Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

РОЛЬ СУБКЛІНІЧНОГО ГІПОТИРЕОЗУ У ВИНИКНЕННІ ЕНДОКРИННОЇ БЕЗПЛІДНОСТІ У ЖІНОК

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ФЕСЬКОВА ІРИНА АНАТОЛІЇВНА

кандидата медичних наук

ХАРКІВ - 2000 р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: академік НАН України, доктор медичних наук, професор ГРИЩЕНКО ВАЛЕНТИН ІВАНОВИЧ, директор інституту проблем кріобіології та кріомедицини НАН України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1 Харківського державного медичного університету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ЩЕРБАКОВА ВАЛЕНТИНА ВАСИЛІВНА

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1 доктор медичних наук, професор

ЛУЦЕНКО НАТАЛІЯ СТЕПАНІВНА

Запорізький інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, вiддiлення патологiї вагiтностi та пологів (м. Київ)

Захист відбудеться ”24" лютого 2000 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (адрес: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий "21” січня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент ТАНЬКО О.П.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Безплідність являє собою серйозну соціальну і складну медичну проблему. Питання з настанням бажаної вагітності має кожне 4 подружжя. Безплідність в шлюбі складає від 10 до 38% (В.І. Грищенко, 1983, 1988).

В практиці часто зустрічається поєднання захворювань щитовидної залози з порушенням репродуктивної функції. Як відомо, в популяції відзначається висока частота патології щитовидної залози, в тому числі аутоімунної природи, причому у жінок приблизно в 10-17 раз частіше, ніж у чоловіків (Р.Д. Пеперрел, 1986).

При гіпотиреозі патологію фертильності зв'язують з підвищеною секрецією тироліберіну гіпоталамусом, наступною гіперплазією лактотрофів гіпофізу і гіперпролактинемією (Гпр), які в свою чергу, призводять до порушення секреції гонадотропінів, зниження рівня естрогенів, ановуляції або гіполютеінізму на фоні збереженого або порушеного менструального циклу (І.І. Дедов, Г.А. Мельниченко, 1985). Більшість авторів відводять Гпр досить серйозну негативну роль у нормальному функціонуванні яєчників (А.М. Феськов, 1990; Reintaller et al, 1987).

Що стосується зворотного взаємозв'язку яєчники-щитовидна залоза, відомий потенцуючий вплив естрогенів на викид гіпофізом тиреотропного гормону (ТТГ) у відповідь на чинність тироліберіну (аналогічно підвищенню синтезу і викиду гонадотропінів). Крім того, у самій щитовидній залозі фармакологічні дози естрогенів можуть гальмувати синтез трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4) (Т.Я. Пшеничникова, 1991; Н.С. Луценко, 1995; В.В. Щербакова, 1998).

Розвиток ендокринних захворювань, зумовлених аутоімунними процесами, у значному відсотку випадків визначається поєднанням генетичних і слідових чинників (Nuylassy et al, 1977). Патогенез аутоімунних захворювань щитовидної залози також зв'язують з недостатністю Т-супресорів або з їхнім дефектом (Tanaka et al, 1981), що детерміновано генетичними чинниками і є основою розвитку тиреоідної патології (Г.Ф. Александрова, С.Л. Внотченко, 1980). В той же час посилюється вплив Т-хелперів на В-лімфоцити, що відбивається у перетворенні останніх у плазматичні клітини з утворенням антитіл.

Відома також гальмуюча чинність естрогенів на функцію Т-лімфоцитів, яка підвищує активність В-клітин, які виробляють антитіла. Чи може ця концепція вказувати на зв'язок аутоімунної патології щитовидної залози і функціонального стану яєчників вимагає подальшого вивчення.

Таким чином, дослідження впливу функціонального стану щитовидної залози на нормальну фолікулоутворюючу функцію яєчників і на можливість проведення успішної індукції овуляції при недостатністі лютеїнової фази (НЛФ) у жінок являється актуальним.

Зв'язок теми дослідження з планом наукових робіт. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідної роботи Харківського державного медичного університету за темою: ”Розробка методів діагностики, лікування і профілактики перинатальної захворюваності і смертності та порушень репродуктивної функції". № державної реєстрації 01980002622.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є вивчення впливу субклінічного гіпотиреозу на фолікулоутворюючу функцію яєчників у жінок з НЛФ і розробка особливостей проведення стимуляції овуляції у цих пацієнток в цілях настання бажаної вагітності.

Завдання:

1. Дослідження гормонального та імунного стану у жінок з нормальним двофазним овуляторним менструальним циклом.

2. Дослідження гормонального та імунного стану у жінок з НЛФ і з субклінічним гіпотиреозом.

3. Дослідження гормонального та імунного стану у жінок з НЛФ і з субклінічним гіпотиреозом в циклі індукції овуляції клостилбегітом (Кб).

Дослідження гормонального та імунного стану у жінок з НЛФ і з субклінічним гіпотиреозом у циклі індукції овуляції Кб на фоні корекції функціональних порушень щитовидної залози.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше створена концепція про негативний вплив субклінічного гіпотиреозу у жінок репродуктивного віку на фолікулоутворюючу функцію яєчників в природному менструальному циклі та його значення для відсутністі позитивного ефекту від проведення стимуляції овуляції у цих пацієнток.

Проведена робота вперше показала, що у пацієнток з ендокринною безплідністю, поєднаною з субклінічними формами гіпотиреозу, розвивається стійка ановуляція і успішне проведення індукції овуляції у даної категорії пацієнток стає неможливим. Отримані дані, які свідчать про те, що передчасна підготовка цих пацієнток з призначенням тироксину та пролактинінгібуючих препаратів до нормалізації рівня ТТГ та пролактину в сироватці крові сприяє підвищенню відсотку успішного лікування ендокринних форм жіночої безплідності.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані дозволили виявити в групі пацієнток з ендокринною безплідністю з НЛФ підгрупу з порушенням функції щитовидної залози та провести необхідну корекцію цієї патології, що сприяло підвищенню ефективності лікування ендокринної неплідності.

Результати дисертації можливо використовувати в кліниці лікування ендокринної неплідності у жінок.

Результати досліджень впроваджені в практичну роботу Харківського міжрегіонального центру планування сім'ї та репродукції людини, кафедри акушерства та гінекології №1 Харківського державного медичного університету, жіночих консультацій пологових будинків №1,№3 та №5 м. Харкова.

Дисертаційна робота має соціальний ефект у сфері охорони здоров'я і буде сприяти підвищенню відсотку успішного лікування неплідності у жінок.

Особистий вклад дисертанта. Автором самостійно визначена тема дисертації, обгрунтована ціль та задачі дослідження, проаналізована наукова література по проблемі, проведене комплексне обстеження 108 подружніх пар, висунута гіпотеза про блокаду успішної індукції овуляції у пацієнток з ендокринною безплідністю в поєднанні з субклінічними формами гіпотиреозу, розроблені методи підготовки цих пацієнток до індукції овуляції.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були докладені на науково-практичній конференції, присвяченій використанню препаратів фірми ”Shering” в гінекології (1997), засіданнях Харківського обласного наукового товариства акушерів-гінекологів (1998, 1999), на пленумі акушерів-гінекологів "Кесарський розтин в сучасному акушерстві” (1998), на науково-практичній конференції "Актуальні питання репродуктології і кріобіології” (1998).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих праць: 3 - в фахових журналах, 5 - в збірках наукових праць і отримано 2 патенти України на винахід.

Структура дисертації. Дисертаційна робота представлена на 139 сторінках машинописного тексту. Робота складається з вступу, огляду літератури, описання засобів дослідження, трьох глав результатів власних досліджень, заключення, висновків і списку літератури (149 джерел, з них 71-автори з країн СНД і 78 - іноземних). Робота ілюстрована 11 малюнками і 16 таблицями, обсяг яких складає 14 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Для визначення гормонального профілю організму в сироватці крові на 8-10-й день циклу визначали рівень лютеінізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), ТТГ, пролактину, естрадіолу, Т3, Т4; на 18-20-й день циклу - прогестерону, тестостерону, кортизолу, стероідзв'язуючих глобулінів (СЗГ), антитіл до мікросомальної фракції (АМС) і антитіл до тиреоглобуліну (АТГ) на імуноферментному аналізаторі фірми "Multiscan”. Дослідження пролактину проводили завжди натощак. Склад імунокомпетентних клітин крові оцінювали засобом непрямої імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл фірми "Сорбент" (Росія).

Під нашим спостереженням знаходилось 108 жінок, з яких 78 страждали ендокринною безплідністю в поєднанні з субклінічним гіпотиреозом, яким було проведене комплексне дослідження овуляторної функції яєчників в природному та стимульованих менструальних циклах, і 30 здорових жінок з нормальним двофазним овуляторним менструальним циклом, які були обстежені у природному циклі.

Всі досліджувані пацієнтки були розподілені на 4 клінічні групи.

Першу (контрольну) групу склали 30 здорових пацієнток з нормальним двофазним овуляторним менструальним циклом.

Другу групу складали пацієнтки з НЛФ у поєднанні з субклінічним гіпотиреозом, які були обстежені у природному менструальному циклі з метою з'ясування впливу субклінічного гіпотиреозу на овуляторну функцію яєчників.

Для індукції овуляції в третій групі у пацієнток з НЛФ у поєднанні з субклінічним гіпотиреозом призначався Кб по 50 мг 2 рази на добу з 5-го по 9-й день менструального циклу при 28-денному циклі і більш; при 27-денному циклі і менше Кб призначався в тій же дозі з 3-го по 7-й день циклу. Всім пацієнткам з Гпр заздалегідь проводилася терапія, направлена на нормалізацію рівня пролактину в сироватці крові.

В 4-й групі у пацієнток з НЛФ в поєднанні з субклінічним гіпотиреозом призначався Кб за такою же методикою, але з попередньою корекцією функції щитовидної залози з використанням препаратів тироксину і нормалізації рівня пролактину за допомогою пролактинінгибуючих препаратів.

Всі обстежені жінки були молодого і середнього репродуктивного віку. Вік пацієнток коливався від 22 до 36 років, в середньому складав 30,7 років. Тривалість безплідного шлюбу складала від 2 до 14 років, досягаючи в середньому 6,5 років. Первинною безплідністю страждали 68,4% пацієнток.

Для підтвердження прихованого гіпотиреозу проводили функціональну пробу з метоклопрамидом, під час якої визначали вміст в сироватці крові ТТГ і пролактину до і через 30, 60 і 120 хвилин після внутрішньовенного введення 10 мг препарату. Результати тестів оцінювали за зміною вмісту ТТГ і пролактину в крові через означені проміжки часу по відносному його приросту у порівнянні з вхідними даними. Дослідження проводили у фолікулінову фазу на 7-10 день циклу.

Отримані дані обробляли на комп'ютері Pentium-233 з використанням пакету програмного забезпечення статистичного аналізу STATGRAPH. Вірогідність відмінності між середніми значеннями ознак (p) виявляли для рівнів значимості 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Функціональна проба з метоклопрамідом у всіх 78 пацієнток з ендокринною безплідністю показала вірогідне збільшення рівня ТТГ в усіх трьох послідовних тимчасових інтервалах. У всіх пацієнток контрольної групи проба була негативна.

Після проведення проби з метоклопрамідом нормопролактинемічний гіпотиреоз був підтверджений у 18 (23,1%) пацієнток і гіперпролакатинемічний гіпотиреоз - у 60 (76,9%). В наших дослідженнях почасовий рівень приросту ТТГ мав прямо пропорційну залежність з вхідною концентрацією пролактину. У пацієнток з Гпр вхідний рівень ТТГ мав тенденцію до підвищення в порівнянні з жінками, у яких рівень пролактину був у межах норми.

У всіх пацієнток 1-ї групи у досліджуваному менструальному циклі була підтверджена овуляція (за тестами функціональної діагностики, УЗД динаміки розвитку фолікулів і наявності жовтого тіла). "Закладка” антральних фолікулів на 2-3-й день менструального циклу у пацієнток 1-ї групи склала по 6-14 фолікулів розмірами 3-5 мм в обох яєчниках у протилежність пацієнткам 2-ї групи, у яких ці показники складали від 0 до 5 і 2-4 мм відповідно; у пацієнток 3-ї групи на фоні нормалізації рівня пролактину "закладка” антральних фолікулів складала 4-8 в обох яєчниках, що декілька вище в порівнянні з другою групою, але істотно нижче контрольної; у пацієнток 4-ї групи ці показники були близькі до контрольної групи і складали по 8-14 антральних фолікулів на 2-3-й день менструального циклу перед індукцією овуляції.

Вплив функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи чітко простежується при відповіді яєчників на індукцію овуляції Кб не тільки відсотком успішно проведеної індукції овуляції, але і кількістю зареєстрованих преовуляторних фолікулів. Середня кількість преовуляторних фолікулів у пацієнток 3-ї групи складала 2,8 на один цикл, а в 4-й групі - 5,4. Овуляції вдалося досягти у 10 (33,3%) пацієнток 3-ї групи і у 27 (90%) - 4-ї групи.

В фолікулярну фазу має місце вірогідне зниження ЛГ (5,5±2,2 мОД/мл) у пацієнток 2-ї групи (табл.1) в порівнянні з контролем (15,5±4,5 мОД/мл). У пацієнток 3-ї групи, можливо, на фоні попереднього зниження рівня пролактину в сироватці крові простежується нормалізація гіпоталамо-гіпофізарних взаємовідносин, про що свідчить вірогідне (p<0,05) зростання ЛГ (10,5±3,8мОД/мл) у сироватці крові в порівнянні з пацієнтками 2-ї групи. При порівнянні концентрації ЛГ у пацієнток 3-ї і контрольної груп має місце вірогідне зниження концентрації останнього у 3-й групі. У пацієнток 4-ї групи ми отримали близькі до контрольної групи рівні ЛГ (19,5±5, 6 мОД/мл і 15,5±4,5 мОД/мл відповідно). При дослідженні рівня ФСГ мала місце тільки тенденція до його зменшення у пацієнток 2-ї групи (4,5±3,2 мОД/мл) в порівнянні з пацієнтками контрольної і 3-ї груп (7,2±3,1 мОД/мл і 8,7±2,5 мОД/мл відповідно). При обчислювані коефіціенту співвідношення ЛГ і ФСГ в першу фазу менструального циклу цей показник був близьким у контрольній і 4-й групах (2,15 і 2,24 відповідно), у пацієнток 3-ї і, особливо, 2-ї груп цей коефіцієнт мав тенденцію до зниження (1,54 і 1,22 відповідно).

Функціональний стан щитовидної залози ми оцінювали за рівнем тиреоїдних гормонів у крові. Однак, найбільш переконливим гормональним маркером гіпотиреозу є підвищення рівня ТТГ у сироватці крові. За даними наших досліджень, має місце вірогідне ( (р<0,005) підвищення рівня ТТГ у сироватці крові у пацієнток 2-ї групи в порівнянні з контрольною групою (18,5±3,1мОД/мл і 2,7±1,5мОД/мл відповідно). У пацієнток 3-ї групи (8,2±1,8 мОД/мл) мало місце вірогідне (р<0,05) зниження рівня ТТГ в порівнянні з пацієнтками 2-ї групи, але він залишався вірогідно високим (р<0,005) в порівнянні з пацієнтками контрольної групи (2,7±1,5мОД/мл). Попередня терапія пролактинінгібуючими препаратами сприяла нормалізації функціонування гіпофізарно-тиреоїдного комплексу. Концентрація ТТГ у пацієнток 4-ї групи була близька до контрольної, що зумовлено попередньою коригуючою терапією (табл.1).

ендокринна безплідність гормональний імунний

Таблиця 1

Вміст гормонів у сироватці крові (ФСГ, ЛГ, пролактин, ТТГ, естрадіол, прогестерон, Т3, Т4, тестостерон, кортизол) та СЗГ в різні фази менструального циклу (М ± m) в досліджуваних групах.

День циклу

8 - 10 день циклу

18 - 22 день циклу

Групи дослід-жува-них

Кіл ь - кість жінок

ЛГ мОД/ мл

ФСГ мОД/мл

Пролактин мОД/ мл

ТТГ мОД/мл

Естро - гени пг/ мл

Т3 нг/ мл

Т4 мкг/мл

Прогес--терон нг/мл

Тесто-стерон нМ/л

Корти-зол нМ/л

СЗГ нмоль/л

1

30

15,5 ± 4,5

7,2 ± 3,1

18,5± 4,8

2,7± 1,5

115± 27

147± 63

8,8± 2,4

16,2± 8,2

1,2± 0,4

420± 132

25± 4,2

2

30

5,5± 2,2**

4,5± 3,2

55,0± 5,2**

18,5±3,1**

36± 15*

53± 13*

3,2± 1,8

3,8± 2,1**

7,1± 1,8**

450± 186

10± 3,7*

3

30

10,5± 3,8*

6,8± 2,9

28,0± 4,5

8,2± 1,8*

55± 22*

90± 30*

4,2± 1,2

5,1± 2,2**

3,7± 0,8*

610± 120

15,2± 3,5*

4

30

19,5± 5,6

8,7± 2,5

20,0± 5,2*

3,3± 1,2

160± 30

150± 60

7,8± 2,1

18,5± 8,5

1,6± 0,5

490± 90

21± 5,1

р<0,05; ** р<0,005 у порівнянні з контролем (1 група)

При дослідженні периферійних гормонів щитовидної залози у пацієнток 2-ї групи мало місце вірогідне (p<0,05) зменшення концентрації Т3 (53±13нг/мл) і Т4 (3,2±1,8мкг/мл) в порівнянні з пацієнтками контрольної групи (147±63нг/мл і 8,8±2,4мкг/мл відповідно), не зважаючи на те, що за абсолютними значеннями концентрації даних гормонів відповідали рівням нижніх кордонів норми для даного набору реактивів. Рівні Т3 і Т4 мають тенденцію до зростання у пацієнток 3-ї групи, а в 4-й - стають близькими до показників контрольної групи. Таким чином, при аналізі результатів показників вмісту тиреоїдних гормонів у пацієнток 4-ї групи можна говорити про нормалізацію гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдних взаємовідносин.

Взаємозв'язок тиреоїдної і гонадної систем здійснюється не тільки через гіпоталамо-гіпофізарну систему, але і на рівні периферійних стероїдних гормонів. В наших дослідженнях у пацієнток 2-ї групи у фолікулярну фазу менструального циклу мало місце вірогідне зниження (p<0,05) рівня естрогенів (36±25 пг/мл) у порівнянні з контрольною групою (115±27 пг/мл), а в 3-й групі (55±22 пг/мл) спостерігалась тенденція до підвищення рівня естрогенів в порівнянні з 2-ю групою. У пацієнток 4-ї групи мала місце тенденція до збільшення рівня естрогенів навіть у порівнянні з контрольною групою (160±30 пг/мл і 115±27 пг/мл відповідно). Зростання рівня естрогенів в 4-й групі зв'язане з розвитком декількох преовуляторних фолікулів в успішно стимульованих циклах в порівнянні з розвитком, як правило, одного фолікула у пацієнток у природному менструальному циклі (контрольна група).

За даними наших досліджень мало місце вірогідне (p<0,005) зниження рівня прогестерону у лютеінову фазу циклу у 2-й групі (3,8±2,1нг/мл) в порівнянні з 1-ю групою (16,2±8,2нг/мл). Ця ж тенденція зберігалась і у пацієнток 3-ї групи (5,1±2,2нг/мл). У пацієнток 4-ї групи рівень прогестерону у сироватці крові був близький до його концентрації у пацієнток контрольної групи (18,5±8,5 нг/мл і 16,2±8,2 нг/мл відповідно).

Аналізуючи вплив гіпотиреозу на стероїдогенез у яєчниках, необхідно розглядати це питання в площині підвищеного змісту пролактину у сироватці крові. В наших дослідженнях мало місце вірогідне (p<0,005) збільшення концентрації пролактину у пацієнток з гіпотиреозом (55±15,2 мОД/мл) в порівнянні з 1-ю групою (18,5±4,8 мОД/мл).

При визначенні рівня тестостерону у сироватці крові в порівнянні з концентрацією естрогенів і СЗГ у контрольній і 2-й групах мало місце вірогідне (p<0,005) збільшення рівня тестостерону в другій групі (7,1±1,8нМ/л) в порівнянні з контрольною групою (1,2±0,4нМ/л) і на фоні зниженого рівня естрогенів у пацієнток 2-ї групи відзначалось вірогідне (p<0,05) зниження кількості СЗГ в порівнянні з контролем (10±3,7г/л і 25±4,2г/л відповідно). У пацієнток 3-ї групи (3,7±0,8 нМ/л) рівень тестостерону зменшувався у порівнянні з пацієнтками 2-ї групи (7,1±1,8 нМ/л), але залишався вірогідно (p<0,05) високим в порівнянні з контрольною групою (1,2±0,4 нМ/л); концентрація СЗГ має протилежну тенденцію до підвищення (15,2±3,5 нмоль/л) в порівнянні з другою групою (10±3,7нмоль/л), але залишається вірогідно (p<0,05) нижче контрольної групи (25±4,2 нмоль/л). Рівень тестостерону у пацієнток 4-ї групи (1,6±0,5нМ/л) і СЗГ (21±5,1нмоль/л) був близьким до показників контрольної групи (1,2±0,4 нМ\мл і 25±4,2 нмоль/л відповідно). Ця стабілізація рівня тестостерону зв'язана з нормалізацією функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи, котра сприяла проведенню успішної індукції овуляції у більшості пацієнток 4-ї групи. Нормалізація функції щитовидної залози з одного боку, і зниження рівня тестостерону - з іншого, приводять до нормалізації концентрації СЗГ у пацієнток 4-ї групи. Ці показники стають близькими до контрольної групи.

При оцінці імунологічного стану пацієнток ми проводили дослідження IgА, IgG, IgM, T-лімфоцитів, В-лімфоцитів і АТГ та АМС у сироватці крові. Результати досліджень приведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Вміст лейкоцитів, лімфоцитів та їх субпопуляцій, IgA, IgG і IgM, АТГ і АМС у сироватці крові досліджуваних пацієнток

Група Показники	1 (контроль)	2	3	4
Лейкоцити. тыс.	5,6±1,6	5,4±1,7	5,2±0,8	5,8±1,2
Лімфоцити % абс. число	30,6±4,81 1725±127	32,6±5,12 1760±146	29,6±3,81 1756±109	31,2±4,01 1858±169
Т-лімфоцити % абс. число	43,4±3,9 748±44	31,5±2,7* 554±29*	34,2±2,1* 600±31	40,2±3,1 746±33
Т-хелпери %	28,5±5,7	31,2±3,2	30,5±2,12	29,1±3,1
Т-супресори %	13,3±2,04	7,1±1,6*	8,2±1,08*	9,1±0,8*
В-лімфоцити % абс. число	11,6±0,91 205,0±13, 9	21,6±3,0** 381±24,5**	18,2±3,8** 0,321±31,2**	14,7±1,8* 273±21,5*
IgA, г/л	1,28±0,41	0,98±0,38	1,09±0,28	1,15±0,45
IgG, г/л	14,1±1,9	19,2±2,11*	17,5±1,82	15,7±2,8
IgM, г/л	1,38±0,22	2,12±0,22*	1,92±0,16*	1,27±0,53
АТГ (нг/мл)	32±17	94±18*	88±13*	84±11*
АМС (нг/мл)	64±21	121±11*	105±13*	85±12

*р<0,05, **p<0,005 у порівнянні з контрольною групою

При аналізуванні показників лейкоцитів та лімфоцитів у периферійній крові істотних відмінностей у досліджуваних пацієнток нами виявлено не було. Т-клітинна ланка імунітету пацієнток 2-ї групи характеризувалася зниженням як загальної кількості Т-лімфоцитів, так і кількості Т-супресорів в порівнянні з 1-ю групою; у пацієнток 3-ї і 4-ї груп ці показники мали тенденцію до підвищення, але залишалися вірогідно (p<0,05) нижче в порівнянні з пацієнтками контрольної групи. Що стосується абсолютного числа, то кількість лімфоцитів у 4-й і контрольній групах істотних відмінностей не мали.

Найбільші зміни нами були виявлені у Т-супресорній системі імунітету. У пацієнток 2-ї групи мало місце вірогідне (p<0,05) зниження Т-супресорів у порівнянні з контрольною групою (7,1±1,6% і 13,3±2,04% відповідно); у пацієнток 3-ї і 4-ї груп ці показники залишались вірогідно (p<0,05) нижче у порівнянні з контрольною групою (8,2±1,08%, 9,1±0,8% і 13,3±2,04% відповідно).

Ці дані співпадають з думкою ряду авторів [Н.А. Петуніна, Г.А. Герасимов, 1997; Volpre, 1988] про те, що аутоімунні захворювання щитовидної залози зумовлені частковим дефектом імунологічного нагляду, який пов'язаний з специфічним дефіцитом Т-лімфоцитів-супресорів. Після припинення прийому тиреоїдних препаратів відбувається зменшення Т-супресорної ланки і патологічний процес відновлюється.

При аналізі імунологічних відхилень у хворих з субклінічним гіпотиреозом в залежності від наявності аутоімунного компоненту встановлено вірогідне (p<0,005) збільшення змісту В-лімфоцитів у периферійної крові. Середні показ - ники абсолютного і відносного вмісту В-лімфоцитів периферійній крові у пацієнток 2-ї групи (381±24,5 і 21,6±3,0%) були вірогідно (p<0,005) вище у порівнянні з контролем (205±13,9 і 11,6±0,91%). На фоні проведеного лікування у пацієнток 3-ї і 4-ї груп ці показники знижувались, але залишалися вірогідно (p<0,05) високими в порівнянні з контрольною групою.

Вміст IgG і IgM у сироватці крові у пацієнток 2-ї групи був підвищеним у 64,1% і 58,4% хворих відповідно, а середні показники їх істотно перевищували контрольні. На фоні коригуючої терапії у пацієнток 3-ї групи IgG (17,5 ±1,82г/л) і IgM (1,92±0,16 г/л) мали тенденцію до зниження, але залишалися вірогідно (p<0,05) високими у порівнянні з контрольною групою (14,1±1,9 г/л і 1,38±0,22 г/л відповідно); у 4-й групі ці показники були близькі до показників 1-ї групи. На фоні корекції гіпофункції щитовидної залози відбувалася нормалізація концентрації IgG і IgM.

За даними наших досліджень, у сироватці крові у пацієнток 2-ї групи мало місце вірогідне (p<0,05) підвищення рівня АТГ (94±18 нг/мл в порівнянні з контрольною групою - 32±17нг/мл) і також вірогідне (p<0,05) збільшення АМС (121±11нг/мл в порівнянні з контрольною групою - 64±21нг/мл). АТГ в підвищеній концентрації (норма до 60нг/мл) визначалися у 22 (73,3%) пацієнток, а АМС - у 18 (60%) пацієнток (норма до 100 нг/мл) другої групи. У пацієнток 3-ї групи рівень АТГ істотно знижувався у порівнянні з другою групою, але залишався вірогідно (p<0,05) високим у порівнянні з контрольною групою (88±13 нг/мл і 32±17 нг/мл відповідно); такий же рівень АТГ зберігався і у пацієнток 4-ї групи. Рівень АМС мав чітку тенденцію до зниження у 3-й групі і нормалізувався у пацієнток 4-ї групи (табл.2).

Таким чином, при субклінічному гіпотиреозі виявлялися істотні зміни з боку Т - і В-систем імунітету, які характеризувалися зниженням кількості Т-супресорів-лімфоцитів, збільшенням В-клітинної популяції і основних класів IgG і IgM, збільшенням у сироватці крові АТГ і АМС. Нами встановлена прямо пропорційна залежність між глибиною порушення імунологічного стану і тривалістю наступної коригуючої терапії і дозою препаратів, що використовуються.

У 2-й групі повноцінна овуляція не була констатована ні в жодної пацієнтки. При проведенні індукції овуляції Кб у пацієнток 3-ї групи останньої вдалося досягти у 10 (33,3%) пацієнток. Маткова вагітність настала у 5 (16,7%) пацієнток, з яких в 2 (6,6%) - закінчилася нормальними терміновими пологами, у 2 (6,6%) жінок відбувся викидень у терміні 5-6 тижнів і у однієї пацієнтки вагітність продовжувала розвиватися. В 4-й групі овуляції вдалося досягти у 27 (90%) жінок, вагітність настала у 14 (46,7%): 3 (10%) жінки народили в термін нормальних дітей, у 3 (10%) - відбувся викидень у терміні до 12 тижнів., і у 8 (26,7%) - вагітність продовжувала прогресувати. Настання вагітності було вірогідно вище (p<0,05) у пацієнток 4-ї групи в порівнянні з 3-ю групою.

Таким чином, проведені нами дослідження показали, що жінки з стійкими формами ендокринної бесплідністі потребують ретельного обстеження з обов'язковим визначенням функціонального стану щитовидної залози і імунного стану організму. В випадках виявлення субклінічних форм гіпотиреозу передусім повинна проводитися терапія, направлена на нормалізацію функції гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоідного комплексу, і тільки після цього, в випадку необхідності, слід починати індукцію овуляції.

Висновки

У жінок з ендокринною неплідністю, поєднаною з субклінічним гіпотиреозом, розвивається гальмуючий вплив останнього на фолікулоутворюючу функцію яєчників, а також майже повна відсутність ефекту від використання індукторів овуляції у даної категорії пацієнток. Перед проведенням індукції овуляції доцільно проводити корекцію гормональних і імунологічних порушень.

Гормональний стан хворих при субклінічному гіпотиреозі характеризується зниженням рівня естрогенів, прогестерону та стероїдзв'язуючих глобулінів, збільшенням рівня пролактину та андрогенів у сироватці крові, зниженням коефіцієнту співвідношення ЛГ/ФСГ до 1,2.

У жінок з ендокринною неплідністю, поєднаною з субклінічним гіпотиреозом, розвивається недостатність Т-лімфоцитів в основному за рахунок зниження Т-супресорів; гуморальний імунітет супроводжується зростанням В-лімфоцитів, IgG, збільшенням тітру антитіл до тиреоглобуліну і до мікросомальної фракції.

В результаті використання запропонованих підходів до стимуляції овуляції у жінок з ендокринною безплідністю, поєднаної з субклінічним гіпотиреозом, овуляції вдалося досягти у 27 (90%) жінок, а вагітність настала у 14 (46,7%), що було вірогідно вище (p<0,05) у порівнянні з стандартною схемою стимуляції овуляції у даної категорії пацієнток, де овуляції вдалося досягти у 10 (33,3%) жінок, а маткова вагітність настала у 5 (16,7%).

У жінок з НЛФ зі стійкими формами ендокринної безплідності слід проводити обстеження гормонального профілю організму, включаючи визначення тиреотропного гормону і гормонів щитовидної залози.

Для підтвердження субклінічного гіпотиреозу у пацієнток з ановуляторною безплідністю доцільно проводити пробу з метоклопрамидом з визначенням рівня тиреотропного гормону і пролактину до, через 30, 60 і 120 хвилин після внутрішньовенного введення 10 мг препарату.

Корекцію гормонально-імунологічних показників у жінок з субклінічним гіпотиреозом слід проводити препаратами тироксину в початковій дозі 50 мкг з щомісячним лабораторним контролем тиреотропного гормону, трийодтироніну і тироксину.

Ультразвуковим критерієм нормалізації гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдно-яєчникових взаємовідносин є збільшення в перші дні менструального циклу пула антральних фолікулів до 8-16 в обох яєчниках замість 0-5 у жінок з субклінічними формами гіпотиреозу.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Феськова І.А. Использование пробы с метоклопрамидом у женщин с эндокринным бесплодием для выявлення субклинического гипотиреоза // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №6. - з.26 - 29. (співавт. Феськов О. М.).

Феськова І.А. Гормонально-иммунологические аспекти субклинического гипотиреоза при ановуляторном бесплодии у женщин // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №7. - з.15 - 21. (співавт. Феськов О. М.).

Феськова І.А. Стан преімплантаційного ендометрію у жінок репродуктив-ного віку в поєднанні з субклінічним гіпотиреозом // Науковий вісник Ужгород-ського університету. - №9, 1999. - с.233-236. (співавт. Феськов О. М.).

Феськова І.А. Рішення про видачу патенту на винахід без проведення експертизи по суті. Реєстраційний №98105677. МПК 6 А 61 В 10/100 Назва винаходу: Спосіб діагностики поліпів ендометрію. Від 15.04.1999 року. (співавт. Феськов О.М., Омельченко О. А)

Феськова І.А. Рішення про видачу патенту на винахід без проведення експертизи по суті. Реєстраційний №98052760. МПК 6 А61В 10/100 Назва винаходу: Спосіб лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією. Від 27.05.98 р. (співавт. Грищенко В.І., Феськов О. М.)

Феськова І.А. Діагностика та лікування гіпотиреозу при ановуляторній безплідності // Кесарський розтин в сучасному акушерстві: Зб. наук. пр. - Сімферополь, 1998 г. - С.520 - 522. (співавт. Резніков В. О.).

Феськова І.А. Роль стероидсвязывающих глобулинов при эндокринном бесплодии при сочетании поликистоза яичников и гипотиреоза // Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины: Сб. научн. тр. - Харьков, 1998. - С.90 - 96. (співавт. Резніков В.О., Феськов О. М.).

Феськова І.А. Оуляторная функция у больных с гипотиреозом // Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины: Сб. научн. тр. - Харьков, 1998. - С.129 - 131. (співавт. Резніков В.О., Феськов О. М.).

Феськова І.А. Стероидные рецепторы в регуляции секреторных преоразований в эндометрии // Безплідність: Допоміжні репродуктивні технології: Зб. наук. пр. симпозіуму. - Київ, 1997. - С.35-36. (співавт. Феськов О.М., Резніков В. О.,).

Феськова І.А. Влияние гонадотропинов на функциональные изменения эндометрия при ановуляторном бесплодии у женщин // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. Ужгород. - 1999. - с.440-441. (співавт. Феськов О.М., Резніков В.О., Титаренко Л. Ю.)

Анотація

Феськова І.А. Роль субклінічного гіпотиреозу у виникненні ендокринної безплідності у жінок. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. Харківський державний медичний університет МЗ України, Харків 1999 рік.

Дисертація присвячена питанням діагностики і лікування ендокринної безплідності у жінок поєднаної з субклінічними формами гіпотиреозу для виявлення якого в сумнівних випадках доцільно проводити пробу з метоклопрамидом з визначенням рівня тиреотропного гормону і пролактину у сироватці крові до, через 30, 90 і 120 хвилин після внутрішньовенного введення препарату. Виявлено, що субклінічний гіпотиреоз визиває порушення гіпоталамо-гіпофізарних взаємовідносин, що призводить в більшості випадків до виникнення гіперпролактинемії, на фоні якої розвивається стійка ановуляція, яка не піддається корекції навіть на фоні ії індукції.

Показано, що проведення стимуляції овуляції у жінок з ендокринною безплідністю, поєднаною з субклінічними формами гіпотиреозу, доцільно проводити після нормалізації лабораторних показників тиреотропного гормону і пролактину у сироватці крові шляхом призначення тиреоїдних і пролактинінгібуючих препаратів. Тривалість прийому і доза останніх знаходяться в прямій залежності від ступеня імунологічних порушень.

Впровадження запропонованого підходу до стимуляції овуляції у жінок з ендокринною безплідністю поєднаною з субклінічними формами гіпотиреозу, дозволило підняти ефективність запліднення з 16,7% до 46,7%.

Ключові слова: ендокринна безплідність, гіпотиреоз, гіперпролактинемія, стимуляція овуляції, імунодефіцит.

Аннотация

Феськова И.А. Роль субклинического гипотиреоза в возникновении эндокринного бесплодия у женщин. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 184.01.01 - акушерство и гинекология. Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков 1999 год.

Диссертация посвящена изучению влияния субклинического гипотиреоза на фолликулообразующую функцию яичников у женщин с эндокринным бесплодием в естественном менструальном цикле и при проведении стимуляции овуляции.

Обследовано 78 пациенток с эндокринным бесплодием в сочетании с субклиническими формами гипотиреоза, которым было проведено комплексное обследование в естественном и стимулированных менструальных циклах.

Для изучения гормонального профиля организма в сыворотке крови на 8-10-й день цикла определяли уровень ЛГ, ФСГ, ТТГ, пролактина, эстрадиола, Т3, Т4; на 18-20-й день цикла - прогестерон, тестостерон, кортизол, стероидсвязывающие глобулины, микросомальные антител и антитела к тиреоглобулину с использованием иммуноферментного анализатора "Multiscan”.

Популяционный и субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток крови оценивали методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител.

Для подтверждения субклинического гипотиреоза проводили функциональную пробу с метоклопрамидом, во время которой определяли содержание в сыворотке крови ТТГ и пролактина до и через 30, 60 и 120 минут после внутривенного введения 10 мг препарата. Результаты тестов оценивали по изменению содержания ТТГ и пролактина в крови через указанные промежутки времени по максимальному и относительному его приросту по сравнению с исходными данными. Исследования проводили в фолликулярную фазу на 7-10 день цикла.

В зависимости от полученных результатов и подбора методов индукции овуляции пациентки были распределены на 4 клинические группы.

Первую группу составили 30 здоровых женщин с нормальным двухфазным овуляторным менструальным циклом.

Пациентки второй группы обследованы в естественном менструальном цикле с целью выяснения влияния субклинического гипотиреоза на овуляторную функцию яичников.

Для индукции овуляции в третьей группе назначался Кб по 50 мг 2 раза в день с 5-го по 9-й день менструального цикла при 28-дневном цикле и более; при 27-дневном цикле и менее Кб назначался в той же дозировке с 3-го по 7-й день цикла. Всем пациенткам с гиперпролактинемией предварительно проводилась терапия, направленная на нормализацию уровня пролактина в сыворотке крови.

Пациентки 4-й группы получали Кб по такой же методике, но с предварительной коррекцией функции щитовидной железы и нормализацией уровня пролактина в сыворотке крови.

В результате проведенных исследований установлено, что проведение стимуляции у женщин с субклиническими формами гипотиреоза в сочетании с эндокринным бесплодием целесообразно проводить после нормализации лабораторных показателей тиреотропного гормона и пролактина в сыворотке крови путём назначения тиреоидных и пролактинингибирующих препаратов. Длительность приёма и дозировка последних находятся в прямой зависимости от степени иммунологических нарушений.

При субклинических формах гипотиреоза выявлены достоверные изменения со стороны Т - и В-систем иммунитета, которые характеризуются снижением количества Т-лимфоцитов и, особенно, Т-супрессоров-лимфоцитов, увеличением В-клеточной популяции и основных классов IgG и IgM, увеличением в сыворотке крови антител к тиреоглобулинам и к микросомальной фракции. Установлена прямо пропорциональная зависимость между глубиной нарушения иммунологического статуса и длительностью последующей корригирующей терапии и дозой используемого препарата.

У пациенток 2-й группы полноценная овуляция не была констатирована ни у одной пациентки. При назначении Кб у пациенток 3-й группы овуляции удалось добиться у 10 (33,3%) пациенток; маточная беременность наступила у 5 (16,7%) пациенток, из которых 2 (6,6%) - закончились нормальными срочными родами, у 2 (6,6%) женщин произошёл самопроизвольный аборт в сроке 5-6 нед и у одной пациентки беременность продолжает развиваться.

Из 27 пациенток 4-й группы после проведения успешной индукции овуляции беременность наступила у 14 (46,7%): 3 (10%) женщины родили в срок нормальных доношенных детей, у 3 (10%) - произошёл самопроизвольный аборт в сроке до 12 нед., и у 8 (26,7%) - беременность продолжает прогрессировать.

Таким образом, проведенные исследования показали, что женщины со стойкой ановуляцией нуждаются в обязательном определении функционального состояния щитовидной железы и иммунного статуса организма. В случаях выявления субклинических форм гипотиреоза прежде всего должна проводиться терапия, направленная на нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидного комплекса, и только после этого, в случае необходимости, проводить индукцию овуляции.

Ключевые слова: эндокринное бесплодие, гипотиреоз, гиперпролактин-емия, стимуляция овуляции, иммунодефицит.

Abstract

Feskova I. A. Role of Subclinical Hypothyrosis in Initiation of Women's Endocrine Sterility - Manuscript

The thesis for a Candidate of Science Degree in Medicine specialising in Obstetrics & Gynaecology (14.01.01), Kharkiv State Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv 1999.

This thesis is devoted to the problems of diagnostics and treatment of endocrine sterility in combination with subclinical forms of hypothyrosis, for disclosure of which in some doubtful cases it is expedient to take the test with metoclopromide determining the level of thyrotropic hormone and prolactin in blood serum prior to, in 30, 90 and 120 minutes after application of the preparation. It is found out that latent hypothyrosis causes impairment of hypothalamo-hypophysial interrelations. In most cases this leads to initiation of hyperprolactomia which causes aggravation of steady unovulation which cannot be corrected even against the background of its induction.

It is shown that it is expedient to carry out stimulation for the patients with subclinical forms of hypothyrosis in combination with endocrine sterility after normalisation of laboratory indices of thyrotropic hormone and prolactin in blood serum through prescription of thyroid and prolactin-inhibiting preparations. The duration of administration and dosage depends directly upon the degree of immunological impairments.

The application of this induction methods of ovulation of women with endocrine sterility in combination with subclinical forms of hypothyrosis enabled to increase the percentage of pregnancy initiation from 16.7% to 46.7%.

Key words: endocrine sterility, hypothyreosis, hyperprolactinemia, stimulation of ovulation, immunоdeficiency.

Размещено на Allbest.ru