Общая фармакология

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

"СЕВЕРО-ОСЕТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ"

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кафедра фармакологии с клинической фармакологией

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Учебно-методическое пособие для студентов

Владикавказ 2012



Чочиева А.Р. Болиева Л.З. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Учебно-методическое пособие.- Владикавказ.- 2012.- 58 с.

Настоящее пособие содержит учебные материалы, обучающие и контролирующие задания для внеаудиторной самостоятельной подготовки по разделу "Общая фармакология". Освещены основные вопросы фармакокинетики, фармакодинамики и рациональной фармакотерапии, обсуждаются общие закономерности побочного и токсического действия лекарственных средств и лекарственных взаимодействий.

Рецензенты:

М.Н. Ивашев - д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздрава России

И.Г. Козлов - д.м.н. профессор, зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.ПироговаМинздрава России



ФАРМАКОКИНЕТИКА. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

Общая цель занятия. Ознакомиться с основными принципами фармакологии, как науки, изучить ее связи с медико-биологическими и клиническими дисциплинами. Сформировать у студента представление о значении данного предмета для профессиональной деятельности врача. Изучить общие закономерности воздействия организма на лекарственное вещество.Ознакомиться с основными механизмами транспорта лекарственных средств через биомембраны. Сформировать у студента представление о процессах всасывания, распределения и депонирования лекарственных средств.

Изучить некоторые общие закономерности фармакокинетики: пути введения лекарственных веществ в организм, их значение для скорости, силы и характера фармакологического эффекта.

Сформировать у студента представление о значении процессов метаболизма и выведения лекарственных средств в фармакотерапии; значении основных органов метаболизма и экскреции; о роли функционального состояния печени и почек, как основных органов элиминации, в выборе рациональных режимов дозирования лекарственных средств.

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

- общие закономерности фармакокинетики;

- особенности каждого пути введения лекарственных средств;

- преимущества и недостатки энтеральных путей введения;

- преимущества и недостатки парентеральных путей введения;

- структуру биомембран;

- зависимость транспорта лекарственных средств от их липофильности и степени ионизации;

- основные механизмы всасывания и распределения лекарственных средств;

- основные показатели распределения лекарственных средств;

- основные типы реакций метаболизма лекарственных средств;

- характеристику реакций метаболизма;

- пути выведения лекарственных веществ из организма;

- роль функционального состояния основных органов элиминации.

- основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации;

- биодоступность и биоэквивалентность лекарственных средств.

Студент должен уметь:

- обосновать выбор пути введения препарата.

- определять зависимость всасывания лекарственного средства от рК и рН; фармакология лекарственный биомембрана депонирование

-анализировать показатели фармакокинетики лекарственных средств;

- анализировать действие лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств и возможность их использования для терапевтического лечения.

Контрольные вопросы

1. Фармакология: определение понятия, содержание и место среди других медицинских и биологических наук. Общебиологическое и медицинское значение фармакологии.

2. Общие закономерности фармакокинетики. Понятие о фармакокинетике и фармакокинетических процессах.

3. Пути введения лекарственных веществ: энтеральные и парентеральные.

4. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения.

5. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения.

6. Преимущества и недостатки каждого пути введения.

7. Зависимость скорости наступления, выраженности, продолжительности и характера фармакологического эффекта от пути введения.

8. Лекарственные формы для различных путей введения.

9. Пролонгированные лекарственные формы.

10. Механизмы всасывания.

11. Факторы, влияющие на процесс всасывания.

12. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

13. Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

14. Распределение лекарственных веществ в организме.

15. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме.

16. Гистогематические барьеры.

17. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

18. Основные показатели распределения: максимум концентрации лекарственного вещества, стационарная концентрация; объем распределения.

19. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ в организме. Фазы биотрансформации. Значение биотрансформации.

20. Реакции метаболизма: несинтетические и синтетические.

21. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов печени при действии лекарственных средств.

22. Энтерогепатическая циркуляциялекарственных средств.

23. Понятие об элиминации.

24. Пути выведения лекарственных веществ из организма. Факторы, влияющие на выведение ЛС.

25. Основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации: константа скорости элиминации (K_el), период полуэлиминации (T_1/2), клиренс (Сl), равновесная концентрация (C_ss).

26. Понятие о биоэквивалентности.

Фармакология- медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов.

ЦЕЛИ фармакологии:

1. Создание новых лекарств и обоснование их рационального применения.

2. Изучение новых свойств уже известных лекарств.

ЗаДАЧИ фармакологии:

1. Получить достоверные данные о лекарстве.

2. Не подвергать испытуемых излишнему риску.

Фармакология играет ведущую роль в изыскании и апробации новых лекарственных средств, их биологической стандартизации, разработке новых лекарственных форм для реализации эффективного лечения.

Фармакология необходима провизору для организации лекарственного обеспечения населения. Данная дисциплина помогает обобщать информацию о традиционных и новых лекарственных средствах, поступающих на фармацевтический рынок, и доводить ее до сведения врачей, аптечных работников и населения. При этом провизор является консультантом больного по вопросам рационального применения лекарственных средств.

Изучение фармакологии базируется на знаниях в области химии, биохимии, фармации, физиологии и патологии. Суммирование знаний по этим дисциплинам помогает провизору профессионально решать большой ряд вопросов практической фармации. Знание фармакологии также помогает провизорам активно участвовать в изыскании и научном исследовании новых лекарственных средств.

Фармакокинетика - раздел общей фармакологии, изучающий общие закономерности воздействия организма на лекарственное вещество.

Применение лекарственных средств начинается с их введения в организм. От пути введения зависят скорость развития, выраженность и продолжительность эффекта. Существующие пути введения подразделяются на энтеральные и парентеральные (рис. 1, табл. 1.1).

Таблица 1.1. Пути введения лекарственных веществ

Основные пути введения лекарственных веществ
Парентеральные	Энтеральные
Инъекционный (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрикостно, субарахноидально, периартикулярно и др.) Чрезкожный Накожный Интраназальный Внутриполостной В слуховой проход В конъюнктивальный мешок Ингаляционный	Пероральный Сублингвальный и трансбуккальный Ректальный Дуоденальный Внутрижелудочный

!Путь введения определяет скорость наступления эффекта, его выраженность и продолжительность. Пероральный путь введения ЛВ является наиболее распространенным и удобным для пациентов, а также самым приемлемым для проведения длительной амбулаторной терапии.

Таблица 1.2 Преимущества и недостатки перорального введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Удобство применения • Возможность самостоятельного применения препарата пациентом • Возможность длительной терапии	• Медленное развитие терапевтического эффекта • Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов • Возможность раздражения слизистой ЖКТ

Сублингвальное (под язык) и трансбуккальное (защечное) введение ЛВ основано на том факте, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, что обеспечивает быстрое поступление ЛВ в системный кровоток и быстрое развитие терапевтического эффекта.



Таблица 1.3. Преимущества и недостатки сублингвального введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
* Быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень * Быстрое развитие терапевтического эффекта	• Не все ЛВ всасываются в полости рта • ЛВ могут вызывать развитие воспалительного поражения слизистой полости рта

Ректальный путь введения лекарственных веществ

• лекарственные формы - суппозитории и клизмы;

• возможность введения веществ, разрушающихся в желудке и тонком кишечнике;

• возможность попадания лекарственных веществ в общий кровоток минуя печень;

• действие лекарственного вещества наступает быстрее, чем при приеме внутрь.

Лекарственные формы для приема внутрь с пролонгированным высвобождением

Применение лекарственных форм с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества (ретард) позволяет избежать резких колебаний максимальной и минимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови в течение междозового интервала. Такие лекарственные формы позволяют получить продолжительный терапевтический эффект и снизить частоту и выраженность неблагоприятных побочных реакций.

Наибольшее клиническое значение имеют ретардные формы гипотензивных препаратов, позволяющие обеспечить контроль артериального давления в течение 24 часов.

При внутримышечном введении лекарственное вещество сначала поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом всасывается в кровь. В среднем концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигает максимального значения через 20-30 минут. Для минимизации осложнений объем вводимого препарата не должен превышать 10 мл (табл. 1.4).

Таблица 1.4Преимущества и недостатки внутримышечного введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Быстрое развитие терапевтического эффекта • Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения	• Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций, повреждения сосудов и нервов

При внутривенном введении лекарственные вещества поступают непосредственно в кровоток, при этом практически сразу достигается максимальная концентрация вещества в крови и развивается максимальный эффект. Возможно одномоментное (струйное, болюсное) в/в введение лекарственного вещества и капельное инфузионное введение (табл. 1.5).

Таблица 1.5. Преимущества и недостатки внутривенного введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
* Быстрое достижение терапевтического эффекта * Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения * Применение при невозможности использова-ния других путей введения и при оказании неотложной помощи * Возможность четко рассчитать концентрацию ЛВ в плазме крови	• Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций

В последние годы активно проводятся исследования по совершенствованию и внедрению неинвазивных способов применения лекарственных средств: трансдермального (чрезкожного) и ингаляционного.

Трансдермальное применение подразумевает использование лекарственных средств, которые при нанесении на кожу оказывали бы системное действие. С этой целью разрабатываются специальные системы доставки - трансдермальные терапевтические системы. Все они содержат следующие обязательные компоненты: защитную мембрану, резервуар для хранения препарата, мембрану, прилегающую к коже, клей для крепления системы. Специальная конструкция мембраны обеспечивает длительное и равномерное поступление ЛВ в кровь и поддержание его терапевтической концентрации в плазме крови в течение определенного времени (до 7 дней) (табл. 1.6).

Таблица 1.6. Преимущества и недостатки трансдермальных терапевтических систем

Преимущества	Недостатки
* Удобство для пациента • Обеспечение постоянной концентрации препарата в плазме крови • Снижение частоты применения препарата • Отсутствие необходимости участи медицинского персонала	• Высокая стоимость терапии • Возможность развития контактного дерматита • Медленное развитие эффекта

При ингаляционном введении лекарственные вещества оказывают преимущественно местное действие на органы дыхания. Однако не исключаются и системные эффекты, выраженность которых в значительной степени зависит от степени липофильности вещества.

Ингаляционно лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей, газов и мелкодисперсных порошков. Для достижения максимально избирательного действия лекарственного вещества на дыхательную систему необходимо распределение основной массы вещества в бронхах среднего и мелкого калибра. Вероятность системных эффектов зависит от количества вещества, попавшего в общий кровоток.

Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки:

· дозируемый аэрозольный ингалятор;

· ингалятор для введения сухого порошкообразного вещества;

· небулайзер.

Поступление лекарственного вещества зависит от размера частиц препарата, техники ингалирования и объемной скорости вдоха.

Рис. 1. Пути введения лекарственных средств (по HeinzLullmannetal., 2005).

Всасывание-- процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.

Механизмы всасывания:

• пассивная диффузия;

• фильтрация;

• активный транспорт;

• пиноцитоз.

Многие ЛС являются слабыми электролитами (слабыми кислотами или слабыми основаниями). Проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны клеток зависит от степени их ионизации, которая определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка веществ.

Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определённом значении рН среды и численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества (табл. 2.1).

! Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

для слабых кислот

для слабых оснований:

Таблица 2.1. Зависимость всасывания лекарственных средств от рН

vрН (кислая среда) v vстепени диссоциации v ^липофильности v ^всасывания	^рН (щелочная среда) v vстепени диссоциации v ^липофильности v ^всасывания



Пассивная диффузия - перемещение молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует

Простая диффузия, или пассивный транспорт,обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.

Большинство лекарственных веществ, поступивших в организм, попадает путем пассивной диффузии через липидный слой, имеющий заполненные водой каналы диаметром около 1 нм. Этот слой, гидрофильный снаружи, поляризованный, и гидрофобный, неполяризованный со стороны внутренней поверхности мембраны, состоит из лецитина, триглицеридов, холестерина, свободных жирных кислот. В отличие от водорастворимых, неполярные жирорастворимые вещества свободно проникают через клеточную мембрану

При простой диффузии скорость транспорта:

• прямо пропорциональна градиенту концентрации;

• зависит от степени диссоциации вещества;

• зависит от размера молекулы вещества.

Фильтрация представляет собой перемещение молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует; перемещение молекул вещества происходит под воздействием гидростатического или осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет 4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

Фильтрация через поры зависит:

• от гидростатического давления;

• от осмотического давления;

• от размера молекул.

Активный транспорт обеспечивает возможность всасывания в кишечнике лекарственных веществ против градиента концентраций.

Активным называется транспорт, в котором участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью при высоких концентрациях, возможностью транспорта против градиента концентраций, затратой энергии. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

При активном транспорте:

• возможна конкуренция двух веществ за один транспортный механизм;

• требуется затрата энергии;

• возможно движение против градиента концентрации;

Облегчённая диффузия - перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) с помощью белка-переносчика но без затраты энергии.

При пиноцитозевозникает перемещение молекул вещества:

• в виде вакуолей;

• пузырьками с захваченными крупными молекулами вещества.

Факторы, влияющие на всасывание:

· степень ионизации лекарственного вещества;

· процессы в ЖКТ: активность ферментов, моторика, объем и состав пищи, количество потребляемой жидкости, интервал времени между едой и приемом лекарственного препарата

· биотрансформация в печени (пресистемный метаболизм).

Пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения называют биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень после всасывания до попадания в системный кровоток. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости печеночного кровотока и активности ферментов печени. При первичном прохождении через печень может происходить как частичная инактивация лекарственного вещества (образование неактивных метаболитов), так и превращение пролекарств в активные вещества, вызывающие фармакологические эффекты. Основные показатели всасывания

· полнота всасывания - количество (%) всосавшегося вещества;

· время достижения максимальной концентрации (Т_max) - скорость всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта.

Биодоступность- часть дозы лекарственного вещества, выраженная в процентах, которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения. Биодоступность при внутривенном введении равна 100%

Биодоступность (F) определяют как отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) при любом пути введения к площади под фармакокинетической кривой при внутривенном введении и обозначают в процентах (рис. 2).

Рис. 2. Фармакокинетическая кривая зависимости концентрация-время.



Распределение

После поступления лекарственных веществ в системный кровоток начинается их распределение, включающее в себя:

· связывание с белками и форменными элементами крови;

· проникновение в эфферентные органы и ткани и взаимодействие с молекулами-мишенями;

· поступление в органы, осуществляющие метаболизм и выведение.

Характер распределения зависит от ряда факторов.

1. Растворимость в липидах.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путём пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. В большинстве случаев эти вещества не проникают внутрь клеток и распределяются, в основном, в плазме крови и интерстициальной жидкости.

2. Связывание с белками плазмы крови.

Основные белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие ЛВ:

• альбумины

• кислый б₁-гликопротеин

• г-глобулины

• эритроциты

• липопротеины

Лекарственное вещество в связанном состоянии фармакологически неактивно, не проникает через мембраны, не выводится из организма.

Степень и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) активных связывающих центров и молекул ЛВ, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию их можно расположить в следующем порядке: ковалентные, ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы.

Взаимодействие между лекарственным веществом и белком (форменными элементами) - обратимый процесс, однако обратимость процесса образования и разрушения комплекса лекарственное вещество - белок неодинакова для различных классов фармакологических средств. Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия.

Факторы, влияющие на связывание лекарственного вещества с белками:

• возраст - уменьшение связывания с альбуминами у детей в возрасте до 3 месяцев и пожилых пациентов;

• заболевания, приводящие к количественным изменениям альбуминов, глобулинов и кислых б₁-гликопротеинов, что приводит к увеличению (при гипоальбуминемии) или уменьшению (гипергаммаглобулинемия, повышение содержания кислых б₁-гликопротеинов) свободной фракции лекарственного вещества;

• заболевания, приводящие к конформационным изменениям белков и изменению количества доступных для лекарственного центров связывания;

• одновременное применение других лекарственных средств, взаимодействующих с теми же транспортными системами;

• наличие эндогенных веществ, которые могут вытеснять лекарственное вещество из связи с белками или форменными элементами.

Изменение связывание ЛВ с белками плазмы крови имеет практическое значение, если препарат связывается с ними более чем на 80%. Конкуренция между лекарственными веществами и эндогенными субстратами за связывание с транспортными системами, основной из которых являются альбумины, повышает вероятность развития побочных эффектов, в связи с увеличением свободной фракции в плазме крови.

! Изменения концентрации связывающих белков в плазме крови могут приводить к изменениям концентрации свободного лекарственного вещества.

Максимум (пик) концентрации лекарственного вещества (С_max) - максимальная концентрация лекарственного вещества в системном кровотоке.

Стационарная (равновесная) концентрация (C_ss) - концентрация лекарственного вещества, которая устанавливается в плазме крови при поступлении его в организм с постоянной скоростью или это концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приемом очередных доз количество всасывающегося лекарственного вещества равно количеству элиминируемого.

где F - биодоступность, D - доза, T_1/2 - период полувыведения, V_d - объем распределения, t - интервал между введениями ЛС.

Кажущийся объём распределения - гипотетический объём жидкости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови. Соответственно, кажущийся объём распределения можно выразить уравнением: V_d=D/С_o, где С_o - начальная концентрация вещества в плазме крови, D - доза.

Кажущийся объём распределения позволяет судить о том, в каком соотношении распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями).

3. Интенсивность кровотока в органе или ткани.

Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг, и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).

4. Гистогематические барьеры: гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематотестикулярный, гематофолликулярный, плацентарный.

Основным и наиболее изученным является гематоэнцефалический барьер, который:

• отделяет ЦНС от системы крови;

• пропускает липофильные лекарственные вещества;

• образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга.

Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества, однако следует иметь ввиду, что проницаемость гематоэнцефалического (как и любого другого гистогематического) барьера увеличивается при его повреждении (травма, воспаление).

5. Депонирование лекарственного вещества.

В процессе распределения в организме ЛВ часть его может депонироваться в тканях организма. Из такого "депо" вещество постепенно высвобождается, поступает в кровь, оказывает фармакологическое действие.

Биотрансформация - комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, приводящих к образованию более простых, ионизированных, гидрофильных компонентов (метаболитов), которые легче выводятся из организма. В результате биотрансформации лекарственных веществ могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных средств в организме: несинтетические (реакции метаболической трансформации) и синтетические (реакции конъюгации).

К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. Все несинтетические реакции метаболизма, в свою очередь, можно разделить на две группы:

· микросомальные - реакции, катализируемые ферментами эндоплазматическогоретикулума;

· немикросомальные - реакции, катализируемые ферментами другой локализации.

Основным органом метаболизма является печень, при этом главную роль играют ферменты, локализованные в эндоплазматическом ретикулумегепатоцитов, т.н. микросомальные ферменты метаболизма лекарственных веществ. Первичными компонентами окислительной ферментной системы являются цитохромы системы Р450. Дальнейшее окисление лекарственных веществ происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как оксидазы и редуктазы, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Цитохром Р450 является неспецифической монооксигеназой, представлен преимущественно в печени, является гетерогенным ферментом и характеризуется значительным генетическим полиморфизмом. С участием изоформцитохрома Р450 метаболизируется большое количество лекарственных средств и других ксенобиотиков. Кроме того, ряд лекарственных веществ может повлиять на этот метаболизм.

В зависимости от способности лекарственных средств влиять на активность микросомальных ферментов их разделяют на:

· вещества - ингибиторы: циметидин, амиодарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, хлорпромазин, эритромицин, кларитромицин и др.

· вещества - индукторы: барбитураты, фенитоин, карбамазепин, кофеин, фенилбутазон, диазепам, дифенгидрамин и др.

Микросомальные ферменты в основном катализируют процессы окисления лекарственных средств. Реакции восстановления и гидролиза осуществляются не только микросомальными, но и немикросомальными энзимами. Немикросомальнаябиотрансформация препаратов чаще происходит в печени, но может протекать в плазме крови и других тканях (желудке, кишечнике, легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом эстеразой.

Реакции конъюгации представлены реакциями глюкуронирования, сульфатирования, ацетилирования и метилирования. В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что приводит к образованию высокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и, в большинстве случаев, фармакологически неактивных. Так, например, в печени взрослого человека антибиотик левомицетин подвергается коньгации с клюкуроновой кислотой на 90%, соответственно только 10% его экскретируется с мочой в неизменном виде. Образующиеся глюкурониды фармакологически неактивны и легко выводятся. Таким же путем из организма выводятся препараты эстрогенов, глюкокортикостероидов, алкалоиды опия, салицилаты, барбитураты и другие средства. Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными реакциями дезинтоксикации лекарственных средств.

Выведения или экскреция лекарственных средств.

Практически все лекарственные вещества в виде продуктов биотрансформации или в неизменном виде через определенное время выводятся из организма. Выведение осуществляется несколькими путями в зависимости от растворимости веществ в липидах или воде:

· почечная экскреция;

· печеночная экскреция;

· другие пути (с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью).

Выведение с мочой осуществляется за счет клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.

Клубочковая фильтрация - пассивная экскреция лекарственного вещества почками. Зависит от молекулярной массы вещества, связывания лекарственного вещества с белками, функциональной способности почек. Маркером функционального состояния клубочкового аппарата является клиренс креатинина.

Значительная часть лекарств активно секретируется в просвет канальцев. Клетки проксимальных канальцев способны активно переносить заряженные частицы из плазмы в канальцы. Для этого существуют специальные системы, переносящие кислоты и основания.

Некоторые вещества могут подвергаться обратному всасыванию (реабсорбции) в канальцах. На канальцевуюреабсорбцию влияет рН мочи: кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции и наоборот.

Энтерогепатическая циркуляция

С желчью лекарственные вещества или их метаболиты поступают в кишечник. Попадая в кишечник, данные вещества могут выводиться из организма с калом, но могут под влиянием ферментов ЖКТ превращаться в другие соединения, и, реабсорбируясь, снова попадать в печень и претерпевать новый цикл превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции.

Наличие почечного пути экскреции важно учитывать при лечении больных с почечной недостаточностью. Преобладание выведения через ЖКТ необходимо учитывать у больных с печеночной недостаточностью, холестазе.

Основные фармакокинетические показатели элиминации

Константа скорости элиминации(K_el) - часть от концентрации лекарственного вещества в крови, удаляемая за единицу времени (рассчитывается в %);

где Cl - клиренс, V_d - объем распределения.

Период полуэлиминации(Т_1/2) - время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается наполовину. Рассчитывается по формуле: Т_Ѕ=0,693/С_el. Используется для определения интервалов между введениями лекарственного средства, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.

Клиренс(Cl) - объем плазмы крови, освобождаемый от лекарственного вещества вза единицу времени в результате элиминации. Рассчитывается в мл/мин или л/ч по формуле Cl_t = V_d/С_el. Общий клиренс представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренса.

Биоэквивалентность - соотношение количества лекарственного вещества, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных препаратах, выпускаемых разными фирмами.

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и имеют одинаковуюбиодоступность при введении в одной и той же дозе.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Укажите все правильные ответы:

1. Фармакокинетика изучает

1) всасывание

2) распределение

3) взаимодействие со специфическими рецепторами

4) фармакологические эффекты

5) выведение из организма

2. Энтеральные пути введения

6) внутрь

7) под кожу

8) в мышцу

9) внутривенный

10) ингаляционный

11) ректальный

3. Что характерно для введения лекарственных веществ через рот

12) относительно медленное развитие эффекта

13) частичнаяинактивация ферментами ЖКТ и печени

14) зависимость всасывания веществ от рН среды

15) относительная точность дозирования

16) необходимость соблюдения правил асептики

4. Парентеральные пути введения

17) внутрь

18) cублингвальный

19) под кожу

20) внутримышечный

21) внутривенный

22) ректальный

5. Для парентеральных путей введения лекарственных веществ характерно

23) быстрое развитие эффекта

24) медленное развитие эффекта

25) соблюдение асептики

26) стерилизация вводимых растворов

27) высокая точность дозирования

6. Какие пути введения лекарственных веществ обеспечивают попаданиЕ лекарственных веществ в СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК, минуя барьер печени

28) сублингвальный

29) ректальный

30) через рот

31) ингаляционный

32) внутривенный

7. В кишечнике хорошо всасываются

33) липофильные неполярные соединения

34) гидрофильные полярные соединения

8. Основной механизм всасывания большинства лекарственных веществ в пищеварительном тракте

35) фильтрация

36) пиноцитоз

37) пассивная диффузия

38) активный транспорт

9. Через гистогематические барьеры легко проникают

39) неполярные липофильные соединения

40) полярные гидрофильные соединения.

10. Как изменится эффект дигоксина при одновременном назначении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы

41) увеличится

42) уменьшится

43) не изменится

11. Биодоступность

44) количество вещества, которое всасывается в кишечнике

45) количество вещества, попавшее в системный кровоток, в процентном отношении к введенной дозе Х.

12. Проникновение через ГЭБ происходит в основном путем

46) фильтрации

47) пиноцитоза

48) диффузии

49) активного транспорта

50) облегченной диффузии

13. По механизму пассивной диффузии оптимально всасываются молекулы лекарственных средств

51) гидрофильные

52) липофильные

53) ионизированные

54) неионизированные

14. Какие факторы влияют на распределение лекарственного средства в организме

55) физико-химические свойства

56) скорость регионального кровотока

57) способность связываться с белками плазмы

58) способность проникать через гистогематические барьеры

14. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови

59) не проявляют фармакологической активности

60) быстрее метаболизируются

61) медленнее выводятся из организма

16. Что характерно для введения лекарственного вещества внутрь?

62) быстрое развитие эффекта

63) относительно медленное развитие эффекта

64) зависимость всасывания ЛВ от рН среды, характера содержимого, интенсивности моторики ЖКТ

65) возможность попадания ЛВ в системный кровоток, минуя печень

17. Где происходит в основном биотрансформация лекарственных веществ

1) в жировой ткани

2) в почках

3) кишечнике

4) крови

5) печени

18. Что такое объем распределения?

1) объем циркулирующей крови

2) объем мышечной и жировой ткани

3) мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС

4) объем всего организма

19. Что такое клиренс?

66) мера способности организма элиминировать ЛС

67) скорость кровотока через почки

68) скорость метаболизма ЛС в печени

69) мера длительности нахождения ЛС в организме

20. Больным с генетически обусловленной низкой скоростью ацетилирования изониазида этот препарат целесообразно назначать

70) в уменьшенных по сравнению с обычными дозах

71) в более высоких по сравнению с обычными дозах

72) в обычных дозах

21. Назвать процессы биотрансформации лекарственных веществ в организме

73) гидролиз

74) конъюгация с остатком серной кислоты

75) окисление

76) восстановление

77) энзимопатии (ферментопатии)

22. К процессам метаболической трансформации относятся

78) окисление

79) восстановление

80) ацетилирование

81) гидролиз

82) образование глюкуронидов

83) метилирование

23. Коньюгация это

1) гидролиз

2) окисление

3) глюкуронирование

4) восстановление

5) ацетилирование

24. Преимущественное изменение эндогенных и лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов печени

84) снижение активности

85) повышение активности

86) повышение гидрофильности

87) повышение липофильности

88) способствует выведению вещества из организма через почки

25. В почечных канальцах преимущественно реабсорбируются

89) полярные соединения

90) неполярные соединения

91) липофильные соединения

92) гидрофильные соединения

Размещено на Allbest.ru

Размещено на Allbest.ru