Системні зміни гуморального імунітету, цитокінів і функції ендотелію при ішемічній хворобі серця

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

УДК: 616-005.4-092:612.017.1:611-018.74

Системні зміни гуморального імунітету, цитокінів і функції ендотелію при ішемічній хворобі серця

14.01.11 - Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Серік Сергій Андрійович

Харків 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділу атеросклерозу та його ускладнень

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Ковальова Ольга Миколаївна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1

доктор медичних наук, доцент Коваль Олена Акіндинівна, Дніпропетровська державна медична академія, доцент кафедри шпитальної терапії № 2 атеросклероз серце імунітет

Провідна установа - Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, м. Київ

Захист відбудеться 13 квітня 2000 р. о 12-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий 10 березня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми.

Проблема атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС) залишається однією із самих актуальних проблем у сучасній медицині. Високий рівень захворюваності і смертності від ІХС у розвинутих країнах (Tomas-Abadal L. et al, 1994), з одного боку, та дані про те, що приблизно у 50 % хворих на гострий інфаркт міокарда та нестабільну стенокардію не визначається класичних серцево-судинних факторів ризику (Braunwald E., 1997), з другого, диктують необхідність подальшого дослідницького пошуку можливих чинників, що ініціюють атеросклеротичний процес і/або його прогресування, і розробки нових раціональних шляхів їх корекції.

У останні роки відбувається переоцінка ключових положень патогенезу атеросклерозу з позицій залучення запальних механізмів (Ross R., 1999). При цьому імунне запалення у відповідь на відкладення або утворення в судинній стінці аутоімунного комплексу, що включає в якості антигену нативні або модифіковані ліпопротеїни низької щільності, (ЛНЩ-ІК) розглядається як інтегральна частина атерогенезу (Нагорнев В. А., 1995). Проте результати визначення ЛНЩ-ІК в хворих на ІХС суперечливі (Boullier A. et al, 1995; Шатилина Л. В. з співавт., 1998). Практично не вивчені зв'язки зрушень ЛНЩ-ІК у системному кровотоці, їх імунохімічних характеристик з клінічною маніфестацією захворювання. Неоднозначні дані про взаємовідносини гуморальної аутоімунної відповіді у хворих на ІХС з ліпідними показниками (Sima A. et al, 1997; Уразгильдеева С. А. з співавт., 1997; Hulthe J. et al, 1998).

Одним із слідств активації моноцитів ЛНЩ-ІК є посилення секреції цитокінів, котрі регулюють взаємодії і функціональну активність клітин в атеросклеротичних бляшках (Hansson G. K., 1997). У противагу переконливим експериментальним, імуногістохімічним даним результати клінічних досліджень системної секреції цитокінів при ІХС суперечливі. (Matsumori A. et al., 1994; Hasdai D. et al. , 1996; Blankenberg S. et al., 1998; Gori A. M. et al. , 1998). Експериментальні дані щодо впливу прозапальних цитокінів на ліпідний обмін також неоднозначні (Ettinger W. H. et al, 1994; Hardardottir I. et al., 1994), роботи з вивчення взаємозв'язків продукції цитокінів у хворих на ІХС із ліпідними параметрами одиничні (Сергеева Е. Г. з співавт., 1999) і потребують веріфікації.

В даний час формується концепція, відповідно до якої ендотелій може забезпечувати потенційний зв'язок між імунною і серцево-судинною системами при атеросклерозі, між запаленням і коронарними подіями (Fichtlscherer S. et al., 1998; Stvrtinova V. et al., 1998). Дисфункція ендотелію, під якою розуміють дисбаланс між медіаторами, що продукуються ендотелієм, очевидно, грає ведучу роль у патогенезі і клінічній маніфестації атеросклерозу (Затейщикова А. А. з співавт., 1998). Отже дослідження взаємозалежностей між імунозапальною відповіддю і функціональним станом ендотелію є важливим аспектом з'ясування механізмів розвитку ІХС і може привести до формування нової стратегії терапевтичних утручань у патологічний процес.

У цьому зв'язку представляється перспективним вивчення ефектів інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ). Відповідно до експериментальних даних ІАПФ позитивно впливають на дисфункцію ендотелію і запальні механізми становлення атеросклеротичної бляшки (Pepine C. J. et al., 1997; Hernandez-Presa M. A. et al., 1998). Проте переконливі докази доцільності застосування ІАПФ у лікуванні ІХС поки відсутні, потребують уточнення механізми їх потенційної антиішемічної і антиатеросклеротичної дії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана в рамках науково-дослідної роботи: “Вивчити роль змін імунологічного статусу (лімфоцитів, цитокінів, ліпопротеїн-вміщуючих імунних комплексів) і стану ендотелію при коронарному атеросклерозі” (№ держреєстрації 0197U008309) відділу біохімічних, імуноферментних і радіоімунологічних досліджень, відділу атеросклерозу і його ускладнень Інституту терапії АМН України на базі спеціалізованого інфарктного відділення.

Мета і задачі дослідження.

Мета роботи - підвищення ефективності лікування ІХС та діагностики її дестабілізації на основі вивчення патогенетичної значущості системних змін гуморального імунітету, цитокінів і функціонального стану ендотелію.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

Вивчити зрушення показників гуморального імунітету (ЛНЩ-ІК, сумарних імунних комплексів, імуноглобулінів, комплементу), цитокінів при стабільній і нестабільній стенокардії.

Розкрити взаємозалежності між ліпідним балансом крові і досліджуваними показниками імунологічного статусу.

Дослідити детермінанти ендотелійзалежної вазорелаксації у хворих на ІХС і вивчити їх взаємозв'язки з маркерами імунозапальних реакцій у різноманітних фазах перебігу захворювання.

Виділити найбільш інформативні для оцінки характеру перебігу захворювання імунобіохімічні показники.

Оцінити вплив ІАПФ (на фоні базисної антиангінальної терапії) на чинники імунного запалення і функціональний стан ендотелію при ІХС у зіставленні з їх терапевтичною ефективністю.

Наукова новизна одержаних результатів.

Виявлено генералізовану активацію імунозапальних процесів при ІХС. Показано, що системні зрушення гуморального імунітету і цитокінів взаємопов'язані і відіграють важливу роль у дестабілізації перебігу захворювання. Встановлено, що патогенетична значущість ЛНЩ-ІК у значній мірі визначається спроможністю фіксувати C1q-компонент комплементу і ізотипом антитіл, що входять до їх складу. Досліджено особливості взаємовідносин ліпідного обміну з імунопатологічними зрушеннями у хворих на ІХС. Встановлено, що збільшення в циркуляції кількості ЛНЩ_ІК і цитокінів (головним чином фактора некрозу пухлин- (ФНП-)) незалежно від гіперліпідемії (ГЛП) сприяє зростанню виявленої при ІХС дисфункції ендотелію, переважно пригнічуючи активність вазорелаксантів. Доведена спряженість антиішемічних ефектів ІАПФ із поліпшенням функціонального стану ендотелію і придушенням системної секреції цитокінів. Показано, що усунення дисбалансу між ендотелійзалежними релаксантами і констрикторами деякою мірою обумовлено зменшенням під впливом ІАПФ активності ФНП- і інтерлейкіну-1 (ІЛ-1).

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблено імуноферментні методи визначення ЛНЩ-ІК. Показано важливість дослідження показників гуморального імунітету (зокрема ЛНЩ-ІК, сумарних імунних комплексів (ІК), гемолітичної активності комплементу), цитокінів (ФНП-, ІЛ-1) і функціонального стану ендотелію в хворих на ІХС для оцінки тяжкості і клінічної активності захворювання. Виділено найбільш інформативні для оцінки характеру перебігу ІХС показники імунного і функціонального ендотеліального статусу (комплементфіксуючі ЛНЩ-ІК (ЛНЩ-ІК-К), ФНП-, ІК, гемолітична активність комплементу, ендотелін-1). Продемонстровано високу терапевтичну ефективність ІАПФ у лікуванні ІХС і доведена доцільність використання препаратів цієї групи в комплексі антиішемічних і антиатеросклеротичних лікувальних дій. Показано, що для об'єктивізації оцінки ефективності терапії ІАПФ може бути використане дослідження цитокінів і маркерів функціонального стану ендотелію.

Розроблено рекомендації щодо діагностики нестабільної стенокардії, які впроваджені у клініці Інституту терапії АМН України. Внаслідок впровадження підвищилась якість і своєчасність діагностики дестабілізації перебігу ІХС, що в свою чергу призвело до оптимізації лікування хворих на ІХС, скорочення строків перебування у стаціонарі. Впровадження у роботу клінік медико-санітарної частини № 8 м. Харкова, Люботинської центральної і Лозівської міських лікарень, Чугуївської, Первомайської, Золочівської, Сахновщанської ЦРЛ рекомендації по підвищенню ефективності лікування хворих на стабільну стенокардію за допомогою ІАПФ дозволило скоротити строки перебування у стаціонарі і тимчасової непрацездатності.

Особистий внесок здобувача.

Самостійно зробив патентно-інформаційний пошук і провів аналіз наукової літератури за темою дисертації. Проводив відбір хворих і забезпечував їх обстеження. Добір диференційованої терапії і контроль за ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Самостійно визначав ЛНЩ-ІК (комплементфіксуючі і ізотипспецифічні), ІК, імуноглобуліни, цитокіни (ФНП_, ІЛ-1) імуноферментними методами. Приймав безпосередню участь у проведенні радіоімунологічного дослідження ендотеліну-1, імуноферментного аналізу вмісту 6-кето-ПГФ1, циклічного 3'_5'_гуанозинмонофосфату (цГМФ), визначенні активності комплементу методом імунного гемолізу, ліпідних показників ферментативним методом. Проводив статистичну обробку отриманих результатів і оформляв дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації.

Матеріали дисертації були докладені й обговорені на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1995-1999 р.), Республіканській науковій конференції “Актуальні питання патогенезу, діагностики і лікування стенокардії і ішемічної хвороби серця” (Харків, 1994 р.), Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів “Сучасні фундаментальні і прикладні проблеми клініки внутрішніх хвороб” (Харків, 1997 р.), конференції до 120-річчя кафедри госпітальної терапії ХДМУ “Сучасні проблеми клініки внутрішніх хвороб” (Харків, 1997 р.), ХIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998 р.), подані на I конгресі асоціації кардіологів країн СНД (Москва, 1997 р.), 1-ому міжнародному медичному Конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1997 р.), 8-ій Європейській конференції студентів-медиків і молодих вчених (Берлін, 1997 р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі 3 - у журналах, 1 патент, 2 - у збірниках наукових праць, 1 - у матеріалах з'їзду, 3 - у тезах конференції, з'їзду і конгресу.

Структура і обсяг дисертації.

Дисертаційна робота викладена на 203 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, трьох підрозділів огляду літератури, 6 підрозділів власних спостережень, закінчення, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 33 таблицями і 8 рисунками, що складає 25 сторінок. Список використаної літератури включає 412 бібліографічних джерел, 385 із яких - закордонні, 27 - на російській і українській мовах, що складає 43 сторінки.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи

Об'єктом дослідження були 124 хворих на ІХС, що знаходилися на лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України і 19 практично здорових (без клініко-інструментальних ознак атеросклерозу) осіб, що склали групу контролю. Вік обстежених 36 - 72 роки. У 89 (71.8 %) хворих діагностована стабільна стенокардія (у тому числі II функціонального класу (ФК)- у 22, III ФК - у 49, IV ФК - у 18), у 35 (28,2 %) хворих встановлено діагноз нестабільної стенокардії (прогресуючої стенокардії напруги).

ЛНЩ-ІК-К визначали розробленим нами (Патент України № 14854 А від 18.02.97) імуноферментним способом, що заснований на використанні C1q_компонента комплементу. ЛНЩ-ІК, що містять антитіла IgA, IgM, IgG ізотипів, (ЛНЩ-IgA, ЛНЩ-IgM, ЛНЩ-IgG) досліджували в сироватці за Boullier A. з співавт. (1995) модифікованим нами імуноферментним “сендвіч”-методом. ІК досліджували твердофазним C1q-імуноферментним методом за Белозеровим А. П. (1989). Імуноглобуліни IgG, IgA, IgM визначали з використанням імуноферментних тест-систем фірми “Б.А.Т.” (Україна). Для дослідження сироваткових концентрацій цитокінів (ФНП- і ІЛ-1) застосовували імуноферментні набори фірми “Протеиновый контур” (Росія). Активність комплементу досліджували методом імунного гемолізу. Загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ) і холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛВЩ) визначали ферментативним методом. Рівні холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛДНЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛНЩ) обчислювали за формулами W. T. Friedewald (1972). Коефіцієнт атерогеннсті (КА) розраховували за формулою Климова А.Н. (1984). Типували ГЛП за D. S. Fredrickson (1965). Рівень цГМФ оцінювали за допомогою імуноферментних наборів АТ “Биоиммуноген” (Росія) Визначення 6-кето-ПГФ1 робили імуноферментним методом із використанням тест-систем Центру медичної біотехнології “АСПИД” (Росія). Кількість ендотеліну_1 у плазмі визначали радіоімунологічним методом за допомогою реактивів фірми “DRG” (США).

Клініко-інструментальне обстеження проведено з використанням електрокардіографії в покої, рентгентелебачення органів грудної клітини, кількісної двомірної ехокардіографії, проби з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрія), добового моніторювання електрокардіограми.

Математична обробка результатів проведена на ЕОМ IBM PC 486DX2_80S за допомогою програми статистичної обробки даних у середовищі Windows STATISTIKA (StatSoft Inc, США).

Результати дослідження і їх обговорення.

ЛНЩ-ІК виявлені у контрольній групі і у хворих на ІХС у сумірних кількостях. При стабільній стенокардії вміст ЛНЩ-ІК-К, ЛНЩ-IgА у порівнянні з контролем був значуще вище (табл. 1), при цьому відзначено позитивний зв'язок між вмістом ЛНЩ-IgG і ЛНЩ-IgA (r=+0.62, p<0.01). Дестабілізація перебігу захворювання супроводжувалася достовірним збільшенням (відносно групи хворих на стабільну стенокардію) концентрацій ЛНЩ-ІК-К, ЛНЩ-IgG і позитивною кореляцією між ними (r=+0.51, p<0.05). У порівнянні з контрольною групою зростання всіх показників, що характеризують ЛНЩ_ІК (ЛНЩ_ІК_К, ЛНЩ-IgG, ЛНЩ-IgA, ЛНЩ-IgM) при нестабільній стенокардії було статистично значущим (див. табл.1).

Таблиця 1 Вміст ЛНЩ-ІК при ІХС (Mm)

Примітка. р - достовірність відмінностей із зазначенням порівнюваних груп.

Концентрації ІК у хворих на стабільну стенокардію перевищували показники контролю. При нестабільній стенокардії рівень ІК статистично значуще зростав по відношенню і до контролю, і до групи хворих на стабільну стенокардію (табл. 2). При стабільній стенокардії виявлено позитивну кореляцію ІК з ЛНЩ-IgG (r=+0.55, p<0.05), при нестабільній - з ЛНЩ-ІК-К (r=+0.41, p<0.05).

Таблиця 2 Вміст ІК, IgG, IgA, IgM і гемолітична активність комплементу при ІХС (M±m)

Примітка. р - достовірність відмін з зазначенням порівнюваних груп.

Значущих відмінностей вмісту імуноглобулінів у хворих на ІХС у порівнянні з контрольною групою не встановлено (див. табл. 2), але виявлено позитивний взаємозв'язок між ступенем тяжкості стабільної стенокардії і сироватковими концентраціями IgG - r=+0.41, р<0.05.

Зміни гемолітичної активності комплементу полягали в її підвищенні при нестабільній стенокардії в порівнянні з контролем (див. табл. 2). У цій групі хворих активність комплементу позитивно співвідносилася з рівнями ЛНЩ_ІК_К і ІК (r=+0.49, p<0.05 і r=+0.43, p<0.05, відповідно).

Результати визначення цитокінів свідчать про достовірне зростання концентрацій ФНП- і ІЛ-1 у хворих на стабільну стенокардію відносно контролю (табл. 3). Ці зміни супроводжувалися позитивним кореляційним зв'язком рівнів цитокінів між собою (r=+0.52, p<0.05) і між вмістом ІЛ-1 і концентрацією ЛНЩ_ІК-К (r=+0.60, p<0.05). Треба зауважити, що сироваткова активність ФНП- закономірно підвищувалася в міру наростання тяжкості стабільної стенокардії (r =+0.54, р<0.05). При цьому вміст ФНП- у групі хворих із IV ФК достовірно перевищував показники II ФК (р<0.05). Явно вираженої спряженості наростання тяжкості клінічних проявів стабільної стенокардії і підвищення рівню ІЛ-1 не відзначено, але його вміст у хворих III і IV ФК був значуще більшим, ніж при стабільній стенокардії II ФК (р<0.05) (див. табл. 3).

Таблиця 3 Прозапальні цитокіни у хворих на ІХС (M±m)

Примітка. р - достовірність відмін з зазначенням порівнюваних груп.

Дестабілізація перебігу ІХС характеризувалася значним (по відношенню і до групи хворих із стабільним перебігом захворювання, і до контролю) підвищенням вмісту ФНП- і менше вираженим, але також достовірним збільшенням концентрації ІЛ-1 (див. табл. 3), негативною кореляцією між рівнями ЛНЩ-ІК-К, ЛНЩ-IgG і вмістом кожного з досліджуваних цитокінів (для ФНП_: r=-0.39, p<0.05, r=-0.38, p<0.05 відповідно; для ІЛ-1: r=-0.48, p<0.05, r=-0.45, p<0.05, відповідно).

Домінуючим напрямком зрушень вмісту імунних комплексів (і ЛНЩ-ІК, і ІК) при стабільній стенокардії в залежності від віку було збільшення їх концентрацій в групі хворих у віці 60 років і старше (n=29) у порівнянні з пацієнтами до 44 років (n=29) на тлі зниження рівнів ЛНЩ-IgA. При цьому значущими були зміни ІК ((68.53±6.01) мкг/мл vs (55.49±6.13) мкг/мл, р<0.05) и ЛНЩ-IgA ((1.21±0.09) у. о. vs (1.39±0.09) у. о., р<0.05). Зростання кількості ЛНЩ-ІК-К мало характер тенденції ((3.01±0.14) мкг/мл vs (3.23±0.11) мкг/мл, р<0.1). Крім того у старшій віковій групі відзначено зростання рівнів IgМ (1.34±0.13) г/л vs (1.050.16) г/л у хворих до 44 років (р<0.05). Сироваткова активність цитокінів з віком не зазнавала суттєвих змін (рівень ФНП- у групі хворих до 44 років склав (49.21±6.15) пг/мл, у хворих 45 - 59 років - (58.78±5.98) пг/мл, в III групі (60 років і більше) - (54.93±6.53) пг/мл, р>0.05; ІЛ-1 - (39.14±4.23); (34.43±4.79); (37.98±4.37) пг/мл, відповідно, р>0.05). Отже з віком значущість циркулюючих у кровотоці імунних комплексів як патогенетичної ланки у розвитку атеросклерозу прогресивно посилюється. Збереження при цьому високої системної секреції прозапальних цитокінів у хворих старшої вікової групи, ймовірно, сприяє більш вираженому ураженню судинної стінки.

При аналізі показників імунного статусу у хворих стабільну стенокардію, що перенесли інфаркт міокарда, у порівнянні з хворими без інфаркту в анамнезі встановлено достовірні зміни тільки ЛНЩ-IgM ((1.27±0.11) у. о. vs (1.05±0.09) у. о., р<0.01) і ІК ((70.82±6.23) мкг/мл vs (55.02±5.43) мкг/мл, р<0.05). Суттєво, що у хворих з постінфарктним кардіосклерозом вміст ЛНЩ-IgM був більшим (на відміну від групи хворих на стабільну стенокардію в цілому), ніж в контрольній групі ((1.27±0.11) у.о. vs (0.97±0.09) у.о., р<0.01). Отже, ЛНЩ-IgМ і ІК маркірують попередні гострі ішемічні події. Перенесений інфаркт, можливо, модулює імунну відповідь на ЛНЩ, сприяючи прискореному зв'язуванню антиліпопротеїнових антитіл IgМ ізотипу з аутоантигенними ЛНЩ. Збільшення кількості ІК, мабуть, є слідством протрагованої імунної відповіді на денатуровані протеїни.

Взаємозалежності між ліпідними показниками і досліджуваними показниками імунозапальної відповіді при стабільній стенокардії характеризувалися такими особливостями: виявлені негативні кореляції між ЛНЩ-IgА і ЗХС, ХС ЛНЩ, КА (r=-0.44, r=-0.48, r=-0.50, відповідно, p<0.05) і позитивна - із ХС ЛВЩ (r=+0.54, р<0.05); ЛНЩ-IgМ позитивно співвідносилися з рівнями ЗХС і ХС ЛНЩ (r=+0.49, r=+0.54, відповідно, р<0.05); ІК негативно когерірували з ЗХС (r=-0.43, р<0.05). При нестабільній стенокардії достовірних кореляцій ЛНЩ-ІК і ІК з ліпідними показниками не знайдено.

Порівняння вмісту ЛНЩ-ІК і ІК у хворих на стабільну стенокардію при нормоліпідемії (n=29, 32.6 %) і виявлених типах ГЛП (IIа тип - у 23 хворих (25.8 %), IIб - у 21 (23.6 %), IV тип - у 16 (18.0 %) хворих) дозволило встановити тільки одне значуще зрушення: зниження рівню ЛНЩ-IgА при IIб типі ГЛП ((1.20±0.11) vs. (1.39±0.07) у.о., р < 0.05). Зіставлення ж результатів по групі з порушеннями ліпідного обміну в цілому і в хворих із нормоліпідемією виявило при ГЛП (n=60) достовірне зниження комплексів ЛНЩ-IgА ((1.22±0.09) vs. (1.39±0.07) у. о., р < 0.05). При нестабільній стенокардії відзначалася протилежна спрямованість змін: відносно групи хворих із нормальними ліпідними показниками (n=11) при ГЛП (n=24) рівень комплексів ЛНЩ-IgА статистично значуще підвищувався ((1.45±0.09) vs. (1.25±0.10) у. о., р<0.05).

Зіставлення ліпідних показників у групах хворих на стабільну стенокардію II і III ФК, виділених за рівнем ФНП (I тертіль (концентрація ФНП- до 45 пг/мл) - 21 пацієнт, II тертіль (концентрація ФНП- - (45 - 60) пг/мл) - 26 хворих, III тертіль (концентрація цитокіну більш 60 пг/мл) - 24 хворих), дозволило виявити чітку тенденцію до збільшення ЗХС ((5.81±0.46) і (6.770.15) ммоль/л), ХС ЛНЩ ((3.54±0.45) і (4.75±0.57) ммоль/л), КА ((4.16±0.58) і (6.16±0.27)) і зниження ХС ЛВЩ ((1.26±0.21) і (0.95±0.03) ммоль/л) від нижньої тертілі до верхньої, при цьому розходження між I і III групами були значущими (р<0.05, для всіх показників). Особливістю II тертілі були достовірно менші концентрації ТГ ((1.40±0.22) ммоль/л) і ХС ЛДНЩ ((0.64±0.10) ммоль/л) у порівнянні з I ((2.22±0.25) ммоль/л, (1.01±0.11) ммоль/л, відповідно, р<0.05) і III групою ((2.34±0.17) ммоль/л і ((1.07±0.07) ммоль/л, відповідно, р<0.05). Аналогічний підхід до дослідження взаємозв'язку ліпідних показників із сироватковою активністю ІЛ-1 закономірностей, що підтверджуються статистично, не виявив.

Таким чином, отримані при дослідженні показників гуморального імунітету і цитокінів дані свідчать про генералізовану активацію імунозапальних реакцій при ІХС. Взаємопов'язане збільшення у циркуляції вмісту ЛНЩ-ІК, ІК, активності комплементу, рівнів ФНП- і ІЛ-1 свідчить про системний, дифузний (а не локалізований у атеросклеротичних бляшках) запальний процес, найбільш значущий при дестабілізації захворювання. Виявлені взаємозв'язки між ФНП-, ІЛ-1 і динамікою ЛНЩ-ІК вказують на те, що зростання секреції прозапальних цитокінів обумовлено антигенспецифічною імунною відповіддю у процесі атерогенеза. При цьому істотне підвищення сироваткової активності ФНП- супроводжується атерогенними зрушенням ліпідного балансу крові.

Для оцінки функціонального стана ендотелію визначалися показники, що відбивають процеси ендотелійзалежної регуляції судинного тонусу: вазоділатації - цГМФ (маркер виділення і активності ендотеліального фактора релаксації - оксиду азоту (NO) (Linz W. et al. 1995)), стабільного метаболіту простацикліну - 6_кето-ПГФ1; вазоконстрикції - ендотелін-1.

Зрушення плазмових концентрацій вазоактивних медіаторів у хворих на стабільну стенокардію в порівнянні з контролем (зменшення рівнів цГМФ, 6_кето-ПГФ1, підвищення ендотеліну-1) не відповідали критеріям достовірності. Проте виявлене зниження концентрації цГМФ і 6_кето_ПГФ1 у міру наростання тяжкості захворювання підтверджувалося значущим кореляційним зв'язком (r=-0.37, p<0.05, r=_0.48, p<0.05, відповідно). Вміст же ендотеліну_1 з тяжкістю стабільної стенокардії співвідносився позитивно (r=+0.52, p<0.01).

У групі хворих на нестабільну стенокардію падіння рівнів цГМФ ((6.13±0.93) пмоль/мл), 6-кето-ПГФ1 ((96.55±8.59) пг/мл) і зростання концентрації ендотеліну-1 ((16.89±2.04) пг/мл) при порівнянні з контрольною групою ((8.14±0.79) пмоль/л, (124.38±10.12) пг/мл, (8.32±1.71) пг/мл)) досягали статистичної значущості (р<0.05, р<0.05, р<0.01, відповідно). При цьому вміст ендотеліну-1 достовірно перевищував показники і групи хворих на стабільну стенокардію ((11.91±1.87) пг/мл, р<0.05).

Таким чином, отримані результати свідчать про розвиток при ІХС прогресуючої ендотеліальної дисфункції, котра проявляється порушенням рівноваги між ендотелійзалежними регуляторами судинного тонусу за рахунок пригнічення релаксантної і активації контрактильної ланки. Встановлені взаємозалежності між ступенем, характером патологічних зрушень функціонального стану ендотелію і маніфестацією ІХС вказує на патогенетичну значущість ендотеліальної дисфункції у детермінації клінічних проявів коронарного атеросклерозу.

Зіставленні фенотипічних особливостей ліпідного спектра крові і показників функціонального стану ендотелію дало змогу встановити істотні зміни ендотеліальної функції виявлені при ГЛП IIа і IIб типів. При ГЛП IIа типу в порівнянні з нормоліпідемією відзначалося значуще зниження цГМФ ((-25.5) %), 6-кето-ПГФ1 ((_21.2) %), і підвищення рівню ендотеліну-1 ((+34.5) %) (р<0.05, для всіх показників). ГЛП IIб типу характеризувалася достовірним зменшенням вмісту цГМФ ((-28.9) %) і 6-кето-ПГФ1 ((-27.1) %) (р<0.05).

З метою визначення залежностей змін показників вазомоторної функції ендотелію від вмісту окремих ліпідних фракцій хворі на стабільну стенокардію II - III ФК були розподілені на тертілі за рівнями ЗХС, ХС ЛНЩ, ТГ, ХС ЛВЩ з урахуванням класифікацій А.Н.Климова (1984), Національного інституту серця, легенів і крові і Міністерства охорони здоров'я США (1990). Із зростанням ЗХС, ХС ЛНЩ від I до III тертілі встановлено зниження концентрацій цГМФ (за ЗХС - від (8.09±0.82) до (5.99±0.79) пмоль/мл, за ХС ЛНЩ - від (8.11±0.54) до (5.72±0.89) пмоль/мл, р<0.05), 6-кето-ПГФ1 (за ЗХС - від (124.86±8.23) до (97.01±7.71) пг/мл, за ХС ЛНЩ - від (125.43±7.13) до (95.76±8.17) пг/мл, р<0.05), підвищення вмісту ендотеліну-1 (за ЗХС - від (9.12±1.66) до (13.38±1.53) пг/мл, за ХС ЛНЩ - від (8.99±1.49) до (14.01±1.64) пг/мл, р<0.05)). Збільшення ХС ЛВЩ супроводжувалось зростанням цГМФ (від (6.10±0.76) у I тертілі до (7.65±0.79) пмоль/мл у III, р<0.1), 6-кето-ПГФ1 (від (99.24±9.73) до (124.06±6.36) пг/мл, р<0.05). ТГ-залежна динаміка вазоактивних субстанцій значущою не була.

При аналізі залежностей між досліджуваними параметрами гуморальної імунної відповіді, цитокіновими показниками і ендотеліальними маркерами у хворих на стабільну стенокардію виявлено негативні кореляційні зв'язки між вмістом цГМФ і рівнем ЛНЩ-ІК-К (r=-0.54, p<0.05), 6_кето-ПГФ1 і ФНП- (r=_0.53, p<0.05), виразність яких при нестабільній стенокардії зростала (r=_0.61, p<0.05; r=_0.68, p<0.05, відповідно). Дестабілізація перебігу захворювання також характеризувалася негативним співвідношенням між ЛНЩ-IgG і цГМФ (r=-0.48, р<0.05), ЛНЩ-ІК-К і 6-кето-ПГФ1 (r=-0.49, р<0.05), ІК і 6_кето_ПГФ1 (r=-0.41, р<0.05).

У хворих на стабільну стенокардію II-III ФК проведено дослідження залежності концентрацій вазоактивних медіаторів від рівнів цитокінів шляхом зіставлення кількості цГМФ, 6-кето-ПГФ1, ендотеліну-1 у групах пацієнтів, що були виділені за вмістом ФНП- і ІЛ-1 (хворі були розділені на тертілі аналогічно розподілу при аналізі ліпідів (див. вище)).

Особливості вазомоторної функції, що визначалися активністю ФНП-, полягали у закономірному зниженні 6-кето-ПГФ1 від I ((123.45±9.38) пг/мл) до III тертілі ((99.63±7.64) пг/мл), відмінність між якими досягала значущості (р<0.05). Рівень ендотеліну-1 проявляв статистично непідтверджену тенденцію до підвищення. Вміст цГМФ був максимальним у верхній тертілі ((8.45±0.95) пмоль/мл) і значуще перевищував показники II групи ((6.27±0.89) пмоль/мл, р<0.05), у той час як рівні цГМФ у I ((6.55±0.84) пмоль/мл) і II групах були практично однакові. Такий характер динаміки цГМФ, з одного боку, і той факт, що ФНП- є стимулятором індуцібельної NO-синтази з іншого, дав підстави для проведення розривного регресійного аналізу. Використання квазі-н'ютонівського методу оптимізації дозволило створити модель з коефіцієнтом детермінації - 88.37 %. Встановлено точку розриву для цГМФ (значення від якого залежність цГМФ від вмісту ФНП- змінює характер) - 6.97 пмоль/мл. При лінійному регресійному аналізі залежності цГМФ від активності ФНП- у хворих з концентрацією цГМФ більш 6.97 пмоль/мл знайдено кореляцію із значущим регресійним коефіцієнтом - R=0.95 (р=0.02), коефіцієнт детермінації регресійної моделі - 90.86 %. На підставі наведених результатів можна думати про те, що збільшення системної секреції ФНП- у хворих на ІХС при перевищенні певного критичного рівню викликає посилення виділення NO, внаслідок активації індуцібельної NO-синтази. Ймовірно, що цей рівень детермінується фазою перебігу захворювання.

Динаміка вазорелаксантів в групах, виділених за рівнем ІЛ-1, характеризувалася недостовірним падінням концентрацій 6-кето-ПГФ1 і підвищенням цГМФ в міру зростання активності ІЛ-1. Що до вазоконстрикторів, то вміст ендотеліну-1 у III (з найбільшими рівнями ІЛ-1) групі - ((13.54±1.72) пг/мл) значуще перевищував показники I групі ((9.81±1.76) пг/мл, р<0.05). При цьому в III групі виявлено позитивний кореляційний зв'язок між ІЛ-1 і ендотеліном_1 (r=+0.53, р<0.05). Отже, підвищення у системному кровотоці рівню ІЛ-1 може сприяти порушенню співвідношення ендотелійзалежних вазомоторів, головним чином, шляхом стимуляції констрикторного компоненту.

Виявлені негативні кореляції між цГМФ, 6-кето-ПГФ1 і імунними комплексами (і ЛНЩ-ІК, і ІК), ФНП-, очевидно, є відбитком гнітючого впливу ЛНЩ-ІК, ІК і ФНП- на релаксантну ланку регуляції судинного тонусу, найбільш значущого при нестабільній стенокардії.

Цілком ймовірно, що негативні ефекти ЛНЩ-ІК у значній мірі детерміновані антигенним компонентом (тобто нативними або модифікованими ЛНЩ), і спроможністю фіксувати C1q-компонент комплементу, оскільки на відміну від ІК і комплексів ЛНЩ-IgG негативні залежності релаксантних медіаторів від кількості ЛНЩ-ІК-К виявлені і при стабільній стенокардії. Придушення активності NO (маркером виділення якого вважається цГМФ) і простацикліну - потужних антиатерогенних субстанцій - певне, є одним із механізмів, що опосередковують патогенність імунних комплексів (насамперед тих, що включають ЛНЩ у якості антигену). Ураховуючи те, що з усіх досліджуваних пулів ЛНЩ_ІК, найбільше виражено при ІХС змінюються ЛНЩ-ІК-К і саме збільшення рівнів ЛНЩ-ІК-К у системному кровотоці найбільш істотно співвідноситься з падінням активності медіаторів судинного розслаблення, спроможність фіксувати C1q-компонент комплементу можна розглядати як одну з особливостей ЛНЩ-ІК, що визначає їхню високу агресивність у процесі атерогенезу.

Таким чином, формуванню вазорегуляторного дисбалансу при ІХС сприяють ГЛП. Негативний вплив порушень ліпідного обміну визначається підвищенням рівнів ЗХС і ХС ЛНЩ, зниженням вмісту ХС ЛВЩ. Поряд і незалежно від ліпідних зрушень активація імунозапального процесу при ІХС сприяє збільшенню дисфункції ендотелію, викликаючи, головним чином, гноблення релаксантної ланки, особливо при нестабільній стенокардії. При чому негативні ефекти імунопатологічної складової атерогенезу, мабуть, більш значущі в прогресуванні дисбалансу між релаксантами і констрикторами у фазу загострення захворювання, ніж ГЛП.

З метою вирішення питання про те, які з досліджуваних імунобіохімічних параметрів мають найбільшу спроможність диференціації між стабільною і нестабільною стенокардією було проведено аналіз дискримінантної функції 20 показників: ЗХС, ТГ, ХС ЛВЩ, ХС ЛНЩ, ХС ЛДНЩ, КА, ЛНЩ-ІК-К, ЛНЩ_IgG, ЛНЩ-IgM, ЛНЩ-IgA, ІК, IgG, IgA, IgM, гемолітичної активності комплементу, ФНП-, ІЛ-1, цГМФ, 6-кето-ПГФ1, ендотеліну-1.

У процесі дискримінантного аналізу встановлено, що найбільший статистично значущий внесок у дискримінацію між стабільною і нестабільною стенокардією вносять зрушення таких показників (у порядку убування): ЛНЩ-ІК-К, ФНП_, ІК, активності комплементу й ендотеліну-1. При аналізі дискримінантної функції тільки цих 5 параметрів створена модель характеризувалася достатньою потужністю дискримінації і високою значущістю (загальна лямбда Уілкса - 0.3139, наближене значення F_критерію = 51.564, p<0.0000). Підтвердженням адекватності дискримінантної моделі з використанням 5 вказаних перемінних служать дані класифікаційної матриці: створена модель дозволила правильно класифікувати 94.4 % обстежених хворих, у тому числі 94.4 % хворих на стабільну стенокардію і 94.3 % випадків нестабільної стенокардії.

Необхідно зазначити важливість комплексного дослідження і оцінки імунобіохімічних показників. Використання тільки одного параметру призводить до істотного зниження потужності дискримінації: наприклад, при застосуванні самої сильної дискримінантної перемінної - ЛНЩ-ІК-К - лямбда Уїлкса наближається до 1 і становить 0.6856, а правильність класифікації у цілому зменшується до 74.2 %, стабільної стенокардії - до 77.5%, нестабільної - до 65.7 %. Але при використанні ЛНЩ_ІК-К і хоча б одного із вказаних параметрів правильність класифікації клінічних форм ІХС суттєво підвищується і становить 80.0_90.3 %. Діагностична оцінка змін досліджуваних параметрів проводиться за відповідними формулами.

У нашому дослідженні проведено вивчення ефективності ІАПФ у лікуванні ІХС. Аналіз здійснювався на підставі оцінки клінічних ефектів, вивчення динаміки показників імунного запалення й ендотелійзалежної вазомоторної функції в хворих на стабільну стенокардію при суміщенні в лікуванні ІАПФ еналапріла малеату з базисною антиангінальною терапією. Групу порівняння склали пацієнти, що одержували тільки базисну терапію - ізосорбіда дінітрат.

У зв'язку з істотними розходженнями між хворими II, III, IV ФК за клініко-інструментальними характеристиками, з одного боку, і вираженою спряженістю деяких досліджуваних імунобіохімічних показників із тяжкістю клінічних проявів стабільної стенокардії для забезпечення однорідності груп у динамічне дослідження були включені хворі на стабільну стенокардію тільки III ФК: 26 хворих одержувало базисну терапію - ізосорбіда дінітрат; 23 хворим була призначена комбінована терапія - ізосорбіда дінітрат і еналапріла малеат. Ізосорбіда дінітрат (“Нітросорбід”, “Кардікет”) застосовувався в добовій дозі 40 _ 60 мг, розділеній на 2 - 3 прийоми. Еналапріла малеат (“Енап”, “Вірфен”, “Едніт”) використовувався в дозі 10 - 20 мг у добу з дворазовим прийомом. Обстеження, що проводилося до і через 3 тижні після призначення лікарських засобів, завершили 22 пацієнта, що одержували монотерапію ізосорбіда дінітратом, і 21 хворий, що приймав ізосорбіда дінітрат і еналапріл.

Порівняння клінічних ефектів монотерапії ізосорбіда дінітратом і комбінованої терапії виявило у хворих, що одержували еналапріл, більш виражене зменшення кількості ангінозних приступів ((-66.8) % (р<0.01) vs (-58.5) % (р<0.01), добового споживання нітрогліцерину ((-74.4) %, р<0.001) vs (-64.1) %, (р<0.01), при цьому підвищення толерантності до фізичного навантаження за даними велоергометричної проби, скорочення ішемічних епізодів (особливо безбольових) за даними моніторювання електрокардіограми було більш істотним в порівнянні з монотерапією нітратами.

Практично ідентичне зменшення ознак активації гуморального імунітету і при базисній, і при комбінованій терапії було недостовірним.

Щодо цитокінів, то у хворих, що одержували тільки ізосорбіда дінітрат, ФНП- і ІЛ-1 значуще не відхилялися від спочатку визначеного рівню. При додаванні ж еналапріла секреція обох цитокінів гнітилася настільки виражено (сироваткова концентрація ФНП- знижувалася на 21.4 %, ІЛ-1 - на 18.8 %), що їх вміст у кінцевій точці дослідження достовірно відрізнявся від вихідних даних (р<0.05, для обох показників).

Сприятливі зрушення показників функціонального стана ендотелію відзначені під впливом і базисної , і комбінованої терапії. Але при монотерапії нітратами статистично підтверджувалося тільки збільшення ендогенної активності цГМФ ((-25.9) %, р<0.05). Під впливом комбінованої терапії відбувалися значущі зрушення маркерів і релаксантних, і контрактильних процесів, опосередкованих ендотелієм: рівень цГМФ підвищується на 30.2 % (р<0.05), 6_кето_ПГФ1 - на 23.9 % (р<0.05), у той час як вміст ендотеліну-1 падав на 28.2 % (р<0.05). Істотно, що підвищення рівню 6-кето-ПГФ1 негативно співвідносилося зі зниженням концентрації ФНП- (r=-0.39, р<0.05), тим часом як зменшення вмісту ендотеліну-1 позитивно корелювало з динамікою ІЛ-1 (r=+0.35, р<0.05).

Таким чином, отримані результати свідчать про виражену клінічну ефективність включення у терапію стабільної стенокардії ІАПФ. Сприятливі терапевтичні ефекти ІАПФ супроводжуються позитивними змінами функціонального стану ендотелію і пригніченням секреції прозапальних цитокінів, що визначає антиішемічний і антиатеросклеротичний потенціал препаратів цієї групи. Усунення дисбалансу між ендотелійзалежними релаксантами і констрикторами у деякій мірі обумовлюється зменшенням негативного впливу цитокінів на функцію ендотелію.

Висновки

ІХС характеризується генералізованою активацією імунозапальних реакцій. Взаємопов'язане збільшення у циркуляції кількості ЛНЩ-ІК, ІК, ФНП-, ІЛ-1, зростання активності комплементу свідчить про системний (а не локальний) характер специфічного запального процесу, найбільш значущого при дестабілізації захворювання

Атерогенність і агресивність ЛНЩ-ІК обумовлюються природою антигену і спроможністю фіксувати комплемент. Їх ізотипзалежні клініко-патогенетичні особливості полягають в зчепленні підвищених титрів ЛНЩ_IgG з дестабілізацією ІХС, ЛНЩ_IgM - з постінфарктним кардіосклерозом, ЛНЩ_IgA - із станом ліпідного обміну.

Збільшення секреції прозапальних цитокінів при ІХС у значній мірі обумовлено антигенспецифічною імунною відповіддю. При цьому гіперпродукція ФНП- асоційована з атерогенними зрушеннями ліпідного спектра крові.

Функціональний стан ендотелію при ІХС характеризується зменшенням релаксантної і збільшенням констрикторної активності. Прогресуючий дисбаланс між ендотелійзалежними вазомоторами є одним з патогенетичних чинників, що детермінують клінічну маніфестацію захворювання.

Поряд і незалежно від порушень ліпідного обміну системна активація імунозапальних реакцій відіграє значущу роль у розвитку ендотеліальної дисфункції, сприяючи, головним чином, пригніченню релаксантної ланки, особливо у фазу дестабілізації ІХС.

Позитивні терапевтичні ефекти ІАПФ супроводжуються покращанням функціонального стану ендотелію і придушенням секреції прозапальних цитокінів. При цьому зменшення вазорегуляторного дисбалансу почасти обумовлено мінімізацією цитокін-індукованого компоненту ендотеліальної дисфункції.

Практичні рекомендації

При обстеженні хворих на ІХС для адекватної оцінки тяжкості стану і клінічної активності захворювання доцільно визначення сироваткових концентрацій ЛНЩ-ІК, ІК, прозапальних цитокінів (ФНП-, ІЛ-1), гемолітичної активності комплементу і плазмових концентрацій цГМФ, 6-кето-ПГФ1, ендотеліну-1.

З метою підвищення якості і своєчасності діагностики нестабільної стенокардії показане дослідження ЛНЩ-ІК-К, ІК, ФНП-, гемолітичної активності комплементу і ендотеліну-1. Рекомендується визначення ЛНЩ-ІК-К і хоча б одного з вказаних показників. Максимальна інформативність досягається при аналізі кількісних характеристик усіх 5 параметрів.

У схему лікування хворих на стабільну стенокардію доцільно включати ІАПФ (еналапріла малеат), що дозволить істотно підвищити не тільки антиішемічну, але й антиатеросклеротичну ефективність проведеної терапії.

Для об'єктивізації оцінки антиішемічних і антиатеросклеротичних ефектів ІАПФ і контролю адекватності підібраної дози показане динамічне (з інтервалом 3-4 тижні) визначення ФНП-, ІЛ-1, 6_кето_ПГФ1 і ендотеліну-1.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Малая Л.Т., Серик С.А. Факторы гуморального иммунитета, медиаторы клеточных реакций и эндотелиальная дисфункция при ишемической болезни сердца// Журнал АМН України. - 1998. - Том 4. - № 1. - С. 64 - 77.

Волков В.И., Серик С.А., Степанова С.В. Цитокины и функциональное состояние эндотелия при ишемической болезни сердца// Врачебная практика. - 1999. - № 4. - С. 20 - 25.

Серик С.А. Провоспалительные цитокины у больных стабильной стенокардией в процессе лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента// Медицина сегодня и завтра. - 1999. - № 2. - С. 35-37.

Пат. № 14854 А, Україна, МКВ G 01 N 33/53. Спосіб визначення імунних комплексів, що вміщують специфічні антигени/ Мала Л.Т., Серік С.А., Волков В.І. (Україна). - № 95115014; Заявлено 27.11.95; Опубл. 30.06.97, Бюл. № 3. - С. 3.1.296.

Cерик С.А. Комплексы липопротеид-антитело при ИБС как маркер активной фазы атеросклероза// Медицина сегодня и завтра. Сб. науч. тр. молодых ученых и специалистов. - Харьков, 1996 г. - С. 67 - 69.

Серик С.А., Волков В.И. Комплексы липопротеин-антитело при ишемической болезни сердца: патогенетические аспекты// Современные проблемы клиники внутренних болезней. Сб. науч. тр. к 120-летию кафедры госпитальной терапии ХГМУ. - Харьков: РИП “Оригинал”, 1997. - С.101 - 104.

Серик С.А. Интерлейкин-1, фактор некроза опухолей- и иммунные комплексы, включающие липопротеины низкой плотности, при ишемической болезни сердца// Матеріали XIV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С. 242 - 243.

Серик С.А., Волков В.И. Липопротеидсодержащие иммунные комплексы при ишемической болезни сердца как одна из модификаций липопротеидов низкой плотности//I конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. 20-23 мая 1997, Москва. Тезисы. - М.: Медиа сфера. - 1997 г. - С. 66.

Волков В.И., Серик С.А., Степанова С.В. Цитокины и функциональное состояние эндотелия при ишемической болезни сердца// XIV з'їзд терапевтів України: тези доповідей. - Київ, 1998. - С. 38.

Serik S. Tumor necrosis factor-, interleukin-1 serum activity and lipoprotein-antibody complexes in patients with ischemic heart disease//8th European students conference of the Charite for students and young doctors. Berlin, Germany, October 15th - 18th, 1997. Abstracts. - P. 56.

Анотація

Серік С.А. Системні зміни гуморального імунітету, цитокінів і функції ендотелію при ішемічній хворобі серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2000.

Дисертація присвячена з'ясуванню патогенетичної значущості системних змін гуморального імунітету, прозапальних цитокінів і функції ендотелію в клінічній маніфестації ішемічної хвороби серця (ІХС). Виявлено генералізовану активацію імунозапальних процесів при ІХС. Показано, що системні зрушення гуморального імунітету і цитокінів взаємопов'язані і відіграють важливу роль у дестабілізації захворювання. Досліджено особливості взаємовідносин ліпідного обміну з імунопатологічними зрушеннями у хворих на ІХС. Показано, що поряд і незалежно від порушень ліпідного обміну імуноопосередковані механізми грають значущу роль у розвитку ендотеліальної дисфункції при ІХС, викликаючи, головним чином, гноблення релаксантної ланки, особливо у фазу загострення захворювання. Доведено, що виражена терапевтична ефективність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту супроводжується їх позитивним впливом на функціональний стан ендотелію і придушенням секреції прозапальних цитокінів.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, імунітет, комплекси антиген-антитіло, цитокіни, ліпіди, судинний ендотелій, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

Аннотация

Серик С.А. Системные изменения гуморального иммунитета, цитокинов и функции эндотелия при ишемической болезни сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2000.

Диссертация посвящена выяснению патогенетической значимости системных изменений гуморального иммунитета, провоспалительных цитокинов и функции эндотелия в клинической манифестации ишемической болезни сердца (ИБС).

У 124 больных ИБС (у 89 пациентов диагностирована стабильная стенокардия, у 35 - прогрессирующая стенокардия напряжения) в периферической крови определялись комплементфиксирующие и изотипспецифические липопротеинсодержащие иммунные комплексы, суммарные иммунные комплексы, иммуноглобулины (IgG, IgM, IgA), гемолитическая активность комплемента, цитокины (фактор некроза опухолей-, интерлейкин-1), показатели функционального состояния эндотелия (циклический 3'-5'-гуанозинмонофосфат (маркер активности и выделения окиси азота), 6-кето-ПГФ1 (стабильный метаболит простациклина), эндотелин-1), липидный спектр.

Установлено, что ИБС характеризуется генерализованной активацией иммуновоспалительных реакций, максимально выраженной при нестабильной стенокардии. Выявленное взаимосвязанное увеличение количеств циркулирующих липопротеинсодержащих и суммарных иммунных комплексов, цитокинов (фактора некроза опухолей- и интерлейкина-1), возрастание активности комплемента указывает на системный (а не локальный) специфический воспалительный процесс, наиболее значимый при дестабилизации течения заболевания. Показано, что при стабильной стенокардии более высокие уровни цитокинов определяются у больных с III-IV функциональным классом, в то время как из показателей гуморального иммунитета с тяжестью стабильной стенокардии положительно соотносилось только содержание IgG. Доказано, что одними из факторов, определяющих патогенетическую значимость липопротеинсодержащих иммунных комплексов, является способность связывать С1q-компонент комплемента. Повышенные титры липопротеинсодержащих иммунных комплексов, включающих антитела IgG изотипа, тесно соотносятся с дестабилизацией ИБС. Сдвиги липопротеинсодержащих иммунных комплексов, включающих антитела IgA изотипа, сцеплены с состоянием липидного обмена при стабильной и нестабильной стенокардии. Суммарные иммунные комплексы и липопротеинсодержащие иммунные комплексы, содержащие антитела класса IgМ, маркируют перенесенный в прошлом инфаркт миокарда. Показано, что возрастание в системном кровотоке количества провоспалительных цитокинов при ИБС в значительной степени обусловлено антиген-специфическим иммунным ответом. При этом повышение сывороточной активности фактора некроза опухолей_ сопровождается атерогенными сдвигами липидного спектра крови. Исследованы возрастные особенности гуморального иммунитета и цитокинов при ИБС.

Показано, что функциональное состояние эндотелия при ИБС характеризуется снижением релаксантной и увеличением констрикторной активности. Дисбаланс между эндотелийзависимыми вазомоторами прогрессирует по мере нарастания тяжести стабильной стенокардии и достигает максимума при дестабилизации течения ИБС. Формированию вазорегуляторного дисбаланса способствуют дислипопротеинемии. Негативное влияние нарушений липидного обмена в значительной степени определяется повышением уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, снижением содержания холестерина липопротеинов высокой плотности. Установлено, что наряду и независимо от липидных нарушений иммуноопосредованные механизмы играют существенную роль в развитии дисфункции эндотелия при ИБС, преимущественно угнетая активность вазорелаксантов, особенно в фазу обострения заболевания.

На основании дискриминантного анализа 20 показателей иммунологического, функционального эндотелиального, липидного статуса выделены наиболее информативные для оценки характера течения ИБС параметры: комплементфиксирующие липопротеинсодержащие иммунные комплексы, фактор некроза опухолей-, суммарные иммунные комплексы, гемолитическая активность комплемента и эндотелин-1.

В работе проведено изучение эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в лечении ИБС на основании оценки клинических эффектов, изучения динамики показателей иммунного воспаления и эндотелийзависимой вазомоторной функции у больных стабильной стенокардией III функционального класса при сочетании в лечении ингибитора АПФ эналаприла малеата с базисной антиангинальной терапией (изосорбида динитрат). Группу сравнения составили пациенты, получавшие только базисную терапию. Установлено, что благоприятные клинические эффекты ингибиторов АПФ сопровождаются улучшением сосудодвигательной функции эндотелия и подавлением системной секреции фактора некроза опухолей- и интерлейкина-1. Показано, что ингибиторы АПФ воздействуют и на вазодилатирующее, и на вазоконстрикторное звено, устранение дисбаланса между которыми в определенной степени обусловлено уменьшением активности цитокинов.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, иммунитет, комплексы антиген-антитело, цитокины, липиды, сосудистый эндотелий, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Summary

Serik S.A. System changes of humoral immunity, cytokines and endothelium function in ischaemic heart disease. - Manuscript.