Патогенетичне обґрунтування диференційованого застосування антисекреторних препаратів в терапії хронічного гастродуоденіту у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

УДК 616.36-002-053.2:615.272

Патогенетичне обґрунтування диференційованого застосування антисекреторних препаратів в терапії хронічного гастродуоденіту у дітей

Київ 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. хвороба препарат патогенез

Науковий керівник: доктор медичних наук, профессор ДЕНИСОВА Маргарита Федорівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідуюча відділенням гастроентерології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки та техніки України АНДРУЩУК Аліса Опанасівна, Національний державний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри дитячих хвороб №1;

доктор медичних наук, професор ВІКТОРОВ Олексій Павлович, Український НДІ кардіології ім. М.Д.Стражеско, завідувач відділом клінічної фармакології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №2.

Захист відбудеться “17” жовтня 2000 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 із захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050 м. Київ, вул.Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050 м. Київ, вул.Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий 26 квітня 2000 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

Актуальність теми. В останні роки в Україні зберігається стійка тенденція до поширеності серед дитячого населення всіх вікових груп хронічних гастродуоденальних хвороб, в структурі яких понад 50% займає хронічний гастродуоденіт (ХГД).

Незважаючи на те, що проблеми етіології, патогенезу, клінічного перебігу та лікування ХГД неодноразово висвітлювалися в педіатричній літературі, багато питань, і насамперед патогенезу та лікування даної патології, залишаються предметом дискусії.

Серед важливих аспектів проблеми ХГД в дитячому віці найактуальнішою є подальша розробка патогенезу даного захворювання, зокрема недостатньо вивчених порушень співвідношення факторів агресії та захисту слизової оболонки шлунку (СОШ), які, відповідно до загальноприйнятої точки зору, є одним з основних чинників розвитку ХГД (П.Я.Григорьев, В.А.Исаков, 1990; Л.И.Аруин, П.Я.Григорьев, В.А.Исаков, 1993; М.А.Медведев, 1994; Г.А.Лаптева, О.Б.Заева, 1995; Л.А.Железная, 1998). Дана концепція знайшла переконливе підтвердження в роботах ряду терапевтів (А.Н.Новикова, 1994; Є.В.Родонежська, Н.В.Харченко, 1996; І.І.Дегтярьова, 1997).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Інституту ПАГ АМН України “Особливості порушень шлункової цитопротекції та їх корекція у дітей з хронічними захворюваннями шлунку та 12-палої кишки”, номер держреєстрації 01.96.И006279.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування дітей з ХГД шляхом вивчення особливостей цитопротективного потенціалу шлунку та 12-палої кишки і удосконалення індивідуалізованого призначення антисекреторних препаратів на прикладі блокаторів М1-холінорецепторів (пірензепiн) та Н2-рецепторiв гiстамiну (ранiтiдiн).

Задачі дослідження :

Вивчити клінічні прояви ХГД в зіставленні з віком, статтю дітей, морфо-функціональним станом шлунку, терміном хвороби, інфікуванням Helicobacter pylori (HP).

Проаналізувати особливості преморбідного фону у дітей з ХГД з метою виявлення частоти факторів ризику, які негативно впливають на співвідношення факторів агресії та захисту слизової оболонки (СО) шлунку та 12-палої кишки.

Визначити в порівняльному аспекті особливості резистентності слизового бар'єру шлунку залежно від клініко-морфологічної форми ХГД, тривалості захворювання, наявності HP, спадковості та статі дитини.

Дати порівняльну оцінку терапевтичної ефективності цитопротективної дії антисекреторних препаратів (пірензепiн, ранiтiдiн) в комплексі лікувальних заходів при ХГД у дітей на стаціонарному та постгоспітальному етапі реабілітації.

Наукова новизна одержаних результатів.

Встановлено основні клініко-морфологічні форми ХГД та особливості їх клінічного перебігу на сучасному етапі: ерозивні та гіпертрофічні форми ХГД супроводжуються інтенсивним больовим синдромом, порушеннями моторної функції шлунку у вигляді дуодено-гастрального рефлюксу, високими показниками кислотоутворюючої функції шлунку, сильним та середнім ступенем обсіменіння слизової оболонки HP. Для поверхневих форм ХГД характерні помірні прояви больового абдомінального та диспептичного синдромів, більша частота астеновегетативних розладів, помірне підвищення кислотоутворення та відсутність моторних порушень. Віковий пік ХГД припадає на препубертатний та пубертатний періоди розвитку дитини.

Встановлено, що зниження резистентності слизового бар'єру шлунку у дітей з ХГД характеризується порушенням слизоутворення, клітинної регенерації, трофіки, рівень якого залежить від ступеня пошкодження СО, тривалості хвороби, спадковості, віку дитини. Найбільш виразне ослаблення шлункової цитопротекції спостерігається при ерозивних ХГД з терміном хвороби 3 та більше років у дітей 12-14 років, особливо за наявності обтяжливої спадковості.

Вперше на прикладі пірензепіну отримано докази переваги застосування блокаторів М1-холінорецепторів при лікуванні ХГД у дітей, що підтверджено нормалізацією основних функцій шлунку - слизоутворення, кислотопродукції, моторно-евакуаторної, зниженням ступеня активності запального процесу, а також нормалізацією співвідношення сульфатованих та несульфатованих ГАГ.

Практичне значення одержаних результатів. Обгрунтована доцільність вивчення у дітей з ХГД резистентності слизового бар'єру шлунку та 12-палої кишки за показниками вмісту в крові фукози та гексоз, зв'язаних з білками, екскреції глікозоамінгліканів (ГАГ) та фукози.

Розроблені диференціально-діагностичні критерії клініко-морфологічних форм ХГД, що дає змогу підвищити якість діагностики ХГД, оцінити важкість процесу та адекватність терапії.

Розроблені показання для диференційованого призначення блокаторів М1-холінорецепторів та Н2-гістамінових рецепторів в лікуванні ХГД у дітей.

Результати дослідження впроваджено в практичну роботу міських дитячих лікарень №2, №9, лікарні №17, центральної дитячої поліклініки Дніпровського району, дитячого гастроентерологічного центру м. Києва.

Отримано патент України на винахід “Спосіб прогнозування рецидивуючого перебігу хронічного гастродуоденіту у дітей” № 99126708 (Київ, 1999 р., співавт. О.М.Руднєв), видано інформаційний лист № 151 “Диференціально-діагностичні критерії клініко-морфологічних форм хронічного гастродуоденіту у дітей ” (1999 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, визначено мету та задачі роботи. Виконані клінічні спостереження хворих та здорових дітей. Проаналізовані результати загальноприйнятих клінічних, біохімічних та інструментальних досліджень, визначена роль шлункової цитопротекції при різних варіантах ХГД у дітей. Самостійно проведена статистична обробка цифрових даних. Визначено показання для диференційованого призначення антисекреторних препаратів у дітей з ХГД, розроблено диференціально-діагностичні критерії клініко-морфологічних форм хронічного гастродуоденіту.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено на науково-практичній конференції ІПАГ АМНУ “Проблеми шлункової цитопротекції” (Київ, 1997), III науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України “Діагностика та лікування хвороб шлунку та дванадцятипалої кишки у дітей” (Одеса, 1999), міжкафедральних зборах співробітників кафедри госпітальної педіатрії №2, педіатричних клінік ІПАГ.

Публікації. За темою дисертації надруковано 6 праць, із них 4 статті у журналах, 1 - у збірнику наукових праць, 1 тези.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, викладу основних методик досліджень, 3 розділів власних досліджень, аналізу результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Повний обсяг дисертації 180 сторінок машинописного тексту, 32 таблиці та 7 рисунків, 3 додатків; cписок використаних джерел містить 301 публікацію, які займають 30 стор.

Вважаю своїм приємним обов'язком висловити глибоку подяку науковому консультанту роботи д.м.н., професору, Заслуженому діячу науки та техніки України М.Л.Тараховському за вибір теми дисертації, цінні поради та допомогу при виконанні дисертаційної роботи.

Основний зміст роботи

Об'єм та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань клініко-параклінічні дослідження були проведені у відділенні гастроентерології (керівник - д.м.н., професор М.Ф.Денисова), лабораторії патологічної фізіології та клінічної фармакології (керівник - д.м.н., професор, Заслужений діяч науки і техніки України М.Л.Тараховський), лабораторії біохімії (керівник - к.б.н. В.К.Тищенко), лабораторії патоморфології (керівник - д.м.н., професор Т.Д.Задорожня) ІПАГ АМН України.

В динаміці лікування було обстежено 100 дітей з ХГД віком 7-14 років (66 дівчаток та 34 хлопчика), з них 60 хворих в катамнезі. Контрольну групу склали 30 здорових дітей того ж віку.

В дисертації використана клінічна класифікація ХГД А.В.Мазурина (1984).

Секреторна та кислотоутворююча функції шлунку вивчені методом рН-метрії, а також методом фракційного титраційного зондування з визначенням дебіт-години соляної кислоти в базальній та послідовній фазах секреції (як подразника застосовано 0,1% розчин гістаміну в субмаксимальній дозі 0,008 мг/кг маси тіла, але не більше 0,5 мл гістаміну на одну ін'єкцію). Вивчення моторно-евакуаторної функції шлунку проведено шляхом ультразвукового дослідження на апараті Biomedica 7000 SFM датчиками 3,5 та 5 МГц, в два етапи - натще і після заповнення шлунку 5% розчином глюкози - 600-1000 мл залежно від віку дитини. Як маркер використовували сире яйце, час евакуації якого з шлунку характеризував його моторну функцію.

Стан слизової оболонки шлунку та 12-палої кишки оцінювався за даними езофагогастродуоденофіброскопії, яку проведено за допомогою фіброскопів Richard Wolf 2163 та Olympus CLE-10 з подальшим взяттям біоптатів з антрального відділу шлунку.

Дослідження біоптатів СО проводилося методами: морфологічним (пофарбування гематоксилін-еозином та пікрофуксином за Ван-Гізон), гістохімічним (гістохімія глікозоамінгліканів за допомогою PAS реакції), цитологічним (пофарбування за Гімзе для виявлення НР з кількісними підрахунками у 10 полях зору та оцінки стану клітинних інфільтратів), морфометричним (оцінка ступеня морфологічних змін СО шлунку за чотирибальною системою: від 0 (норма) до 3 (найвищий ступінь) балів. Для визначення наявності НР використано уреазний тест (CLO-test, Bentley 6102, Western Australia), а також метод парціальної оцінки Л.И.Аруина (1991). Препарати вивчалися за допомогою мікроскопу “Olimpus”, збільшення об'єктів - Ч10; Ч20.

Для характеристики морфофункціонального стану гепатобіліарної системи проведено ультрасонографію на апараті SDL 310 Shimasonic (Японія) датчиками 3,5 та 5 МГц, фракційне дуоденальне зондування; вивчено загальноприйняті біохімічні синдроми цитолізу, холестазу, недостатності синтетичної функції печінки. Для лабораторної діагностики дисбактеріозу застосовано мікробіологічне дослідження фекалій.

Стан резистентності СО при ХГД вивчено за рівнями в крові фукози, гексоз, зв'язаних з білками, екскреції фукози та несульфатованих і сульфатованих ГАГ. Вміст фукози в крові та її екскрецію досліджували за Dische та Shettles (1969), результати обчислені в мілімолях на 1 л крові та сечі. Для визначення вмісту гексоз крові, зв'язаних з білками, використано уніфікований орциновий метод (В.В.Меньшиков, 1987), кількість гексоз виміряна в мілімолях на 1 л крові. Визначення несульфатованих та сульфатованих ГАГ проведено за методом Д.В.Косягина (1989), кількість ГАГ обрахована в мг на 1 л сечі.

З метою вивчення терапевтичної ефективності антисекреторних препаратів на прикладі пірензепіну та ранітідіну всі діти з ХГД методом рандомізації були розподілені на 3 групи: контрольна група (34 хворих), 1-ша група (35 хворих), 2-га група (31 хворий).

Діти групи контролю отримували розроблену у відділенні гастроентерології ІПАГ АМНУ базисну терапію, складовими частинами якої були лікувальне харчування, антациди, прокінетики, вітамінні препарати, фізіотерапевтичні методи лікування, ЛФК (в стадії ремісії хвороби), седативні ліки за призначенням неврологів. Діти 1-ї групи на фоні вищевказаної базисної терапії, за виключенням антацидів, отримували селективний М1-холіноблокатор пірензепін по 0,025г вранці та ввечері протягом трьох тижнів. 2-га група хворих отримувала в комплексі лікувальних засобів блокатор Н2-гістамінових рецепторів ранітідін по 0,075г двічі на добу дітям до 12 років та 0,15 г двічі на добу дітям після 12 років протягом трьох тижнів. Всі діти були обстежені в період загострення хвороби, після закінчення курсу лікування в стаціонарі, 60 хворих - через 3, 6 та 12 місяців після виписки зі стаціонару.

Критеріями ефективності терапії були динаміка основних клінічних синдромів (больовий, диспептичний, астеновегетативний), морфофункціональний стан шлунку, параклінічні дані (рівень фукози та гексоз в крові, рівень екскреції фукози, сульфатованих та несульфатованих ГАГ).

За добрий ефект приймали позитивну динаміку всіх клініко-параклінічних проявів, за задовільний - позитивну динаміку більшості клініко-параклінічних проявів, за незадовільний - відсутність позитивної динаміки проявів.

Для об'єктивізації результатів клінічних спостережень при порівняльній оцінці ефективності загальноприйнятого і відпрацьованих нами методів лікування ХГД був застосований метод бальної оцінки клінічних синдромів ХГД з обчисленням інтегрального показника патології (ІПП), ступеня покращання клінічної картини захворювання (S), інтегрального показника порівняльної ефективності терапії (К) (С.М.Макеев, 1985).

Для оцінки достовірності різниць абсолютних значень середніх величин вираховували критерій t Стьюдента (Л.С.Каминский, 1964), відносні величини шляхом застосування непараметричного критерію кутового перетворення Фішера (Е.В.Гублер, 1978). Різницю вважали достовірною при значенні р < 0,05.

Результати особистих досліджень та їх обговорення.

Проведений аналіз скарг, анамнезу хвороби та клінічного перебігу, даних ФЕГДС, морфологічних досліджень біоптатів показав, що ХГД у обстежених дітей характеризується трьома клініко-морфологічними формами - поверхневими, гіпертрофічними, ерозивними, клінічні прояви яких були зумовлені ступенем пошкодження слизової оболонки шлунку та 12-палої кишки, порушеннями секреторної, моторно-евакуаторної функцій шлунку, персистенцією HP. За частотою переважали гіпертрофічні (42% випадків) та поверхневі (38% випадків) форми, ерозивні форми ХГД були діагностовані в 20% випадків. Провідними синдромами в клініці виявилися больовий, диспептичний та астеновегетативний, діагностовані відповідно в 90%-70%-95% випадків.

У 14,5% дітей з ерозивними та гіпертрофічними формами ХГД мав місце виразковоподібний перебіг захворювання, що проявлялось “голодними” та нічними болями, інтенсивним та тривалим больовим синдромом, зумовленим поєднанням порушень моторної функції шлунку та 12-палої кишки - гіперкінезією з дуоденогастральним рефлюксом (ДГР), який за даними фіброгастродуоденоскопії був діагностований у 60% хворих цієї групи. Більш легкий перебіг захворювання мав місце при поверхневих ураженнях слизової оболонки. Заслуговує уваги відзначена нами більш значна частота (86,5%) та інтенсивність диспептичних проявів (нудота, блювання) у дітей з обсіменінням слизової оболонки шлунку НР, встановленим у 52% дітей, а також значна частота (95%) астеновегетативних порушень, які впливали на тривалість та інтенсивність больового синдрому у обстежених.

Поєднана патологія органів травлення виявлена у 78% хворих, серед якої питома вага хвороб біліарної системи склала 71,7%, що узгоджується з даними В.Д.Лукашука (1992), В.В.Бережного, Н.П.Глядєлової (1995), Ю.В.Лобанова (1996).

При дослідженні шлункової секреції у 14,9% хворих встановлено значно високе кислотоутворення, у 58,8% хворих - помірно високе, у 26,6% - підвищене. За даними рН-метрії, кислотопродукуюча функція шлунку у дітей з поверхневими ХГД (ПХГД) характеризувалася незначним підвищенням (1,6-1,8), при гіпертрофічних ХГД (ГХГД) - помірним та значно високим (1,1-1,5), при ерозивних ХГД (ЕХГД) визначалася висока кислотопродукція (1,0-1,1). Водночас у хворих з ГХГД та ЕХГД встановлені більш високі показники дебіт-години вільної соляної кислоти (р<0,01), об'єми шлункової секреції в обидвох фазах (р<0,001) та натще (р<0,01) порівняно з групою поверхневого ХГД. Показники секрето-та кислотопродукції шлунку в стимульованій фазі у хворих ЕХГД були вищими від хворих ГХГД (р<0,05).

Гістологічно активний гастрит встановлено у 25% обстежених, кишкова метаплазія - у 22,8%, змішано-клітинна інфільтрація (мононуклеари, лімфоцити) слизової оболонки та власної пластинки - у 50% дітей. Аналіз нейтральних глікозоамінгліканів муцину шлунку виявив нерівномірну позитивну реакцію у поверхневому епітелії та в епітелії залоз від + до ++. У 52% хворих діагностована наявність НР, з них у 11,5% з поверхневим антральним гастритом та у 7,7% з ерозивним гастритом, у 5,7% випадків у дітей з поверхневим і в 23,1% - з ерозивним дуоденітом. Слабкий ступінь обсіменіння СО шлунку встановлено у 62,8% дітей, середній ступінь - у 20,1%, сильний ступінь - у 17,1% хворих з сильним та середнім ступенем активності антрального ерозивного та гіпертрофічного гастриту, хоча чіткої залежності між розповсюдженістю запального процесу та наявністю НР не виявлено.

Вивчення в крові вмісту фукози - маркеру основного компоненту шлункового слизу, який забезпечує його в'язкість, виявило значне зниження її рівня у дітей при ГХГД та ЕХГД на відміну від поверхневих форм ХГД. В період загострення ХГД встановлена низька екскреція фукози, особливо при ГХГД (p<0,001), хоча достовірної різниці екскреції у дітей з ГХГД та у дітей з ЕХГД не виявлено (p>0,05).

При вивченні екскреції ГАГ - структурних елементів міжклітинного матриксу, гастродуоденального слизу та епітелію гастроцитів - встановлено зниження вмісту несульфатованих ГАГ в групі хворих на ГХГД (p<0,001) та ЕХГД (p<0,01) порівняно з показниками здорових дітей. Водночас екскреція сульфатованих ГАГ виявилася зниженою лише при ерозивних ХГД (p<0,05). Отримані дані щодо обміну ГАГ можна розцінити як прояв компенсаторних механізмів організму хворої дитини з поверхневими та гіпертрофічними формами ХГД. Проте при вивченні співвідношення несульфатованих та сульфатованих фракцій у дітей з поверхневими ХГД показники цього співвідношення на відміну від здорових дітей становили 58,8% і 41,2% , з гіпертрофічними - 55,2% і 44,8% , з ерозивними - 62,5% і 37,5%, що може слугувати своєрідним доказом якісних змін в молекулах ГАГ при вказаній патології та свідчить про глибокі зміни епітеліальної лінії захисту СО шлунку та 12-палої кишки незалежно від ступеня її ушкодження.

Поряд з визначенням рівня факторів захисту СО вивчено вміст в крові гексоз, зв'язаних з білками, зростання рівня яких зумовлено деструкцією тканини внаслідок запального процесу. Порівняно із показниками здорових дітей достовірна різниця цього вуглеводу встановлена у дітей з гіпертрофічними та ерозивними ХГД (p<0,01 та p<0,001). Водночас у дітей з ерозивними формами ХГД зареєстровано більш виразне підвищення гексоз крові, ніж в групі гіпертрофічних та поверхневих ХГД (p<0,001 в обох випадках). Показники вмісту цих сполук у хворих на гіпертрофічний та поверхневий ХГД достовірно між собою не відрізнялися (p>0,05).

Зміни вмісту вибраних нами факторів захисту СО у дітей з ХГД було проаналізовано залежно від статі, віку, спадкової схильності до хвороб шлунку та 12-палої кишки, наявності НР та тривалості ХГД.

Достовірної різниці в показниках резистентності слизової оболонки у дівчаток порівняно з хлопчиками, хворими на ХГД, не зареєстровано (р>0,05). Стосовно вікових відмінностей цитопротективного потенціалу шлунку та 12-палої кишки, то при аналізі величин фукоглікопротеїдів (ФГП) та ГАГ в різних вікових групах відзначено достовірне зниження вмісту фукози в крові у дітей 12-14 років (3,02±0,37 ммоль/л) порівняно з дітьми 7-11 років (5,47±0,5 ммоль/л, p<0,001) та зростання показників гексоз крові, зв'язаних з білками, в цьому ж віці (5,51±0,45 ммоль/л та 8,10±0,83 ммоль/л відповідно, р<0,01).

Відзначено ряд відмінностей в показниках цитопротективного потенціалу серед дітей із сімей з гастродуоденальними захворюваннями та у дітей, найближчі родичі яких не страждають хворобами травного тракту.

У хворих з обтяжливим анамнезом зареєстрована достовірність різниці показників рівня гексоз (7,18±0,63 ммоль/л та 5,23±0,45 ммоль/л, р<0,01) та вмісту фукози в крові (3,29±0,3 та 4,41±0,42 ммоль/л, р<0,01), екскреції несульфатованих ГАГ (7,18±0,77 та 9,80±0,72 мг/л, р<0,01). Екскреція фукози у хворих порівнювальних груп була однаково пониженою щодо контрольної групи, але в межах груп не різнилася (р>0,05); показники сульфатованих ГАГ сечі у дітей з обтяжливим анамнезом відповідно до групи порівняння не різнилися між собою (6,16±0,70 та 8,02±1,06 мг/л, p>0,05).

Встановлено, що з тривалістю ХГД у дітей поглиблюються зрушення в механізмах захисту СО. У дітей з найдовшим терміном хвороби (більше 3-х років) показники фукози в крові та сечі були достовірно нижчими не лише щодо контрольної групи, але й порівняно з групами дітей зі термінами хвороби до 1-го року та 1-3 роки. Показники рівня фукози в крові у хворих становили відповідно 3,52±0,41 ммоль/л, 6,29±0,61 та 5,12±0,42 ммоль/л (р<0,01 в усіх випадках), фукози в сечі - 2,19±0,37 ммоль/л, 6,29±0,71 та 5,10±0,48 ммоль/л (р<0,001, p>0,05 та р<0,05); показники екскреції несульфатованих ГАГ склали 9,59±0,90 мг/л, 12,19±1,17 та 10,10±0,80 мг/л (p<0,001, р<0,05 та р<0,001 відповідно).

Водночас і показники вмісту гексоз в крові були найвищими у дітей з тривалістю ХГД понад 3-х років - 9,11±0,69 ммоль/л при зіставленні з аналогічними показниками у дітей з терміном хвороби до 1-го року (5,9±0,6, р<0,001) та 1-3 роки (6,53±0,61 ммоль/л, р<0,01). Наведені дані підтверджують дослідження Г.И. Дорофеева, В.М.Успенского (1990), Р.Р.Кильдияровой, М.Б.Колесниковой (1998), в яких встановлено зв'язок між тривалістю хвороби та її перебігом.

Отримані дані щодо особливостей слизового бар'єру шлунку та 12-палої кишки у дітей з ХГД обгрунтували доцільність вивчення цитопротективних властивостей антисекреторних ліків - блокаторів М1-холінорецепторів на прикладі пірензепіну та блокаторів Н2-гістамінових рецепторів на прикладі ранітідіну, які є базисними препаратами при лікуванні хронічних гастродуоденальних захворювань з високою кислотопродукцією.

Порівняльна оцінка терапевтичної ефективності лікувальних комплексів з включенням пірензепіна та ранітідіна була проведена на стаціонарному та поліклінічному етапах реабілітації дітей з ХГД.

Дані інтегрального коефіцієнту порівняльної ефективності терапії (К) на кінець лікування свідчили, що удосконалене лікування з використанням пірензепіну в 1,5 раза а з використанням ранітідіну в 1,05 раза було ефективніше за базисну терапію.

Маючи на увазі, що порівняльна оцінка ефективності терапевтичних комплексів з включенням антисекреторних препаратів порівняно з традиційним не може вважатися завершеною без відповідної оцінки параклінічних проявів, у всіх дітей було вивчено динаміку показників лабораторно-інструментальних досліджень.

Порівняльний аналіз впливу пірензепіна, ранітідіна та антацидів на рівень кислотопродукції свідчив про те, що використання блокаторів Н2-гістамінових рецепторів у 80,6% хворих сприяло нормалізації показників кислотопродукції, зокрема у 100% хворих з виразкоподібним перебігом захворювання та значним (1,2-1,5) підвищенням кислотності шлункового вмісту. Після призначення пірензепіну аналогічна динаміка кислотоутворюючої функції встановлена у 68,5% хворих зі значним та помірним підвищенням кислотопродукції. Прийом антацидів суттєво не впливав на рН шлункового вмісту - нормалізація кислотопродукції була зареєстрована у 5,8% хворих. Водночас більш позитивний на кінець лікування зворотний розвиток запального процесу в слизовій оболонці шлунку за даними УЗД, ендоскопії та морфологічного дослідження біоптатів шлунку встановлено у 68,5% дітей з ХГД, які отримували пірензепін, на відміну від 54,8% дітей, які приймали ранітідін, та 32,3% дітей, що отримували антациди. За даними УЗД шлунку, у 80% хворих, які отримували пірензепін, поряд зі зменшенням набряку слизової оболонки шлунку, покращанням її ультразвукової структури виявлено зменшення проявів гіперкінезії шлунку. Аналогічна динаміка даних УЗД встановлена лише у 35,4% дітей, які отримували ранітідін, та у 14,7% дітей після базисного комплексу.

Обстеження біоптатів шлунку у дітей з ХГД показало, що при використанні пірензепіну в 80% спостережень зменшувався набряк СОШ, мононуклеарна інфільтрація (з +2+3 до лікування до +1), у 25% хворих - обсіменіння НР (з 17-20 до 5-7 в полі зору); покращились регенераційні процеси в поверхневому епітелії та ямкових відділах, збільшилась кількість мукоїдних клітин у поверхневому епітелії. Аналіз морфологічних досліджень біоптатів слизової оболонки антрального відділу шлунку в динаміці лікування, проведений у хворих, які отримували ранітідін, свідчив про позитивну динаміку морфологічних змін у 57,1% дітей з ХГД, яка проявлялась зменшенням ступеня мононуклеарної інфільтрації та набряку строми. Активація регенераційних процесів мала місце лише у одного з хворих. Позитивна динаміка з боку морфологічних змін СОШ при застосуванні базисного комплексу виявлена у 20,5% хворих.

Проведена порівняльна оцінка ефективності двох варіантів терапії ХГД з позицій можливої нормалізації показників резистентності СО показала, що включення в комплексну терапію ХГД пірензепіна - селективного блокатора М1-холінорецепторів - сприяло нормалізації слизоутворюючої функції шлунку та 12-палої кишки, зниженню активності запального процесу незалежно від клініко-морфологічних форм ХГД, посиленню елімінації маркерів ПГ - ГАГ, з них несульфатованих при всіх формах ХГД, і що особливо важливо, сульфатованих ГАГ - при ерозивних формах ХГД (табл.2).

Згідно з отриманими даними лікувальний комплекс з включенням пірензепіну суттєво підвищив рівень фукози в крові при всіх формах ХГД, який на кінець лікування не відрізнявся від аналогічного показника у здорових дітей. Під впливом пірензепіну, на відміну від використання ранітідіну, у обстежених дітей незалежно від клініко-морфологічної форми ХГД нормалізувалася екскреція фукози, доказом чого є виявлена під його впливом гіперфукозурія, яка розглядається як компенсаторна захисна реакція на порушення слизового бар'єру у дітей з ХГД.

Комплексна терапія з включенням ранітідіна також стимулювала слизоутворення, на що вказувала нормалізація рівня фукози в крові у всіх хворих, підвищила екскрецію несульфатованих ГАГ при гіпертрофічних і ерозивних формах ХГД та посилила екскрецію сульфатованих ГАГ при деструкції СО. Водночас дослідження обміну протеогліканів (ПГ) за рівнем несульфатованих та сульфатованих ГАГ при лікуванні ХГД різними терапевтичними комплексами показало, що якщо ранітідін підвищив вміст ГАГ до показників норми (р<0,01), то застосування пірензепіну підвищило їх екскрецію (р<0,001), а при ПХГД та ЕХГД зумовило гіперГАГурію (р<0,01 в обох групах).

Водночас лікування з включенням пірензепіну нормалізувало в крові високий рівень гексоз при всіх формах ХГД (р<0,05), а застосування ранітідіну сприяло зниженню цього показника лише при ЕХГД (р<0,01).

Аналіз аналогічних показників на кінець лікування у дітей з ХГД, які отримували базисне лікування, свідчив про відсутність коригуючого ефекту на рівень фукози в крові та її екскрецію при всіх клініко-морфологічних формах ХГД (p>0,05). Не було встановлено і підвищення екскреції несульфатованих ГАГ при різних клініко-морфологічних формах ХГД та сульфатованих - при ерозивних пошкодженнях СО (p>0,05). Залишався підвищеним в крові рівень гексоз, зв'язаних з білками, особливо при ерозивних та гіпертрофічних ХГД (p>0,05).

Отже, застосування антисекреторних препаратів в терапії хворих на ХГД, особливо дітей, які отримували пірензепін, сприяло більш швидкій позитивній динаміці основних клінічних синдромів, покращанню резистентності слизового бар'єру шлунку за рахунок одночасного збільшення виділення ФГП та ГАГ, що сприяє відновленню фізіологічної рівноваги факторів агресії та захисту СОШ. Про це свідчили дані аналізу, згідно яким задовільний та добрий ефект було досягнуто у 94,3% дітей, які отримували пірензепін, у 83,9%, у яких був використаний ранітідін, та у 67,6% хворих, які отримували базисну терапію.

Катамнестичне спостереження тривалістю від 8 до 12 місяців проведено у 60 дітей з ХГД. Стійка клініко-лабораторна ремісія досягнута у 30% хворих контрольної, у 64% дітей, які отримували в базисному лікуванні пірензепін, та у 40% дітей, у базисному лікуванні яких був використаний ранітідін.

За даними катамнезу, найбільш ефективним застосування пірензепіну було у дітей з поверхневими та гіпертрофічними формами ХГД, неасоційованими з H.pylori, що характеризувалися помірним підвищенням кислотопродукції, гіперкінезією шлунку, наявністю дуодено-гастрального рефлюксу.

Більш позитивний вплив пірензепіну на клінічний перебіг ХГД, морфофункціональний стан та показники резистентності слизового бар'єру шлунку можна пояснити не лише відомими даними літератури щодо стимуляції пірензепіном слизоутворюючої функції та кровопостачання шлунку (Г.И.Дорофеев, В.М.Успенский, 1990; Н.Н.Николаева, Е.Г.Грищенко, 1995; А.Л.Гребенев, А.А.Шептулин, 1996). Важливим для практики є холінолітична дія пірензепіну, а саме здатність усувати вагусний холінергічний вплив, зменшувати тонус, амплітуду та частоту перистальтичних скорочень, розслаблювати сфінктери гастродуоденальної зони (В.Д.Лукашук, 1992; О.М.Лук'янова,1996; О.Д.Мороз, 1997; П.Я.Григорьев, А.В.Яковенко, 1997).

Наведений фармакотерапевтичний спектр пірензепіну, на наш погляд, дає перевагу на користь використання блокаторів М1-холінорецепторів в лікуванні хронічних гастродуоденальних захворювань у дітей.

Результати дослідження використання блокатора Н2-гістамінових рецепторів - ранітідіна дозволяють рекомендувати його застосування в групі дітей з ерозивними формами ХГД, які характеризуються виразкоподібним перебігом, високою кислотопродукцією, відсутністю моторних розладів шлунку.

Резюмуючи отримані результати, можна відзначити, що проведені нами дослідження на основі патогенетичного підходу до питань лікування ХГД у дітей вперше дали змогу обгрунтувати індивідуалізоване призначення антисекреторних препаратів залежно від клініко-морфологічних форм ХГД, стану резистентності слизового бар'єру шлунку і 12-палої кишки, кислотоутворюючої та моторної функцій, ступеня пошкодження СО, фази захворювання; розробити диференціально-діагностичні критерії та алгоритм діагностики клініко-морфологічних форм ХГД, критерії ефективності терапії ХГД; отримати докази на користь суттєвої ролі шлункової цитопротекції в патогенезі ХГД в дитячому віці.

Висновки

Клініка ХГД у дітей характеризується трьома основними синдромами: больовим, диспептичним та астеновегетативним, частота та виразність яких залежить від ступеня пошкодження слизової оболонки шлунку та 12-палої кишки, порушень секреторної, моторно-евакуаторної функцій шлунку, наявності HP. За частотою трапляння переважають гіпертрофічні (42% випадків) та поверхневі (38% випадків) форми; у 73% хворих ХГД перебігає з високою та значно високою, у 27% - з помірно високою кислотоутворюючою функцією шлунку; у 60% - з наявністю ДГР, високим обсіменінням слизової оболонки шлунку НР, переважно при гіпертрофічних та ерозивних формах.

Аналіз преморбідного стану хворих на ХГД свідчить про значну частоту факторів ризику розвитку цієї патології: аліментарні (80% випадків), інфекційні (73% випадків), хронічний стрес (66% випадків), генетичні (60% випадків), які негативно впливають на стан резистентності слизової оболонки шлунку. Ці дані обгрунтовують доцільність включення класу цитопротекторів в існуючі схеми первинної профілактики ХГД в дитячому віці.

ХГД у дітей в період загострення характеризується зниженням резистентності слизового бар'єру шлунку та 12-палої кишки, що проявляється низьким рівнем в крові фукози та її екскреції, порушенням співвідношення сульфатованих і несульфатованих ГАГ, переважно за рахунок останніх, високим рівнем в крові гексоз, зв'язаних з білками. Ступінь цих порушень визначається морфологічною формою та тривалістю хвороби, ступенем активності запального процесу, наявністю персистенції НР, обтяженою сімейною спадковістю щодо гастродуоденальних хвороб, і збільшується в такій послідовності: поверхневий ХГД - ерозивний ХГД - гіпертрофічний ХГД.

Включення в комплексну терапію ХГД пірензепіна - селективного блокатора М1-холінорецепторів - суттєво прискорило темп зворотного розвитку клінічних проявів хвороби, нормалізацію моторної функції шлунку, помірно високого рівня кислотопродукції, зниження активності запального процесу незалежно від клініко-морфологічних форм ХГД. Відзначена на кінець лікування гіперфукозурія при всіх формах ХГД, гіперГАГурія при поверхневих та ерозивних формах ХГД свідчить про здатність лікувального комплексу стимулювати компенсаторні механізми організму хворої дитини, що сприяє стійкій клініко-лабораторній ремісії.

Комплексна терапія з включенням ранітідіна прискорювала зникнення больового та диспептичного синдромів, сприяла зниженню гіперацидності при ерозивних та гіпертрофічних формах ХГД, позитивно вплинула на слизоутворюючу функцію шлунку незалежно від ступеня пошкодження слизової оболонки. В той же час на кінець лікування при гіпертрофічних формах ХГД зберігається підвищеним рівень в крові гексоз, зв'язаних з білками, при поверхневих та гіпертрофічних формах ХГД - дисбаланс сульфатованих та несульфатованих ГАГ, порушення моторно-евакуаторної функції незалежно від клініко-морфологічної форми хвороби.

Порівняльний аналіз результатів ефективності застосування антисекреторних препаратів з метою профілактики рецидивів ХГД свідчить про те, що стійкій клініко-лабораторній ремісії більшою мірою сприяють блокатори М1-холінорецепторів, здатні нормалізувати секреторну, моторно-евакуаторну, слизоутворюючу функції шлунку, репаративно-синтетичні процеси.

Практичні рекомендації

Для запровадження в практику охорони здоров'я рекомендуються диференціально-діагностичні критерії основних клініко-морфологічних форм ХГД у дітей, показання для диференційованого призначення блокаторів М1-холінорецепторів та Н2-гістамінових рецепторів при ХГД у дітей, алгоритм побудови діагнозу ХГД з урахуванням стану резистентності слизової оболонки шлунку та 12-палої кишки.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Differentiative-diagnostic criteria of basic clinico- morfological forms of CGD among children, diagnostic CGD constructions algorithm with taking into account resistance conduction of stomach & duodenum mucosa, indications for differentiative purposes of blocators M1- cholinoreceptors & H2- histamine receptors in CGD among children were proposed.

Размещено на Allbest.ru