідчило значне зменшення збільшеного вмісту ЦІК, IgG. Максимальне зменшення вмісту ЦІК мало місце у хворих 3-ї групи. Зниження вмісту ЦІК відбувалося за рахунок зменшення найбільш патогенної їх фракції - середньомолекулярної, максимальне зменшення мало місце в 1-й і 3- й групах. Більш детальний аналіз отриманих даних дозволив виявити у деяких хворих 2-ї групи незначну позитивну динаміку імунних показників. Це були пацієнти зі сполученням у них кількох несприятливих факторів: літній вік, клінічно маніфестна супутня патологія, значна тривалість хвороби, наявність холестазу. Здатність СЕТ підвищувати цитотоксичну активність макрофагів, індуціювати продукцію цитокінів таі інтерлейкінів, зменшувати активність комплементу, виводити фіксовані у тканинах імунні комплекси та попереджати утворення нових, активувати фагоцитоз, збільшувати поріг активації Т-лімфоцитов, ймовірно, і є тими патогенетичними механізмами ії дії, що сприяють нормалізації імунного гомеостазу (Ноуза К., 1994, Рансбергер К., Ной С., 1994).

Після закінчення курсу лікування і досягнення клінічної компенсації, ліквідації гіпертрансаміназемії, гіпербілірубінемії, нормалізації білковосинтетичної функції печінки, імунних показників виявлялося і поліпшення стану мікроциркуляторного русла: збільшення АВК, зникнення АВА і стазу крові в капілярах і венулах, підвищення числа функціонуючих капілярів, ліквідація сладж-синдрому в артеріолах і периваскулярного набряку, розсмоктування крововиливів у периваскулярних зонах. Тим часом, незважаючи на позитивну тенденцію до ліквідації порушень в системі мікроциркуляторного русла в процесі лікування, ступінь нормалізації показників мікрогемодинаміки відрізнявся в порівнянюваних групах. У пацієнтів 2-ї групи порушення в системі мікроциркуляторного русла зберігалися на значному рівні.

Таким чином, встановлено, що стабілізуюча дія СЕТ на стан мікроциркуляції,відзначена при ревматологічній патології, тромбофлебітах, хронічних пієлонефритах, токсичних гепатитах (Коваленко В.М. й соавт.,1997; Кошкін В.М., Лєонтґєва С.Г., 1996; Коломоєць М.Ю., Шоріков Е.І., 1999) відмічається й при ХВГВ у реплікативній фазі. Уточнити, чи такий патогенетичний механізм впливу СЕТ на мікроциркуляцію (зменшення адгезії тромбоцитів, підвищення фібрінолітичної активності, зменшення спонтанного фібрінолізу, активація плазміногену, збільшення деформабельності еритроцитів) при ХВГВ, як і при вищевказаних станах, можна буде після додаткових досліджень.

Слід зазначити, що СЕТ впливає й на інфекційний процес. Констатовано позитивну динаміку маркерів реплікації ВГВ: відсоток виявлення HВeAg знизився в 1-й групі на 16,7%, у 2-й - на 23,3%, у 3-й-на 26,6%, відсоток HBcAbIgМ у 1-й групі зменшився на 13,2%, у 2-й - на 23,1%, у 3-й групі - на 26,4%. HBeAb з'явилися в 13,8% хворих 1-ї групи, 23,4% пацієнтів 2-ї і в 29,5% осіб 3-ої групи.

Поява сероконверсії HВeAg/HВeAb під впливом СЕТ підтверджує повідомлення про противірусну дію СЕТ. Патогенетичним поясненням може служити індукція ендогенного інтерферону (Мазуров В. І. із співавт., 1996). Однак сероконверсія під впливом інтерферонотерапії і, особливо комбінованої терапії, спостерігалась у значно більшої кількості хворих.

У досліджуваних групах відзначалися різні варіанти відповіді на лікування. В першій групі первинна ремісія (нормалізація активності АЛТ) спостерігалася у 65,3% хворих. При цьому рецидиви захворювання (повторне підвищення активності АЛТ під час чи в найближчі місяці після лікування) виникли у 38,4% обстежених. Через 6 місяців після закінчення лікування активність АЛТ була нормальною у 26,4% пацієнтів. В другій групі первинна ремісія спостерігалася у 68,9% пацієнтів, рецидиви захворювання виникли у 35,7%, а активність АЛТ через 6 місяців залишалася нормальною у 32,5% хворих. В третій групі первинна ремісія була досягнута у 75,3% пацієнтів, рецидиви захворювання з'явилися у 32,7%, через 6 місяців нормальні показники АЛТ залишалися у 40,9% хворих.

В залежності від результатів лікування до 40-го тижня дослідження в кожній групі проводили порівняння клініко-лабораторних показників у трьох підгрупах хворих з різними типами відповідних реакцій на лікування: 1-а підгрупа - хворі зі стабільною ремісією; 2-а підгрупа - хворі з рецидивом захворювання; 3-а підгрупа - хворі з відсутністю реакції на лікування.

Порівнювалися вихідні клініко-лабораторні показники у хворих в залежності від результатів терапії в групах.В першій групі хворі, у яких ефект від лікування був відсутній, достовірно відрізнялися від хворих інших підгруп за такими показниками: більш високим рівнем АЛТ, більшою частотою гепатомегалії, спленомегалії, більшою тривалістю хвороби. У хворих з рецидивом хвороби в порівнянні зі стабільною ремісією були вище частота гепато-і спленомегалії. Проведений багатофакторний аналіз вихідних показників з метою встановлення їхнього статистичного зв'язку зі стабільною ремісією показав, що показниками, які незалежно корелюють зі стабільною ремісією при СЕТ, виявилися молодий вік хворих, менша тривалість захворювання, відсутність спленомегалії.В другій групі хворі, у яких ефект від лікування був відсутній, достовірно відрізнялися від хворих інших підгруп за такими показниками: більш високим рівнем ЛФ і низьким АЛТ, значним підвищенням загального конґюнктивального індексу, більшою частотою гепатомегалії, спленомегалії, вираженими диспептичними проявами, більшою тривалостю хвороби і старшим віком. Проведений багатофакторний аналіз вихідних показників з метою встановлення їхнього статистичного зв'язку зі стабільною ремісією показав, що показниками, які незалежно корелюють зі стабільною ремісією при лікуванні інтерфероном, виявилися молодий вік хворих, менша тривалість захворювання, високий рівень АЛТ, близький до нормального рівень лужної фосфатази, невисокий показник Кіз.. У третій групі хворі, у яких не було ефекту від лікування, достовірно відрізнялися від хворих інших підгруп за наступними показниками: більшою частотою гепатомегалії, спленомегалії, більшою тривалістю хвороби і старшим віком. Проведений багатофакторний аналіз вихідних показників з метою встановлення їхнього статистичного зв'язку зі стабільною ремісією показав, що показниками, що незалежно корелюють зі стабільною ремісією при СЕТ та інтерферонотерапії, виявилися молодий вік хворих, менша тривалість захворювання, відсутність спленомегалії. Таким чином, прогностичними факторами, що визначають ефективність інтерферонотерапії, можуть служити: рівень АЛТ більше 1,5 ммоль/год л, близький до нормального рівень ЛФ, відсутність спленомегалії, молодий вік і менша тривалість хвороби. Застосування СЕТ дозволяє значно розширити можливості лікування хворих, у яких інтерферонотерапія виявляється неефективною: виражених диспептичних проявах, наявності холестатичного синдрому (рівень ЛФ більше 4,9 мл/год), невисокої активності АЛТ (менше 1,5 ммоль/год·л), значних мікроциркуляторних розладах (КІз більше 18,2).

Висновки

1. Основним методом лікування хворих на хронічний вірусний гепатит В є інтерферонотерапія, але результати ії застосування незадовільні: стійкий позитивний ефект спостерігається в 25-30%, високий відсоток ускладнень (20 -25%), рецидив патологічного процесу спостерігається в 30 - 35% після відміни препарату. Застосування системної ензимотерапії, як засобу корекції імунного статусу й розладів мікроциркуляції, дозволяє вирішити проблему лікування хворих, які мають протипоказання для інтерферонотерапії, у яких виражена побічна дія ії та відсутні предиктори ефективності інтерферонотерапії.

2. Ступінь порушень у мікроциркуляторному руслі, розлади в імунному стані (Т-лімфопенія, дисбаланс субпопуляцій Т-лімфоцитів з переважним зменшенням Т-хелперів, підвищення рівня ЦІК та імуноглобуліну G) та розвиток внутрішньопечінкового холестазу знаходяться в прямому кореляційному зв'язку з віком хворих і тривалістю захворювання.

3. У хворих на хронічний вірусний гепатит В із наявністю синдрому внутрішньопечінкового холестазу в більшій мірі розвиваються порушення мікрогемодинаміки ( у 73,8 % хворих без холестазу та у 89,5 % осіб при його наявності) й зрушення в імунному статусі ( відповідно у 79,5 % та 93,8 %).

4. Системна ензимотерапія значно поліпшує стан мікроциркуляторного русла у 97,5% хворих на хронічний вірусний гепатит В. Це виявляється збільшенням артеріоло-венулярного коефіцієнту, зникненням стазу крові в капілярах і венулах, збільшенням кількості функціонуючих капілярів, ліквідацією сладж-синдрому в артеріолах, периваскулярного набряку, розсмоктуванням крововиливів у зовнішньосудинних зонах.

5. Системна ензимотерапія в комплексному лікуванні з інтерфероном прискорює клінічну ремісію у хворих на хронічний вірусний гепатит В у 65,5% осіб, ліквідацію цитолітичного синдрому - у 58,5% та холестатичного синдрому-у 74,5% хворих.

6. Позитивна динаміка показників імунограми (достовірне підвищення рівня Т-лімфоцитів, нормалізація імунорегуляторного індексу, зменшення рівня ЦІК, імуноглобуліну G) свідчить про імуномодулюючу дію системної ензимотерапії у хворих на хронічний вірусний гепатит В.

7. На фоні монотерапії вобензимом сероконверсія HВeAg/HbeAb в сироватці крові спостерігається у 13,8% хворих на хронічний вірусний гепатит В, при комбінованій терапії (інтерферон + вобензим) - у 29,5% пацієнтів.

8. Наявність холестатичного синдрому, вираженого диспепсичного синдрому, підвищення рівня лужної фосфатази більше 4,9 мл/год, рівня АЛТ менше 1,5 ммоль/годЧл, загального кон?юнктивального індексу більше 18,2 є прямим показанням для призначення системної ензимотерапії як альтернативної терапії хронічного вірусного гепатиту В.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки характеру і ступеня тяжкості патологічного процесу, оцінки ефективності терапії у хворих на хронічний вірусний гепатит В у реплікативній фазі необхідно поряд із клініко-лабораторними обстеженнями використовувати показники імунограми і характеристики стану мікроциркуляторного русла. Найбільш інформативними показниками є рівень Т-лімфоцитів, імунорегуляторний індекс, вміст ЦІК, імуноглобуліну G та КІ1, КІ3.

2. З метою корекції імунного статусу, мікроциркуляторних порушень та ефективної ліквідації холестазу в хворих на хронічний вірусний гепатит В у реплікативній фазі в лікувальному комплексі слід застосовувати вобензим по 7 драже 3 рази на добу за 30 хвилин до їди терміном на 4 тижні, потім по 3-4 драже 3 рази на добу на 20 тижнів.

3. Хворим на хронічний вірусний гепатит В з холестатичним синдромом, вираженим диспепсичним синдромом, підвищенням рівня лужної фосфатази більше 4,9мл/год, рівнем АЛТ менше 1,5ммоль/год·л, загальним конґюнктивальним індексом більше 18,2 (тобто з наявністю негативних предикторів для інтерферонотерапії) показана монотерапія вобензимом за запропонованою схемою.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Василенко А.М., Швець С.В., Фесенко В.І., Агєєнко Л.П., Гончар Н.Т. Корекція імунологічних та мікроциркуляторних порушень у хворих на хронічний вірусний гепатит В // Гастроентерологія. 1999. № 28. С. 69-73.

2. Швець С.В. Клініко-біохімічні аспекти застосування препарату вобензим у хворих на хронічний гепатит // Медичні перспективи. 1999. Том 4. № 1. С. 46-49.

3. Василенко А.М., Швець С.В. Вплив вобензиму на стан мікрогемодинаміки у хворих на хронічний вірусний гепатит В // Ліки. 1999. № 3-4. С. 9-11.

4. Швець С.В. Оцінка ефективності лікування хронічного вірусного гепатиту В вобензимом // Медичні перспективи. 1999. Том 4. № 4. С. 66-69.

5. Василенко А.М., Швець С.В., Гончар Н.Т. Вобензим у комплексній терапії хронічних захворювань печінки // Тези доповідей другого Українського тижня гастроентерологів. Дніпропетровськ, 1997. С. 27-28.

6. Василенко А.М., Швець С.В., Фесенко В.І., Гончар Н.Т. Гепатопротективна дія вобензиму // Матеріали 2-го Національного Конгресу ревматологів України. Київ, 1997. С. 122-123.

7. Vasilenko A.M., Schvec S.V. Systemic enzyme therapy efficacy in patients with chronic viral hepatitis // Systemic enzyme therapy: new findings and perspectives. Abstracts, Prague, March 13-14, 1998.

Аннотация

Швец С.В. Эффективность системной энзимотерапии в коррекции иммунологических и микроциркуляторных нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом В. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. - внутренние болезни. - Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, 2001.

С целью изучения эффективности системной энзимотерапии (СЭТ) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) в фазе репликации нами пролечено 90 больных (средний возраст-34,3±5,3, длительность заболевания - 3,9±2,1 лет). Проведенный анализ установил, что патогенетические особенности поражения печени при ХВГВ характеризуются развитием у больных вторичной иммунной недостаточности, ухудшением микроциркуляции, особенно выраженных при холестазе. Показана взаимосвязь между клиническими проявлениями, степенью нарушения иммунного статуса, микроциркуляции у больных с ХВГВ с возрастом пациентов и длительностью заболевания.

30 больных принимали вобензим по 7 драже 3 раза в сутки в течение 4-х недель, затем по 3 - 4 драже 3 раза в сутки 20 недель. 30 пациентам вводился парентерально альфа - интерферон (интрон А или лаферон) по 5 млн. МЕ/сут. 3 раза в неделю в течении 24 недель. 30 человек получали одновременно вобензим и альфа - интерферон по тем же схемам. В группу больных, которым назначался вобензим, были включены в основном пациенты с наличием противопоказаний для проведения интерферонотерапии,с резко выраженным побочным действием интерферона или наличием внутрипеченочного холестаза.

Клиническая ремиссия и разрешение цитолитического синдрома на протяжении 24 недель лечения под влиянием интерферона были достигнуты у 68,5% больных,под влиянием вобензима - у 62,3%, при комбинированной терапии - у 73,5% пациентов.

Улучшение показателей иммуного статуса (увеличение количества Т-лимфоцитов, нормализация ТФР/ТФЧ, уменьшение уровня ЦИК, иммуноглобулина G) под влиянием вобензима зарегистрировано у 89% больных, что сопоставимо с иммуномодулирующим действием интерферонотерапии (91%).

У 97,5% больных ХВГВ СЭТ значительно улучшала состояние микроциркуляторного русла Это проявлялось увеличением АВК, исчезновением стаза крови в капиллярах и венулах, увеличением количества функционирующих капилляров, ликвидацией сладж-синдрома в артериолах, периваскулярного отёка, рассасыванием кровоизлияний во внесосудистых зонах. Данный эффект был выражен в значительно большей степени, чем у больных, получавших интерферон (46%).

Особенно эффективной СЭТ была у больных с выраженным внутрипеченочным холестазом. У 63% больных он разрешался полностью, у остальных - частично.У больных, находившихся на интерферонотерапии, не наблюдали разрешения холестаза, что потребовало дополнительно назначения урсосана.

Однако сероконверсия HВeAg/HВeAb под влиянием СЭТ наблюдалась у значительно меньшего количества больных по сравнению с интерферонотерапией. Соответственно- 13,8% и 23,4%. На фоне сочетанной терапии - 29,5%. Положительная динамика всех вышеуказанных синдромов в большей степени выражена у больных,находящихся на комбинированной (вобензим+интерферон) терапии.

Таким образом, СЭТ может быть альтернативной терапией для больных ХВГВ с наличием противопоказаний для проведения интерферонотерапии, отрицательных предикторов к ней (наличии холестатического синдрома- уровень ЩФ более 4,9 мл/ч, невысокой активности АЛТ - менее 1,5 ммоль/ч л и др.), а также при выраженных нарушениях в микроциркуляторном русле (КИ0 более 18,2).

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В, иммунный статус, микроциркуляция, цитолитический, холестатический, мезенхимально-воспалительный синдромы, маркеры репликации ВГВ, интерферонотерапия, системная энзимотерапия, вобензим.

Анотація

Швець С.В. Ефективність системної ензимотерапії в корекції імунологічних і мікроциркуляторних порушень у хворих на хронічний вірусний гепатит В. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14. 01. 02. - внутрішні хвороби. - Запорізький державний медичний університет, Запоріжжя, 2001.

Основні положення дисертації містять аналіз патогенетичних особливостей ураження печінки при ХВГВ, що характеризуються розвитком у хворих вторинної імунної недостатності, погіршенням стану мікроциркуляції, особливо виражених при холестазі. Показано взаємозв'язок між клінічними проявами, ступенем порушення імунного статусу, мікроциркуляції у хворих на ХВГВ і віком пацієнтів, тривалістю захворювання.

Встановлена виражена імуномодулююча дія системної ензимотерапії, позитивний її вплив на мікроциркуляцію та розвґязання холестатичесного синдрому у хворих на ХВГВ у реплікативній фазі. Довенено вплив системної ензимотерапії на елімінацію вірусу ГВ у хворих на ХВГВ. Визначено предиктори ефективності системної ензимотерапії у хворих на ХВГВ.