Застосування системної ензимотерапії для оптимізації лікування післяпологових ендометритів

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 618.7 - 002:618.14 - 002] - 085.35

Застосування системної ензимотерапії для оптимізації лікування післяпологових ендометритів

14.01.01 -- акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Алєйнікова Олена Олександрівна

Харків 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри перинатології та гінекології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 28.02.2002 р. о 13-30годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д у Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий 28.01.2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, доцент О.П. Танько

АНОТАЦІЯ

Алєйнікова О. О. Застосування системної ензимотерапії для оптимізації лікування післяпологових ендометритів. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 -- акушерство і гінекологія. -- Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

Дисертація присвячена питанню підвищення ефективності лікування та профілактики післяпологового ендометриту на основі застосування системної ензимотерапії.

Проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 72 породіль з післяпологовим ендометритом та 61 породіллі з субінволюцією матки після кесарева розтину. Викладено результати вивчення показників імунного статусу, системи гемостазу, ехографічної картини післяпологової матки та дано оцінку бактеріальному фактору. Встановлено розвиток вторинної імунологічної недостатності за відносним супресорним варіантом з активізацією імунокомплексних реакцій, наявність гіперкоагуляції та зниження функціональних резервів фібринолізу. Післяпологовий ендометрит є полімікробним захворюваннямі і найчастіше розвивається на фоні патологічних включень в порожнині матки. Впровадження препарату СЕТ „Флогензим” до комплексної терапії та профілактики післяпологового ендометриту за рахунок корекції розладів імунітету та гемостазу сприяє підвищенню ефективності лікування породіль.

Ключові слова: післяпологовий ендометрит, системна ензимотерапія, імунний статус, гемостаз, імунокорекція.

АННОТАЦИЯ

Алейникова Е. А. Применение системной энзимотерапии для оптимизации лечения послеродовых эндометритов. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 -- акушерство и гинекология. -- Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена вопросу повышения эффективности лечения и профилактики послеродового эндометрита на основе применения системной энзимотерапии.

Под наблюдением находились 72 родильницы с послеродовым эндометритом и 61 родильница с субинволюцией матки после кесарева сечения.

С учетом выраженности клинических симптомов наблюдались следующие формы послеродового эндометрита: типичная, которая подразделялась на легкую 15 (20,8 %), среднюю 19 (26,4%) и тяжелую 7 (9,7%) формы и атипичная -- абортивная 8 (11,1%) и стертая 23 (31,9%) формы. В настоящее время, в основном, преобладает стертая форма заболевания (31,9%). Она характеризуется менее выраженной симптоматикой с поздней манифестацией клинических симптомов, склонностью к рецидивам.

Проведенные исследования показали, что наиболее часто (43,1%) послеродовой эндометрит развивался на фоне патологических включений в полости матки (плацентарная ткань, плацентарный полип, децидуальная ткань, оболочки, сгустки крови). При этом эхографическая картина отличалась полиморфизмом. При эндометрите после кесарева сечения патологические включения отмечали достоверно (р 0,05) реже, чем после родов через естественные родовые пути. Объем матки и ее передне-задний размер у больных с послеродовым эндометритом достоверно (р 0,05) превышает соответствующие показатели у пациенток с не осложненным течением послеродового периода. Целесообразно проведение ультразвукового скрининга всем родильницам перед выпиской из стационара, что является одним из резервов снижения послеродовой инфекции.

Развитие послеродовой инфекции происходит на фоне вторичной иммунологической недостаточности за относительным супрессорным вариантом с активацией иммунокомплексных реакций, угнетением антиинфекционной резистентности. У больных с послеродовым эндометритом установлено развитие Т-лимфопении. При этом наблюдалась дисфункция Т-системы иммунитета, характеризующаяся снижением Т-хелперов при относительном повышении субпопуляций с супрессорной активностью. Дисбаланс основных регуляторных субстанций приводит к снижению иммунорегуляторного индекса Th/Ts .

Для пациенток с послеродовым эндометритом характерно наличие гипо- и дисиммуноглобулинемии. Отмечено повышение содержания ЦИК за счет наиболее патогенных мелкомолекулярных фракций, что свидетельствует о существенной роли иммунокомплексных реакций в развитии данной патологии. Нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов у родильниц с ПЭ были наиболее выражены у родильниц в отношении завершенности фагоцитоза.

При оценке характера изменений в системе гемостаза установлено, что для локализованных форм послеродовой инфекции характерно наличие гиперкоагуляции и снижение функциональных резервов фибринолиза. Заметная активация свертывающего потенциала крови имела место в периоде выраженных клинических проявлений реакции воспаления. Гиперкоагуляционный синдром обусловлен увеличением концентрации фибриногена, депрессией фибринолиза, увеличением суммарной активности факторов свертывания крови по данным АВР, АЧТВ и ПТИ, что позволяет отнести таких больных к группе повышенного риска развития тромботических осложнений.

Из результатов бактериологического исследования полости матки и цервикального канала вытекает, что послеродовый эндометрит является полимикробным заболеванием, а ведущее место в его этиологии принадлежит условно-патогенной микрофлоре, представленной в виде ассоциаций аэробов (76,8%) и неспорообразующих анаэробов (23,2%).

Включение в комплексную терапию ПЭ препарата системной энзимотерапии „Флогэнзим” положительно влияет на течение послеродового и послеоперационного периодов, нормализацию показателей коагулограммы и иммунного статуса. Отмечено нормализацию фагоцитоза, количественных характеристик лимфоцитов и восстановление нормального соотношения регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, угнетение иммунокомплексных реакций. Применение препарата системной энзимотерапии „Флогэнзим” после кесарева сечения положительно влияет на течение послеоперационного периода, нормализацию показателей иммунного статуса, обеспечивает улучшение репаративных процессов, способствует своевременной борьбе с латентной фазой инфекционного процесса, что составляет основу профилактики распространённых форм гнойно-септических заболеваний и локализации их на первом этапе.

Ключевые слова: послеродовый эндометрит, системная энзимотерапия, иммунный статус, гемостаз, иммунокоррекция.

SUMMARY

Aleynikova E.A. Application of systemic enzyme therapy for improved treatment of postpartum endometritis.-Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology .- Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2001.

The thesis is devoted to rising of efficiency of treatment of postpartum endometritis on the ground of systemic enzyme therapy application.

The complex clinical and laboratory investigation of 72 puerperas with puerperal endometritis and 61 puerperas with subinvolution of uterus after cesarean section has been carried out. The results of the study of immune status and haemostasis system, indices echographic picture of postpartum uterus and etiological factor have been assessed. The development of immune insufficiency on suppressive type with activation of immunocomplex reactions has been identified. Postpartum endometritis has a polymicrobial etiology and mostly develops on the background of pathological inclusions in uterus cavity. Phlogenzym application in complex therapy increases the efficiency of treatment of puerperas and influences positively on immune and haemostasis figures.

Key words: postpartum endometritis, systemic enzyme therapy, immune status, haemostasis, immunocorrection.

післяпологовий ендометрит патологія

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На протязі останніх років в Україні на фоні зниження народжуваності спостерігається ріст частоти гнійно-запальних ускладнень післяпологового періоду, яка досягає 11-12% від загальної кількості пологів (Р.В. Богатирьова, 1998; Г.К. Степанківська, 1998). Післяпологова інфекція займає провідне місце в структурі материнської захворюваності та смертності (Б.М. Венцковський, 1997), її наслідки визначаються на протязі тривалого часу, мають персистентний характер з незначними проміжками ремісії (П.М. Баскаков, 1998). В сучасних економічних та демографічних умовах, що склалися в Україні, профілактика та підвищення ефективності лікування післяпологових септичних захворювань є не тільки клінічною, але і важливою соціально-економічною проблемою (Н.Г. Гойда, 1996).

Післяпологовий ендометрит (ПЕ) є одним із найчастіших ускладнень пуерперію (Б.М. Венцковський, 1998). Не своєчасна діагностика та не ефективне лікування призводить до розповсюдження запального процесу і розвитку більш тяжких форм післяпологових захворювань (Я.П. Сольський, 1990; Г.К. Степанківська, 1998). З цієї точки зору виникає необхідність поглибленого вивчення етіології, патогенезу, особливостей клінічного перебігу, розробки методів ранньої діагностики і раціональної терапії з урахуванням імунологічних порушень, що мають місце при післяпологових ендометритах (В.Н. Запорожан, Н.М. Низова 1992 ; В.В.Чуб та співавт., 1997).

Важливою проблемою при лікуванні запальних ускладнень післяпологового періоду є застосування препаратів, які разом з лікувальним ефектом мають негативний вплив, головним чином, на систему імунітету (Л.В. Тимошенко, 1990). При тривалому та масивному медикаментозному лікуванні завжди виникає питання про необхідність усунення чи зменшення його побічних ефектів, обмеження несприятливого впливу на стан гомеостазу, систему імунітету та інші параметри організму (М.А.Рєпіна, 1996).

Останнім часом більшу увагу приділяють можливості корекції порушень імунного гомеостазу за допомогою системної ензимотерапії (СЕТ), яка являє собою новий лікувальний засіб, заснований на комплексній дії цілеспрямованої складеної суміші гідролітичних ензимів на ключові фізіологічні та патофізіологічні процеси, насамперед дією на неспецифічні та специфічні імунні механізми (К.Ноуза та співавт., 1994). Ензими істотно впливають на основні ланки гомеостазу, регулюючи системні патофізіологічні процеси, виявляючи ад'ювантні властивості при антибіотикотерапії (В.Мазуров та співавт., 1996). Добре відома активність ензимів у відношенні імунної системи, зокрема, активації макрофагально-фагоцитарної системи, дезінтеграції циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), регуляції продукції цитокінів (В.Н. Коваленко, 1997; R. Keller, 1994; L. Desser, 1992; R. Kunze, 1990).

Виходячи із спектру функціональної активності ензимів і патології імунного статусу при ПЕ, є всі підстави очікувати, що їхнє застосування при цій патології буде сприяти відновленню структурно-функціональних параметрів основних субстратів імунного статусу і в цілому нормалізації стану організму.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з республіканською комплексною програмою „Охорона здоров'я материнства та дитинства” і планом наукових досліджень кафедри перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації 0195U02062).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи -- підвищити ефективність лікування післяпологового ендометриту на основі застосування системної ензимотерапії.

Для реалізації даної мети дослідження були поставлені наступні задачі:

1. Визначити найбільш вагомі чинники, які сприяють розвитку післяпологових ендометритів та провести пошук можливих резервів зниження частоти даної патології.

2. Вивчити особливості клінічного перебігу ПЕ в сучасних умовах, проаналізувати характер порушень імунного статусу та системи гемостазу при ускладненому ендометритом післяпологовому періоді.

3. Дати оцінку бактеріальному фактору при післяпологових ендометритах.

4. Вивчити особливості ехографічної картини при післяпологових ендометритах.

5. Вивчити у порівняльному аспекті терапевтичні можливості препарату системної ензимотерапії „Флогензим” при лікуванні та профілактиці післяпологових ендометритів.

Об'єкт дослідження. Породіллі з післяпологовим ендометритом та субінволюцією матки після кесарева розтину.

Предмет дослідження. Стан деяких ланок імунного статусу та системи гемостазу; ехографічна картина післяпологової матки; етіологічний фактор післяпологових ендометритів; гістологія тканин, отриманих під час кюретажу стінок порожнини матки.

Методи дослідження. Імунологічне дослідження з метою вивчення імунного статусу; гемостазіологічне дослідження для вивчення стану окремих ланок системи гемостазу; мікробіологічне (бактеріоскопічне та бактеріологічне) дослідження для ідентифікації мікроорганізмів; ультразвукове дослідження для оцінки інволюції матки та наявності патологічних включень в її порожнині; гістологічне дослідження для вивчення морфологічного субстрату тканин.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено вивчення можливостей системної ензимотерапії при лікуванні післяпологових ендометритів, доведено її нормалізуючий вплив на імунний статус та систему гемостазу породіль. Патогенетично обґрунтована доцільність введення до комплексної терапії препарату СЕТ „Флогензим”, що має імуномодулюючі, гемореологічні, протизапальні та вторинно анальгетичні властивості. На основі отриманих результатів розроблені показання для проведення системної ензимотерапії, критерії оцінки її ефективності.

Визначені конкретні резерви зниження частоти інфекційних ускладнень після пологів. Обґрунтована доцільність проведення ультразвукового скринінгу породіль перед випискою зі стаціонару.

Практичне значення одержаних результатів. На основі клініко-імунологічних, гемостазіологічних та ультразвукових показників розроблені критерії для проведення системної ензимотерапії при післяпологових ендометритах. Застосування системної ензимотерапії в комплексному лікуванні післяпологових ендометритів потенціює ефект традиційних методів лікування, що дозволяє зменшити кількість базових медикаментозних препаратів та приводить до скорочення терміну тривалості перебування породіль у стаціонарі.

Результати дослідження дозволяють рекомендувати вивчені імунологічні та ехографічні показники в якості критеріїв діагностики післяпологового ендометриту і своєчасної раціональної та ефективної терапії.

Результати досліджень впроваджені в практичну роботу післяпологових відділень Харківського міського перинатального центру, спеціалізованого пологового будинку №5 м. Харків, Миколаївського перинатального центру, що підтверджено відповідними актами впровадження. Отримані дані використовуються в учбовому процесі кафедри перинатології і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти при викладанні відповідних розділів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначена тема роботи, обґрунтовані мета і задачі дослідження, проаналізована наукова література по проблемі, організовано проведення клініко-лабораторних досліджень, узагальнені отримані результати, сформульовані висновки і практичні рекомендації. В роботах, що надруковані, авторці належить розробка та особиста участь в клініко-лабораторних дослідженнях. Нею самостійно проводився аналіз одержаних результатів, впровадження рекомендацій у відповідності з основними положеннями дисертації.

Апробація дисертації. Основні положення та результати дисертації повідомлені на науково-практичній конференції, пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Євпаторія, 1998), I Конгресі неонатологів України (Харків, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових робіт, у тому числі 4 статті у виданнях, що входять у затверджений ВАК України перелік наукових видань, у яких можуть публікуватися основні результати роботи.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 152 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, списку літератури. Робота ілюстрована 31 таблицею. Список використаних джерел складає 167 вітчизняних та 129 іноземних літературних посилань.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт і методи дослідження. Під наглядом знаходились 183 породіллі; із них 30 породіль з фізіологічним перебігом пуерперію та 20 породіль з неускладненим перебігом післяопераційного періоду становили контрольну I групу; 72 породіллі з післяпологовим ендометритом після самостійних пологів становили II групу; 61 породілля з субінволюцією матки після кесарева розтину склали III групу. Всі обстежені жінки знаходились у оптимальному репродуктивному віці від 17 до 36 років.

З метою визначення ефективності застосування препарату системної ензимотерапії „Флогензим” в комплексному лікуванні післяпологових ендометритів та профілактиці гнійно-септичних ускладнень після кесарева розтину породіллі II і III клінічної груп були розділені на дві підгрупи: А -- співставлення, Б -- основна. При розподілі породіль дотримувались принципу рандомізації, що забезпечило достовірність одержаних даних. Пацієнтки основної IIБ групи 36 осіб (50%) поряд з традиційною терапією протягом 10-14 днів отримували препарат системної ензимотерапії „Флогензим” по 3 таблетки тричі на день. Жінки групи співставлення 36 осіб (50%) отримували лікування тільки за узвичаєною схемою. Пацієнтки IIIБ групи --30 осіб (49,2%) з субінволюцією матки після кесарева розтину одержували препарат „Флогензим” в комплексному лікуванні. Породіллі IIIА групи -- 31 особа (50,8%) одержували тільки традиційну терапію.

Згідно методичним рекомендаціям МОЗ України “Системна ензимотерапія в комплексному лікуванні хвороб організму людини” (Київ, 1996) препарат „Флогензим” використовують при захворюваннях з гострим перебігом, коли необхідно швидко вплинути на набряк та запалення (оперативні втручання).

Сучасна концепція розглядає перебіг фізіологічного післяпологового періоду з точки зору вчення про рану, а післяпологовий ендометрит як прояв інфекції в рані (А.П. Ніконов, 1993). Тривалість першої фази - фази запалення після операції кесарів розтин в середньому на 2 доби більше, ніж після самостійних пологів (Н.А.Лутфулаєва, 1991). Логічно припустити, що однією з причин є приєднання до фізіологічної рани (внутрішня поверхня післяпологової матки) рани штучної. При розвитку ендометриту відбувається затримка та поглиблення фази запалення (Б.Л. Гуртовий та співавт., 1992). Важливу роль на протязі всього процесу в рані, в тому числі в періоді запалення та очищення рани, відіграють макрофаги (М.І. Кузін та співавт., 1990). Прямий стимулюючий вплив на процеси фагоцитозу, секреторну активність макрофагів здійснюють ензими (К.Н. Веремеєнко, 2000). Оральні ензими довше затримуються в області ран, запалення, тромбозів, що пояснюється підвищеною судинною проникністю за рахунок активного ангіогенезу (К. Ноуза та співавт.,1994). Ензими підтримують фізіологічний розвиток запалення, не даючи йому перейти в патологічну форму (В.Н. Коваленко, 2000).

В комплекс діагностичних заходів увійшли клінічне спостереження, загально-клінічні методи дослідження, ультразвукове трансабдомінальне сканування, імунологічне та біохімічне дослідження периферичної крові, коагулограма, мікробіологічне (бактеріологічне та бактеріоскопічне) дослідження лохій, гістологічне вивчення тканин, одержаних при вакуум-аспірації чи кюретажі стінок матки.

Для оцінки імунної системи визначали відносну та абсолютну кількість лімфоцитів периферичної крові, досліджували вміст Т-, В- лімфоцитів, субпопуляції Т-хелперів і Т-супресорів в імунофлюоресцентному тесті за допомогою моноклональних антитіл ( МА) (В.М. Фролов та співавт., 1989). Використовували комерційні МА ООО “Сорбент” (Росія) для ідентифікації лімфоцитів з фенотипом СД3+ (тотальна популяція Т-клітин), СД4+ (Т-хелпери), СД8+ (Т-хелпери), СД22+ (В-лімфоцити), обчислювали імунорегуляторний індекс СД4/СД8.

Для оцінки функціонального стану В-лімфоцитів і стану системного гуморального імунітету визначали вміст імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G, у сироватці крові методом радіальної імунодифузії (G. Manchini et al., 1965). Вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) та їх фракційний склад досліджували методом диференційної преципітації у 3,5% і 7% розчинах поліетіленгліколю з молекулярною масою 6000 дальтон (В. В. Меньшиков, 1987).

Визначали рівень комплементу, фагоцитарну активність нейтрофілів (Е.Ф. Чернушенко, 1988), при цьому обчислювали фагоцитарний індекс (ФІ), фагоцитарне число (ФЧ).

Стан плазмо-коагуляційної ланки гемостазу було вивчено за даними коагулограми з визначенням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), (сек.), активованого часу рекальцифікації (АЧР), (сек.), часу згортування крові (сек.), визначенні рівня фібриногену (г/л), протромбінового індексу (%), фібринолітичної активності (хв.), етанолового та протамінсульфатного тестів, кількості тромбоцитів.

Для оцінки стану післяпологової і оперованої матки в динаміці перебігу як фізіологічного, так і ускладненого пуерперію використовувався ультразвуковий метод дослідження за допомогою апаратів “Toshiba-SAL-38-AS” та “Aloka Echo Camera SSD”, під час якого визначали ширину матки та її порожнини, довжину тіла матки, її передньо-задній розмір. Для більш точної оцінки інволюції матки використовували об'ємні параметри. Оцінювали також стан пери-параметрію і післяопераційного рубця у випадку кесарева розтину (Демидов В. Н. та співавт.,1994).

Для проведення гістологічного вивчення тканини, отримані під час вакуум-аспірації або інструментальної ревізії стінок порожнини матки фіксували в 10% розчині формаліну з наступним зневоднюванням в спирті і заливами в парафін. Із парафінових блоків робили зрізи, які потім фарбували гематоксилин-еозином по Ван-Гізону.

Визначення етіологічного фактору післяпологових ендометритів здійснювали засобом серійних розведень виділень з порожнини матки, з наступним висівом на елективні, селективні та диференційно-діагностичні середовища. Дослідження чутливості мікроорганізмів до антибіотиків проводили методом дифузії в агар із застосуванням стандартних паперових дисків шляхом серійних розведень. Крім ідентифікації видів мікроорганізмів, проводили кількісну оцінку одержаних культур, визначаючи число колонієутворюючих одиниць (КУО).

Статистичний аналіз одержаних даних виконували за допомогою комп'ютера IBM PS Pentium 100 з використанням прикладних статистичних програм, розрахованих на обробку медико-біологічної інформації. Для аналізу параметричних показників використовували обчислення їхніх середніх показників і коефіцієнта Ст'юдента, результати вважались достовірними при (р < 0,05).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Дані клініко-статистичних розробок дозволили виявити наступні найбільш вагомі чинники, що сприяють розвитку післяпологового ендометриту: ускладнений перебіг вагітності (гестози (25%), погроза передчасних пологів (33,3%), анемія (41,3%)); ускладнений перебіг пологів (слабкість родової діяльності (44,4%), тривалий безводний період (15,3%), патологічна крововтрата (12,5%), оперативні втручання (18,1%)); хронічні джерела інфекції (гінекологічні захворювання в анамнезі (52,8%)). Дані фактори приводять до порушень імунологічної реактивності в організмі матері, що часто на фоні вогнищ прихованої інфекції чи екзогенного інфікування може бути причиною розвитку у породіль септичного процесу.

З урахуванням виразності клінічних симптомів, характеру і тривалості температурної реакції, зміни показників крові виділені наступні форми післяпологового ендометриту (згідно класифікації В.І. Кулакова та співавторів).

У 41 (56,9%) хворих cпостерігались характерні клінічні симптоми ПЕ, що дозволило виділити групу породіль з типовою картиною захворювання. Перебіг ендометриту проявився в легкій формі у 15 (20,8%) породіль, середнього ступеня тяжкості у 19 (26,4%) і тяжкій формі у 7 (9,7%). У 31 (43,1%) породіль ендометрит мав нетиповий перебіг: у 23 (31,9%) була стерта форма і у 8 (11,1%) абортивна.

У 5 (6,9%) хворих відмічені рецидиви захворювання. Особливої уваги заслуговують ускладнені форми ендометриту (42,7%), які спостерігались при високій вірулентності патогенної флори і ослабленій імунологічній реактивності.

В сучасних умовах здебільш переважає стерта форма ПЕ (31,9%), яка характеризується менш вираженою симптоматикою з пізньою маніфестацією клінічних симптомів, схильністю до рецидивів і труднощами у діагностиці.

При вивченні системи імунітету у породіль, хворих на післяпологовий ендометрит, встановлено достовірне (р 0,01) зниження відносного та абсолютного числа лімфоцитів (21,7 0,1)% і (1,74 0,03)109/л відповідно не тільки по відношенню до групи здорових невагітних жінок (31,2 0,2)% і (2,32 0,02). 109/л, але й до групи здорових породіль (27,5 0,2)% та (2,10 0,01)109/л, (р0,05).

Спостерігалось достовірне (р 0,05) зниження відносного і абсолютного числа Т-лімфоцитів (46,1 0,5)% і (0,87 0,02)109/л відповідно в порівнянні з контрольною групою здорових породіль (54,8 0,2)% і (1,10 0,02)109/л, що свідчить про пригнічення Т-клітинної ланки імунітету при даній патології. Як відносне (17,5 0,02)%, так і абсолютне число В-лімфоцитів (0,36 0,01)109 / л було зниженим.

Дослідження периферичної крові показало, що перебіг післяпологового періоду у хворих ПЕ супроводжується дисфункцією Т-системи імунітету, яка характеризується зниженням Т-хелперів при відносному підвищенні субпопуляції з супресорною активністю. Зниження імунорегуляторного індексу Th/Ts (1,1 0,01) свідчить про те, що у породіль формується відносний супресорний варіант імунологічної недостатності. Підвищення активності Т-супресорів затримує діяльність Т-хелперів, що призводить до зниження синтезу антитіл.

У 7 (9,7%) породіль коефіцієнт СД4/СД8 перевищував нормативні значення, а в 9 (12,5%) спостережень він знаходився в межах норми.

При дослідженні стану системного гуморального імунітету породіль, хворих на ПЕ встановлено достовірне (р 0,05) зменшення концентрації IgG (11,7 0,3) г/л, у контрольній групі здорових породіль (14,2 0,1) г/л, який визначає характер протиінфекційного гуморального імунітету. Зниження концентрації імуноглобулінів цього класу у гострому періоді захворювання можна пояснити зменшенням числа найбільш активних В-клітин і, як наслідок цього, порушення синтезу імуноглобулінів цього класу і збільшення їх деструкції.

У більшості породіль, хворих на післяпологовий ендометрит, спостерігалось збільшення концентрації сироваткових Ig класу М (1,1 0,05)г/л, що підтверджує концепцію про переважаючий синтез Ig класу М на перших етапах імунної відповіді при бактеріальній інфекції (В.Г. Передерій, 1995). Збільшення рівня IgМ у породіль з бактеріальною інфекцією можна розцінювати як прогностично сприятливу реакцію організму на антигенну стимуляцію мікрофлори, низький рівень IgМ (0,75 0,01)г/л у 18 (17,6%) породіль може свідчити про недостатній для підсилення імунної відповіді антигенний стимул або про дефект імунної відповіді.

У породіль з легким перебігом ПЕ в більшості випадків відмічено збільшення вмісту IgА (1,8 0,01)г/л, при більш тяжкому перебігу захворювання спостерігалось зниження імуноглобулінів даного класу (1,2 0,01)г/л.

У пацієнток, хворих на ПЕ, спостерігалась тенденція до збільшення рівня ЦІК у сироватці крові за рахунок найбільш патогенних дрібно-молекулярних фракцій. Більш виражене збільшення ЦІК відмічено у жінок з пізнім гестозом, імунологічним конфліктом при даній вагітності, великим об'ємом крововтрати в пологах і при тяжкій формі ендометриту. Підвищення концентрації ЦІК в плазмі крові породіль при ПЕ свідчить про суттєву роль імунокомплексних реакцій при даній патології.

З імунними комплексами взаємодіє комплементарний каскад, що є системою ензимів, які послідовно активують один одного. Приєднуючись до ЦІК, комплемент сприяє їхньому осіданню на ендотелії дрібних судин і розвитку запального процесу (Л.Йегер, 1990; Р.Leskovar,1993). З цього випливає, що підвищення концентрації ЦІК спричиняє зниження концентрації комплементу, що підтверджується нашими результатами. При неускладненому перебігу пуерперію рівень комплементу становив (0,95 0,01). У породіль з ПЕ встановлена достовірна (р 0,05) гіпокомплементемія (0,75 0,01) в порівнянні зі здоровими породіллями.

Надмірне нагромадження патогенних ЦІК викликає необхідність посилення їхнього фагоцитозу клітинами макрофагальної системи, що через якийсь час виснажують свій функціональний потенціал. При аналізі факторів неспецифічної резистентності спостерігалась зміна фагоцитарної активності нейтрофілів. При індивідуальному аналізі у 27 (37,5%) хворих спостерігалось зниження їх фагоцитарної активності, фагоцитарний індекс при цьому становив (23,5 0,2)%, а фагоцитарне число (4,47 0,03).

У породіль з ПЕ фаза перетравлювання зазнавала суттєвого пригнічення, у 25(34,7%) випадках фагоцитоз носив характер незавершеного, що сприяє розповсюдженню патологічного процесу. Ці зміни спостерігались, в основному, у породіль при затяжному перебігу захворювання.

При гіперергічній реакції організму на запальний процес спостерігалась активація фагоцитарних реакцій, на що вказує підвищення ФІ (77,2 0,2)%, а також ФЧ ( 9,8 0,01). В контрольній групі здорових породіль ці дані становили відповідно: ФІ (57,3 0,5)% і ФЧ (6,4 0,02). Як при різкому підвищенні, так і при зниженні фагоцитарної активності нейтрофіли не здатні якісно виконувати свої функції, свідоцтвом чому є зниження потенційної здатності до завершеності фагоцитозу. Характерним є той факт, що найбільш вираженим змінам зі сторони фагоцитарної системи відповідало збільшення ЦІК і зміна їх функціонального складу.

При оцінці характеру порушень в системі гемостазу встановлено, що для локалізованих форм післяпологової інфекції характерна наявність реальної гіперкоагуляції і зниження функціональних резервів фібринолізу. Помітна активація коагуляційного потенціалу крові мала місце в період виражених клінічних проявів реакції запалення. Аналіз одержаних даних свідчить, що кесарів розтин, як операційна травма, активує процеси згортання крові. Гіперкоагуляційний синдром обумовлений збільшенням концентрації фібриногену, найбільш вираженому після операції кесарів розтин, депресією фібринолізу, збільшенням сумарної активності факторів згортання крові по даним АЧР, АЧТЧ і ПТІ. Все це дозволяє віднести таких хворих до групи підвищеного ризику розвитку тромботичних ускладнень.

При гістологічному дослідженні патологічної тканини, одержаної в ході вакуум-аспірації чи кюретажу порожнини матки у 14(19,4%) були фрагменти плацентарної тканини в стані некрозу, у 17 (23,6%) децидуальна тканина з явищами некрозу чи некробіозу, інфільтрацією поліморфно-ядерними лімфоцитами. Встановлено, що найчастіше (43,1%) післяпологовий ендометрит розвивається на фоні патологічних включень (плацентарна і децидуальна тканина, оболонки) в порожнині матки. При цьому ехографічна картина відрізняється поліморфізмом. При ендометриті після кесарева розтину патологічні включення спостерігались достовірно (р 0,05) рідше, ніж після пологів через природні статеві шляхи. Той факт, що майже у половини породіль розвиток ендометриту є наслідком залишків посліду, дозволяє підняти питання про необхідність об'єктивізації стану післяпологової матки, доцільності проведення всім породіллям ультразвукового скринінгу перед випискою з метою ранньої діагностики даної патології. При наявності в порожнині матки морфологічного субстрату необхідно провести вакуум-аспірацію чи обережний кюретаж на фоні знеболення. Це є одним із резервів зниження післяпологової інфекції.

Для породіль, хворих на післяпологовий ендометрит, характерно збільшення обсіменіння порожнини матки і цервікального каналу штамами умовно-патогенних мікроорганізмів у порівнянні зі здоровими породіллями, що свідчить про зниження здатності до елімінації мікроорганізмів, причому виділені штами стійкі до більшості антибіотиків. Із результатів дослідження витікає, що ПЕ є полімікробним захворюванням, а провідне місце в його етіології належить умовно-патогенній мікрофлорі, яка представлена у вигляді асоціації аеробів (76,8%) і анаеробів (23,2%). Наші спостереження підтверджують думку більшості дослідників про головну роль сечостатевого інфікування в етіопатогенезі післяпологових гнійно-запальних ускладнень. Виявлено високий рівень урогенітального інфікування: кольпіт (43,1%), гестаційний пієлонефріт (15,3%), безсимптомна бактеріурія (23,6%). Бактеріологічне дослідження сечі і виділень із цервікального канала свідчило про збіг мікрофлори в (73,5%), що вказує на спільність етіології інфекційних поразок сечовивідної і статевої системи.

Під впливом традиційної терапії у хворих на ПЕ відмічалась тенденція до нормалізації показників клітинного та гуморального імунітету, однак, повноцінного відновлення їх в період клінічного видужання не відбувається.

Для оцінки ефективності запропонованого методу породіллі II клінічної групи з ПЕ були розподілені на дві рандомізовані підгрупи. Пацієнтки IIА підгрупи одержували тільки традиційне лікування. Інтенсивна терапія післяпологового ендометриту проводилась по таким напрямам: 1) антибактеріальна терапія (з урахуванням дії на аеробну і анаеробну флору та її чутливість до антибіотиків); 2) дезінтоксикаційна інфузіо-трансфузіонна терапія, яка направлена на підтримку ОЦК, корекцію водно-електролітного і кислотно-лужного стану; 3) десенсибілізуюча і вітамінотерапія; 4) утеротонічна терапія; 5) антикоагулянтна терапія.

Породіллям, у яких ПЕ протікав на фоні патологічних включень в порожнині матки (плацентарна тканина, плацентарний поліп, децидуальна тканина, згустки крові) була проведена інструментальна ревізія стінок порожнини матки та вакуум-аспірація вмісту порожнини матки. Окрім загальної комплексної терапії проводилось місцеве лікування : проточне промивання порожнини матки антисептиками (хлоргексидин, 1% діоксидин, 20% димексид-фурацилінова суміш). Пацієнтки IIБ групи разом із загальноприйнятою терапією протягом 10-14 днів отримували препарат системної ензимотерапії „Флогензим” по 3 таблетки тричі на день.

В групі хворих, які одержували „Флогензим” спостерігалась менша тривалість місцевих ознак запалення. Тривалість болю у пацієнток була меншою, ніж у жінок групи співставлення, що пов'язано з протинабряковою і вторинно анальгетичною дією препарату, характер виділень із статевих органів нормалізувався раніше. При цьому спостерігалось прискорення процесу загоєння і очищення інфікованої рани (після епізіотомії, розривів промежини), що безпосередньо вказує на підвищення місцевої імунологічної неспецифічної реактивності. Вищезгадані симптоми зникали на (2,3 0,1) дні раніше, ніж в групі порівняння.

В основній групі породіль збільшення рівня СД4+ лімфоцитів свідчило про відновлення хелперної активності ( табл. 1 ) і, внаслідок цього, спостерігалась нормалізація імунорегуляторного коефіцієнту СД4/СД8 (1,55 0,01). У породіль групи співставлення кількість Т-хелперів була зниженою, а індекс СД4/СД8 становив (1,25 0,02),( р 0,05).

Таблиця 1 Вплив запропонованого методу на динаміку показників клітинного імунітету у обстежених породіль з післяпологовим ендометритом (ХSx)

Імунологічні показники	Контрольна група (здорові породіллі),(n=30)	Породіллі основної групи IIБ (n = 36)	Породіллі групи порівняння IIА (n = 36)
СД3+ (Т-клітини),% х 109/л СД4+ (Т-хелпери % х 109/л СД8+ (Т-супресори), % х 109/л СД22+ (В-клітини), % х 109/л СД4/СД8	54,80,2 1,100,02 36,20,4 0,620,01 23,80,2 0,40,01 20,10,3 0,390,01 1,520,02	52,30,5 1,090,01* 35,80,2* 0,590,03* 23,10,2 0,380,02* 20,30,2* 0,370,01 1,550,01*	50,70,3 0,970,01 32,10,2# 0,480,01# 25,70,2# 0,320,01 19,70,4* 0,320,02* 1,250,02#

Примітка: * - дані, що достовірно не відрізняються від показника контролю; # - показник достовірності (p < 0,05) між показником основної групи та групи співставлення

У породіль основної групи спостерігалось зниження рівня ЦІК і більш швидке відновлення їх фракційного складу. У пацієнток групи співставлення залишалась високою інтенсивність імунокомплексних реакцій, рівень ЦІК у них знаходився вище нормативних значень (табл. 2).

Таблиця 2 Вплив запропонованого методу на динаміку показників гуморального імунітету у обстежених породіль з післяпологовим ендометритом (ХSx)

Імунологічні показники	Контрольна група (здорові породіллі), (n=30)	Породіллі основної групи IIБ (n=36)	Породіллі групи порівняння IIА (n=36)
Ig G, г/л Ig А, г/л Ig М, г/л ЦІК, од. опт. щільності 3,5% ПЕГ 7% ПЕГ	14,20,1 1,750,01 0,950,01 0,0250,001 0,0300,002	13,80,2* 1,730,02* 0,980,01* 0,0350,002* 0,0400,003*	12,50,3# 1,670,03* 0,900,02* 0,0560,004# 0,0600,005#

Примітка: * - дані, що достовірно не відрізняються від показника контролю; # - показник достовірності (p < 0,05) між показником основної групи та групи співставлення

Підвищення рівня комплементу (0,95 0,01) після призначення „Флогензиму” за результатами наших досліджень, є результатом безпосереднього руйнування ЦІК, тому що в цьому випадку немає триггерного фактору зайвої активації комплементарного каскаду. Очевидно, підсумком елімінації такого патогенетичного фактору, як ЦІК в значній мірі є підвищення активності клітин макрофагально-фагоцитарної системи.

Після закінчення лікування спостерігалась нормалізація фагоцитарної активності нейтрофілів, про що свідчило підвищення значень ФІ та ФЧ у породіль із затяжним перебігом запального процесу, фагоцитоз в (88,9%) спостережень носив характер завершеного. У пацієнток групи порівняння спостерігалась слабка позитивна динаміка, в (19,4%) випадках фагоцитоз носив характер незавершеного, що є показником хронічного перебігу запального процесу. З наведених даних виходить, що застосування „Флогензиму” підвищує інтенсивність поглинання і завершеність фагоцитозу, сприяє зменшенню вмісту і тривалості циркуляції патогенних імунних комплексів.

На фоні одночасного застосування в комплексному лікуванні препарату „Флогензим” відзначалось підсилення антикоагулянтної дії гепаринотерапії. Доза гепарину при цьому знижувалась на 30-50%. Застосування „Флогензиму”, що має антиагрегантну і фібринолітичну дії, значно підвищило ефективність протитромботичної терапії.

Порівняння характеру змін в коагулограмі в процесі системної ензимотерапії і коагулянтної терапії показало різний характер дії протеїназ і антикоагулянтів на згортувальну і антизгортувальну систему крові. Ензими активують антизгортувальну систему крові, згортувальна система змінюється незначно. Антикоагулянти знижують активність згортувальної системи крові, тоді як антизгортувальна залишається інтактною. Механізм дії „Флогензиму” у випадках патологічного внутрішньосудинного тромбоутворення визначається здатністю діяти на антизгортувальну систему, що знайшло відображення в нормалізації фібринолітичної активності, достовірному (р < 0,05) зниженні рівня фібриногену (3,20,01)г/л і протромбінового індексу (84,50,2)%. Нормалізація лабораторних показників спостерігалась паралельно з покращенням клінічної картини захворювання, що дозволяє рекомендувати комбіноване застосування препарату системної ензимотерапії „Флогензим” і антикоагулянтів непрямої дії, тобто здійснювати одночасний вплив на основні ланки патогенетичногоого ланцюга внутрішньосудинного тромбоутворення.

Відображенням позитивного впливу препарату „Флогензим” на клінічний перебіг післяпологового ендометриту було скорочення терміну перебування в стаціонарі у пацієнток IIБ групи. Середній ліжко-день у них був (11,20,1) день, що достовірно менше (р 0,05), ніж у породіль групи порівняння (13,7 0,1) день.

Вивчення особливостей клінічного перебігу післяопераційного періоду показало, що у породіль IIIБ групи, які приймали препарат „Флогензим” в комплексі з антибіотиками в порівнянні з пацієнтками IIIА групи, які отримували тільки превентивну антибіотикотерапію, післяопераційний період протікав більш гладко. Виявлені переваги заключались в зниженні в 2,3 рази післяопераційної захворюваності, відсутності імунодефіцитних змін крові і процесів гемокоагуляції.

Таких ускладнень, як перитоніт, неспроможність швів на матці у породіль ІІІ клінічної групи не спостерігалось. У 7 (11,5%) пацієнток III А групи ендометрит після кесарева розтину розвинувся на 8-12 добу на фоні чи через деякий час після закінчення курсу антибіотиків. Ехографічними ознаками ендометриту було потовщення та набряк в області післяопераційного шву, збільшення передньо-заднього розміру матки та її ширини, розширення порожнини та наявність потовщених смужок ендометрію, наявність пристінкових ехоструктур. Треба відмітити, що збудники ендометриту були чутливі до застосованих антибіотиків. Більш за все, це можна пояснити низькою концентрацією їх у вогнищі інфекції із-за вираженої запальної реакції та наявності в ряді випадків в порожнині матки залишків некротизованих тканин, що створюють умови для розвитку мікроорганізмів.

Ендометрит розвинувся лише у 3 (4,9%) породіль III Б групи, мав перебіг у легкій формі. Післяопераційний період в (74,2%) спостережень був без пропасниці, тоді як в III А групі випадки підвищення температури до 37,90С відзначено в 2,3 рази частіше, ніж в основній.

Виявлено позитивний вплив комплексного лікування на показники імунного статусу. В III Б групі після закінчення лікування відмічено достовірне (р0,05) підвищення загальної кількості лімфоцитів периферичної крові, спостерігалась нормалізація популяційного складу. Відмічено підвищення Т-хелперів та зменшення Т-супресорів, в результаті чого імунорегуляторний індекс Th/Ts достовірно (р0,05) підвищився (1,52 0,01), в групі порівняння (1,2 0,01). Паралельно зросла концентрація сироваткових імуноглобулінів класу G (14,1 0,2) г/л, в групі порівняння (12,5 0,1)г/л, (р0,05). Післяопераційний ліжко-день в III Б групі становив (11,5 0,1) дні, в III А (13,2 0,2) дні, (р0,05).

Одержані результати свідчать, що застосування препарату СЕТ „Флогензим” після кесарева розтину позитивно впливає на перебіг післяопераційного періоду, забезпечує покращення репаративних процесів, профілактику інфекційно-запальних ускладнень.

Таким чином, системну ензимотерапію, можна розцінювати як фактор, який діє на основні патогенетичні механізми при гнійно-септичних ускладненнях. Застосування „Флогензиму” в клінічних умовах дозволило встановити його доцільність, як засобу, що підвищує резистентність породіль до інфекції. Позитивний вплив на клінічний перебіг післяпологового ендометриту запропонований метод лікування здійснював за рахунок нормалізації гемостазу і імунного статусу.

ВИСНОВКИ

1. Особливостями клінічного перебігу післяпологового ендометриту в сучасних умовах є збільшення частоти стертих форм (31,9 %) з пізньою маніфестацією клінічних симптомів.

2. При післяпологових ендометритах виявляється пригнічення Т-клітинного (Т-лімфоцитопенія, підвищення активності Т-супресорів) і гуморального (зниження концентрації імуноглобулінів, кількості В-лімфоцитів, збільшення концентрації патогенних ЦІК) ланок імунітету. Оцінка імунного статусу породіль у сполученні з клінічними методами може служити критерієм для прогнозування перебігу захворювання і оцінки ефективності проведеної терапії.

3. Післяпологовий ендометрит у більшості породіль (42,1 %) розвивається на фоні патологічних включень в порожнині матки (плацентарна і децидуальна тканини, плацентарний поліп, оболонки, згустки крові), в зв'язку з чим є доцільним проведення ультразвукового скринінгу всім породіллям перед випискою, що є одним із резервів зниження післяпологової інфекції.

4. При виявленні в порожнині матки морфологічного субстрату, діагностованого за допомогою УЗД, необхідно провести вакуум-аспірацію вмісту порожнини чи кюретаж на фоні знеболення та інтенсивної терапії.

5. Під впливом традиційної терапії у хворих на післяпологовий ендометрит спостерігається тенденція до нормалізації показників клітинного та гуморального імунітету, однак, повноцінного відновлення їх після клінічного видужання не відбувається, що обумовлює необхідність введення в комплекс лікувальних заходів засобів, цілеспрямовано впливаючих на імунний статус.

6. В комплексну терапію післяпологових ендометритів доцільно включати препарат системної ензимотерапії „Флогензим” вже на ранніх етапах прояву захворювання, а також при високому ризику розвитку гнійно-септичних ускладнень після кесарева розтину. Застосування системної ензимотерапії в комплексному лікуванні позитивно впливає на перебіг післяпологового та післяопераційного періодів, нормалізацію показників імунного статусу і системи гемостазу, дозволяє зменшити дозу базових препаратів, в результаті чого знижується можливість сенсибілізації організму.

7. Запропонований метод комплексного лікування за рахунок адекватної корекції розладів системи імунітету та гемостазу сприяє зменшенню тривалості патологічних симптомів післяпологового ендометриту і скороченню термінів госпіталізації, що дозволяє вважати доцільним використання системної ензимотерапії для підвищення ефективності лікування породіль із запальними захворюваннями пуерперію.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Грищенко О. В., Алейникова Е. А. Коррекция нарушений иммунного статуса у родильниц с послеродовым эндометритом при помощи препаратов системной энзимотерапии // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць. -- Київ-Луганськ-Харків, 2000. -- Випуск 1 (27). -- С. 82-90.

2. Алейникова Е. А. Объективизация состояния послеродовой матки как один из возможных резервов снижения послеродовой инфекции // Український медичний альманах. -- 2000. -- Т. 3, №3. -- С. 188-190.

3. Алейникова Е. А. Особенности иммунного статуса у родильниц с послеродовым эндометритом // Медицина сегодня и завтра. -- 2000. -- №3. -- С.122-124.

4. Алейникова Е. А. Информативность фракционного исследования уровня бактериальной зараженности для прогнозирования послеродовых воспалительных осложнений // Український медичний альманах. -- 2000. -- Т. 3, № 5 . -- С.7--9. .

5. Грищенко О. В., Алейникова Е. А., Зубенко Т. Ф., Бойко Л. Г. Патогенетическое обоснование применения препаратов системной энзимотерапии при гнойно-септических заболеваниях послеродового периода // Проблеми медичної науки та освіти. -- 2000. -- № 2 . -- С.51--53.

6. Грищенко О. В., Алейникова Е. А., Шевченко О. И. Применение препаратов системной энзимотерапии для профилактики гнойно-септических осложнений после операции кесарева сечения // Сборник научных трудов Ассоциации акушеров-гинекологов Украины. -- Киев, 1998. -- С.82--85.

7. Завадская В. П., Пак С. А., Сторчак А. В., Завадская В. С., Алейникова Е. А. Бактериальная оценка флоры цервикального канала и критерии риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний у матери и новорожденного // Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених: Матеріали I Конгресу неонатологів України. -- Харків, 1998. -- С. 80-82.

8. Алейникова Е. А. Иммунологические сдвиги при послеродовом эндометрите и их иммунологическая коррекция // Юбилейная 60-я итоговая студенческая научная конференция, посвященная 90-летию института: тезисы докладов -- Одесса, 1991. -- С. 34.

Размещено на Allbest.ru