Клініко-діагностичні маркери формування та перебігу артеріальної гіпертензії

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Міністерство охорони здоров'я України

Івано-Франківська державна медична академія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

«Клініко-діагностичні маркери формування та

перебігу артеріальної гіпертензії»

Дзвіняцька Оксана Федорівна

Івано-Франківськ - 2000

Вступ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найпоширеніших захворювань в Україні. На 1996 рік зареєстровано понад 5 мільйонів людей з АГ, у 95% з котрих діагностована есенціальна гіпертензія, у 5% - вторинна, що у перерахунку на абсолютну чисельність хворих становить 4 мільйони 750 тисяч та 300 тисяч відповідно (В.З. Нетяженко, О.М. Пленова, 1997; О.П. Свищенко, 1997).

Само по собі підвищення артеріального тиску (АТ) часто перебігає безсимптомно і проявляється лише у фіналі захворювання тяжкими ускладненнями: мозковий інсульт, серцева або ниркова недостатність, інфаркт міокарда (О.П. Свищенко, 1997; В.О. Бобров, О.Й. Жарінов, Ю.А. Іванів, 1998; A.D. Blad, G. Lip, 1997). Причому, як захворюваність АГ, так і розвиток ускладнень від неї, неухильно зростає.

Така несприятлива епідеміологічна ситуація склалася не лише в Україні, 30% всього дорослого населення промислово розвинутих країн мають АГ, з них знає про своє захворювання тільки 62,0%, лікується - 23,2% (І.П. Смірнова і співавт., 1997). Низька обізнаність щодо АГ та нездоровий спосіб життя сприяють омолодженню даного захворювання та ранньому розвитку ускладнень. За результатами MRFIT, навіть за самого повного охоплення лікуванням хворих на АГ, що буває рідко, вплинути можна лише на 70% усіх ускладнень, які виходять від осіб з різним рівнем АТ (ВООЗ, 1998).

Тому більшість країн світу розробила національні програми боротьби з АГ, що дозволяє істотно знизити захворюваність, інвалідність та смертність від основних її ускладнень. Так, у США здійснення такої 20 - річної програми (1972-1992 рр.) призвело до зниження смертності від порушень мозкового кровообігу на 56%, від ІХС - на 40% (І.П. Смірнова і співавт., 1997). Відповідна директорія прийнята на Україні в 1998 році. Важливим її завданням є раннє виявлення хворих на АГ та осіб з високим ризиком розвитку захворювання і впровадження не медикаментозного методу лікування, який на сьогодні в усіх закордонних керівництвах отримав назву зміни стилю життя (В.З. Нетяженко, 1997).

Серед багатьох факторів ризику розвитку АГ один з найважливіших і некерованих на сьогоднішній день людиною є генетичний. Відомо, що АГ відноситься до хвороб зі спадковою схильністю і виникає після 20-30 років життя як наслідок множинної дії генів та чинників навколишнього середовища (Д.В. Бебихов, Т.А. Никоненко, 1997; Р. Hamet et al., 1998). Сімейна обтяженість за АГ становить 60-80%, а частота зустрічності 25% і 50% при захворюванні одного та двох родичів відповідно (Б.И. Шулутко, 1994; Ю.А. Бубнов, Г.Г. Арабидзе, 1997). Тому важливим є раннє виявлення генетично схильних до АГ осіб та проведення профілактичних заходів на до клінічній стадії розвитку захворювання.

Мета дослідження. Встановити клініко-діагностичні маркери формування і перебігу ессенціальної та симптоматичної гіпертензії, спадкової схильності до АГ з наступним прогнозуванням її розвитку в майбутніх поколіннях; визначити клініко-генетичний взаємозв'язок між ессенціальною та симптоматичними гіпертензіями.

Завдання дослідження:

1. Визначити клінічні маркери АГ та ризик виникнення ускладнень.

2. Провести клінічне, генеалогічне, дерматогліфічне, цитогенетичне дослідження хворих з АГ та їх здорових родичів.

3. Встановити генетичні взаємозв'язки між ессенціальною та симптоматичними гіпертензіями.

4. Дослідити ефективність бета-адреноблокатора - атенолола та інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента - едніта у осіб з АГ в залежності від особливостей її успадкування.

5. Розробити клініко-генетичну програму оцінки ризику виникнення та прогнозу перебігу даної патології.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі клінічного, лабораторного, інструментального дослідження хворих на ЕГ і симптоматичну АГ та їх близьких родичів, в тому числі і здорових осіб, вперше встановлені клініко-генетичні диференційно-діагностичні маркери формування і перебігу АГ, прогнозування її виникнення у майбутніх поколіннях. Автором шляхом клініко-генеалогічного, дерматогліфічного та цитогенетичного методів дослідження вперше доведена відсутність генетичного взаємозв'язку між спадково зумовленою ЕГ та симптоматичними АГ. В залежності від типу успадкування АГ досліджена антигіпертензивна ефективність атенололу та едніту.

1. Матеріали і методи дослідження

Обстежено 130 хворих на АГ, серед них 69,2% складали особи з есенціальною, 30,8% з симптоматичною АГ. Остання включала пацієнтів з склеротичною (25%), ренопаренхіматозною (60%) та реновоскулярною (15%) гіпертензіями. За результатами клініко-генеалогічного аналізу всіх обстежених поділили на дві групи: І склали 70 осіб зі спадковою схильністю до АГ, ІІ - 60 генетично необтяжених. Окрім цього, в дослідження увійшли: 60 дітей обстежених нами хворих (ІІІ група) та 40 фенотипово здорових осіб (ІV група). Середній вік пацієнтів з АГ становив 50,4±0,98 року, нормотензивних їх родичів - 26,4±0,97 року.

Для вирішення поставлених завдань проводили загальноприйняте клініко-лабораторне та ЕКГ обстеження пацієнтів. Вивчали показники цілодобового моніторування АТ декількох членів родини з метою встановлення особливостей успадкування його профілю та корекції медикаментозної терапії (апарат АВRM-02 фірми - “Meditech” Угорщина). При цьому визначали наступні показники: варіабельність АТ протягом доби, добовий індекс (ДІ), індекс часу (ІЧ), індекс площі (ІП), швидкість ранкового підйому АТ.

ЕхоКГ дослідження проводили на апараті SONOACE-4800 (фірма MEDISON, Корея) з наступним вивченням структурно-функціонального стану лівого шлуночка. Показники ліпідного спектру крові отримували методом стандартних наборів за допомогою біохроматичного спектрофотометра (“Stat-Fax”). Соматотип обстежуваних визначали згідно з критеріями М.В. Чорноруцького (1998). Всі вище перелічені клініко-лабораторні та інструментальні обстеження проводили до і на 18-21 день лікування.

З метою прогнозування ІМ та мозкових інсультів (МІ) проводили анкетування хворих АГ та їх нормотензивних родичів (анкети Інституту кардіології імені М.Д. Стражеска АМН України під редакцією А.П. Дорогого). Ступінь ризику ускладнень оцінювали за кількістю отриманих балів.

Клініко-генеалогічне обстеження пацієнтів проводили в два етапи: побудова родоводів та їх генеалогічний аналіз. Для побудови родоводів користувалися стандартними символами (Н.П. Бочков, 1997). Прослідковуючи появу патології в чотирьох поколіннях, робили висновки про характер успадкування і вираховували ступінь генетичної обтяженості за АГ серед родичів І, ІІ, ІІІ ступеня спорідненості.

Для визначення рельєфу шкіри проводили дерматогліфічне обстеження пацієнтів з наступним вивченням 56 якісних та кількісних показників долонних та пальцевих візерунків. Дерматогліфи (ДГ) отримували згідно з методикою Л. Ковальчук та М. Бондаренко (рац. пропозиція №2412313).

За даними каріограми вивчали активність функціонального стану геному (ФСГ) хворих на АГ та їх нормотензивних родичів. Об'єктом дослідження слугували ядра буккальних епітеліоцитів слизової оболонки порожнини рота. Приготування препаратів проводили згідно з методикою Н.П. Ганіної (1980). ДНК виявляли, використовуючи реакцію Фьольгена в модифікації Л.Є. Ковальчук. Для ідентифікації ядерця (РНК) препарати фарбували ацетоорсеїном. У кожному препараті досліджували по 100 інтерфазних ядер з наступним вивченням таких показників: індекс хроматизації (ІХ), статевий хроматин (СХ), ядерцево-нуклеолярний індекс (НІ), індекс патологічно змінених ядер (ПЗЯ).

Дерматогліфічне та цитогенетичне дослідження проведене на кафедрі медичної біології і генетики Івано-Франківської державної медичної академії під керівництвом завідувачки кафедрою доктора медичних наук, професора Л.Є. Ковальчук.

Математичний аналіз отриманих результатів проводили з використанням методу порівняння середніх величин, різничного методу, вираховуванням коефіцієнтів кореляції і критеріїв t Стьюдента (В.И. Кант, 1987). Статистична обробка ДГ показників проводилась методами факторного, кореляційного та дискримінантного аналізу за спеціально розробленою комп'ютерною програмою на кафедрі вищої математики Івано-Франківського державного технічного університету нафти і газу.

2. Результати дослідження та їх обговорення

Отримані в ході дослідження результати підтвердили літературні дані щодо мультифакторіальності походження АГ. Однак внесок різних чинників у формування захворювання обстежених обидвох груп виявився неоднаковим. Так, у становленні АГ генетично необтяжених пацієнтів неабияку роль відіграв стресовий фактор, надмірна маса тіла (ІМТ у обстежених ІІ групи перевищував такий у І-й; р<0,01), малорухомий спосіб життя, а також паління і алкоголь. У групі спадково схильних пацієнтів вплив перелічених чинників був значно меншим, рідше також зустрічались особи напруженої розумової та важкої фізичної праці, зате переважали хворі з гіперхолестеринемією (на 17,86%) та супутнім цукровим діабетом (на 12,41%). З цього видно, що генетичний компонент спадково схильних до АГ осіб може компенсувати цілий ряд факторів, які необхідні для виникнення захворювання генетично необтяжених пацієнтів, і є незмінним супутником гіперхолестеринемії та інсулінорезистентності. Окрім цього, встановлено, що захворювання у 71,4% обстежених І групи та 68,3% - ІІ-ої розвивалося на фоні гіперстенічної будови тіла. Остання зустрічалася і у 28,3% нормотензивних осіб (при 15,0% в контролі), що разом з гіперхолестеринемією та надмірною масою тіла в даній вибірці можна розглядати як прогностично несприятливу ознаку щодо виникнення в майбутньому у них АГ.

Деталізуючи скарги обстежених, зробили висновок, що наявність головного болю, його локалізація, причини виникнення, а також кількість гіпертензивних кризів визначаються виключно генезом АГ. Тобто головний біль, який турбував усіх хворих з ЕГ, у пацієнтів САГ зустрічався лише у 46,9%, до того ж носив постійний некризовий характер і локалізувався переважно в тім`яних ділянках. Не було встановлено залежності і між генетичним чинником та рівнем АТ пацієнтів при поступленні.

Відсоток ускладнень захворювання та супутньої серцево-судинної патології виявився істотно вищим у групі генетично схильних до АГ осіб. Це пояснювали не тільки тривалістю захворювання (у генетично обтяжених осіб у 1,5 рази перевищила таку у спадково несхильних), але й безпосереднім впливом на його перебіг генетичного чинника.

При аналізі функціонального стану серцево-судинної системи обстежуваних відмітили високу її симпатико-тонічну активність у пацієнтів І і ІІІ групи, що проявлялося на ЕКГ збільшенням ЧСС, значною кількістю порушень серцевого ритму та провідності. В цілому аритмії серед спадково схильних пацієнтів зустрічалися в 50% випадків, серед генетично необтяжених - у 30%. У вибірці обстежуваних дітей відповідна цифра складала 31,7% і, окрім екстрасистолії (20,0%) та БПНПГ (6,7%), включала осіб з синдромом CLC (5,0%). Взагалі тенденція до укорочення інтервалу PQ, окрім “нормотензивних” обстежених, спостерігалась і у генетично обтяжених хворих їх родичів. Це супроводжувалося відповідно збільшенням у І вибірці хворих відносно ІІ-го індексу Макрузо (р<0,05).

Гіпертрофію лівого шлуночка (ЛШ) реєстрували у 98,5% обстежених І групи і у 89,4% - ІІ-ої. В обидвох випадках зміни геометрії ЛШ супроводжувалися ознаками систолічного перевантаження, частота зустрічності якого виявилась на 20,5% вищою у осіб зі спадковою схильністю до АГ порівняно з такою у генетично необтяжених пацієнтів. У вибірці обстежуваних дітей помірну гіпертрофію ЛШ та відхилення електричної вісі серця вліво спостерігали у 75%, у 50% - на ЕКГ до того ж реєстрували синдром ранньої реполяризації шлуночків.

Наявність гіпертрофії ЛШ при відсутності будь-яких клінічних проявів у 25% обстежених ІІІ групи підтвердили і дані ЕхоКГ дослідження. Всього зачатки ремоделювання фіксували у 75% дітей, що проявилося достовірним зростанням відносно контролю наступних показників: кінцевого діастолічного розміру (КДР), товщини міокарда в діастолу (Тмд) (р<0,001), кінцевого діастолічного об'єму (КДО) (р<0,01), а також маси міокарда та індексу маси міокарда ЛШ (р<0,001). Окрім того, у 86,7% пацієнтів ІІІ групи виявили пролабування передньої стулки мітрального клапану (у 71,2% осіб - І ступеня, у 28,8% - ІІ), у 36,5% випадків воно супроводжувалося зворотнім плином крові в діастолу, у 17,3% поєднувалося з відповідною аномалією трикуспідального клапана. У 90% обстежених відповідні патологічні стани доповнювались аномальними хордами порожнини ЛШ, у 1,7% - неповним зарощуванням міжпередсердної перетинки. Перелічені ЕхоКГ- особливості, як ознаки вродженої дисплазії міокарда, разом з гіпертрофією ЛШ, що виникла без наявності гіпертензії як такої, у нормотензивних спадково схильних обстежених, наводять на думку про генетичну запрограмованість даного захворювання і, зокрема, тих змін, що стосуються серцево-судинної системи людини. Це підтвердили також результати дослідження центральної гемодинаміки, отримані у групах хворих з АГ. Встановлена достовірна різниця між ЕхоКГ-показниками генетично схильних та генетично необтяжених за даною патологією осіб: КДР (р<0,05), ТМд (р<0,01), маси міокарда та індексу маси міокарда ЛШ (р<0,05, р<0,01) відповідно. Паралельно зі зміною структурних характеристик ЛШ під дією генетичного чинника у обстежених хворих зростали: діаметр лівого передсердя (Длп) (р<0,05), діаметр правого шлуночка (Дпш) (р<0,001) та діаметр аорти (ДА) (р<0,05), а також достовірно зменшилась порівняно з контролем фракція викиду (ФВ) (р<0,05). Відповідні показники у вибірці дітей від встановленої норми практично не відрізнялися, що свідчило про поступове поглиблення процесів ремоделювання в серцевому м'язі та порушення функціональної його спроможності внаслідок тривалої роботи в умовах підвищеного АТ. Недостатній приріст ФВ на фізичне навантаження у 6 із 15 пацієнтів виявили тільки за результатами стрес-ЕхоКГ.

За результатами дослідження встановили достовірне переважання у генетично обтяжених осіб з ЕГ мінімальних, максимальних та середніх значень АТ, отриманих за добу, день і ніч, в порівнянні з такими у генетично необтяжених. У хворих з САГ перелічені показники зайняли проміжне місце між такими у пацієнтів І та ІІ групи з ЕГ і практично залишалися незмінними упродовж доби. Це цілком узгоджувалося з уявленнями про стабільність тензії при такій постановці діагнозу.

Паралельно з абсолютними величинами АТ оцінювали його варіабельність. Остання, яку розглядають сьогодні як незалежний фактор ризику розвитку уражень органів-мішеней, перевищила приблизно в однаковій мірі належні показники АТ у трьох досліджуваних нами групах. Отже, встановлений згідно з вираженістю мінливості АТ упродовж доби ризик розвитку органних змін виявився однаковим у хворих зі спадковою схильністю до АГ, генетично необтяжених пацієнтів та у осіб з ренопаренхіматозною АГ.

Вивчаючи особливості перепадів АТ протягом дня і ночі, встановили достовірне зниження ДІ (для САТ (р<0,001), ДАТ (р<0,05) та СГАТ (р<0,01)) у генетично обтяжених осіб порівняно з відповідними показниками спадково несхильних. У хворих з ренопаренхіматозною АГ двофазність добового ритму була виражена мінімально, а нічні показники САТ пацієнтів навіть перевищили такі отримані за день. Цим і пояснювали переважання серед осіб даної вибірки профілів АТ типу “non-diper” та “night-peaker”. Нічне підвищення АТ зустрічалося також і в 27,3% випадків спадково схильних пацієнтів з ЕГ і не було зафіксоване в жодного генетично необтяженого хворого.

Аналогічним чином між обстеженими групами розподілились два наступні досліджувані показники: ІЧ та ІП. Спираючись на дані літератури (Ж.Д. Кобалава, 1997), що тривале підвищення АТ як протягом доби, так і впродовж багатьох років (захворювання у пацієнтів І групи виникало раніше, ніж у ІІ) поряд з недостатнім його зниженням в нічний час є основними факторами виникнення ІМ та МІ у хворих з АГ, можна пояснити переважну більшість серцево-судинних ускладнень серед обстежених у вибірці генетично обтяжених осіб. Що стосується ускладнень у вибірці генетично необтяжених хворих, то їх кількість можливо в значній мірі визначалася величиною і швидкістю ранкового підйому АТ. Остання, як виявилось, була приблизно однаковою у хворих трьох груп і від впливу генетичного фактора не залежала. Цим пояснюється все ж незначна різниця між частотою випадків цереброваскулярних ускладнень та загострень ІХС у І і ІІ вибірках обстежених при достовірній різниці між абсолютними величинами АТ у обстежуваних.

Аналізуючи відповідні результати дослідження у вибірці обстежених дітей встановили, що абсолютні величини їх САТ, ДАТ та СГАТ, отримані за добу, день і ніч, а також добові перепади АТ, ІЧ та ІП практично повторили такі, отримані у групі генетично необтяжених хворих з АГ, і в переважній своїй більшості за встановлені межі норми не виходили (ДІ, ІЧ, ІП). Виключення складали тільки відсотки варіабельності АТ, які цілком співпадали з її значеннями у групі генетично схильних їх родичів. Останній факт підтвердив спільну генетичну природу захворювання досліджуваних груп (батьки-діти) і служив негативною прогностичною ознакою щодо виникнення в даній вибірці серцево-судинних ускладнень.

З метою вивчення впливу генетичного чинника на перебіг даного захворювання шляхом оцінки ефективності антигіпертензивної терапії за даними ЕхоКГ та добового моніторування АТ половині осіб кожної вибірки було призначено атенолол, половині едніт. Стійкість до застосованих середників зростала прямо пропорційно кількості хворих серед родичів обстежених і була найвищою при їх двосторонній генетичній обтяженості (при односторонній особливо резистентними до терапії виявились чоловіки, яким АГ передавалась по материнській лінії). Таким чином, середньо добова доза атенолола у І-й групі пацієнтів коливалася від 75 мг до 100 мг, у ІІ-й від 50 мг до 75 мг, едніту - від 20 мг - 30 мг та 10 -15 мг відповідно.

Повну стабілізацію АТ після трьохтижневого курсу терапії відзначили 53,3% генетично необтяжених пацієнтів і тільки 16,6% генетично схильних до АГ осіб. Зниження АТ у групах обстежуваних, як правило, супроводжувалося покращанням його добового профілю і відповідно супроводжувалося змінами ДІ. Останній достовірно зріс відносно вихідного у генетично необтяжених пацієнтів (р<0,05) і змінювався незначно у генетично обтяжених осіб. Це супроводжувалося відповідно переходом в категорію “dipper” 9 із 10 генетично несхильних пацієнтів “non-dipper” і 3 із 14 “non-dipper” та 4 із 9 “night-peaker” із вибірки спадково обтяжених хворих.

Поряд з ДІ у групах обстежуваних дещо зменшувалась величина і швидкість ранкового підйому АТ. Причому динаміка останньої від впливу генетичного чинника практично не залежала і становила у генетично обтяжених осіб 4%, генетично необтяжених - 5% відповідно (р<0,05). Аналогічним чином змінилися показники АТ і у групі хворих з ренальною гіпертензією. Тобто, САТ генетично необтяжених осіб знизився під впливом атенолола на 9,8% більше, ніж генетично обтяжених (р<0,05), едніта - на 7% (р<0,05), ДАТ - на 8% і 6% (р<0,05) відповідно. При цьому характер ДІ та швидкість ранкового підйому АТ у пацієнтів з САГ істотних змін під впливом проведеної терапії не зазнали.

Практично не зменшились порівняно з вихідними величинами у обстежених групах хворих показники центральної гемодинаміки. Тенденцію до зменшення КДР та Тмд після лікування відмічали в підгрупах генетично необтяжених осб з ЕГ та САГ, що отримували едніт. Паралельно до них зменшувалась маса міокарда та індекс маси міокарда ЛШ та достовірно збільшувалась ФВ (р<0,05).

Що стосується відповідних результатів, отриманих у групі 30 “дітей” з діагнозом НЦД, то їх вираженість, окрім генетичної обтяженості, значною мірою визначалася шляхом передачі захворювання (по батьківській лінії, материнській чи обидвох). В двох останніх випадках АГ характеризувалася вищою стійкістю до антигіпертензивної терапії і виникала в більш молодому віці. Двостороння генетична обтяженість та високий її відсоток серед родичів виявилися необхідною умовою для розвитку АГ в молодому віці у осіб жіночої статі. Результати добового моніторування в даній вибірці незалежно від застосованого середника виявили повну нормалізацію АТ, а дані ЕхоКГ (у підгрупі, що отримувала едніт) встановили достовірне (р<0,05) зменшення маси міокарда ЛШ та підвищення толерантності до фізичного навантаження за даними стрес-ЕхоКГ у 5 із 10 повторно обстежених, у підгрупі, що отримувала атенолол - у 4. Як видно, антигіпертензивна терапія, розпочата в молодому віці, є більш ефективною, в меншій мірі залежить від вибору медикаментів, а також дає змогу попередити розвиток незворотних органних змін (зокрема ГЛШ) та виникнення ускладнень.

Безпосередній ризик розвитку останніх (а саме МІ та ІМ) визначали шляхом анкетування обстежених. Порівнюючи результати опитування, отримані у групах хворих з АГ між собою, встановили, що висока імовірність виникнення ускладнень у вибірці генетично обтяжених пацієнтів зустрічалася на 17,7% частіше, ніж у спадково несхильних. У групі останніх переважали особи з кількістю балів, що відповідала середньому та помірному ступеням ризику розвитку МІ та ІМ. У нормотензивних обстежених дуже високою в найближчі три роки була імовірність виникнення ускладнень у 41,7%. Це відповідало оцінці анкетування 7 балів і вище. Таким чином, проведене анкетування обстежених дало змогу виділити серед хворих з АГ групу підвищеного ризику щодо виникнення майбутніх ускладнень.

Генетичну схильність до АГ визначали шляхом детального аналізу родоводів обстежених з наступним вираховуванням ступеня їх генетичної обтяженості серед родичів чотирьох поколінь.

Першу групу досліджуваних склали особи жіночої статі, в родоводах яких АГ зустрічалась в 3-4 поколіннях, а відсоток генетичної обтяженості за трьома ступенями спорідненості щонайменше становив 43,3%, 26,7% та 11,0% відповідно. Пацієнти, в родоводах яких підвищення АТ зустрічалося спорадично в одному із поколінь та не потребувало медикаментозної корекції, були віднесені до ІІ групи. Генетична обтяженість останніх відповідно була невисокою і становила 2,5% і 1,1% хворих серед родичів першого ступеня спорідненості, 1,3%, 0 - другого ступеня та 0 і 0,65% - третього ступеня спорідненості відповідно. У вибірці обстежених дітей аналогічні показники виявились в 1,31, 1,34 та 1,37 раз вищими у осіб чоловічої статі, ніж жіночої, що супроводжувалося відповідно вираженими у них в більшій мірі клінічними проявами захворювання.

Окрім цього, аналіз родоводів обстежуваних супроводжувався вивченням закономірностей успадкування АГ, пов'язаних зі статтю. Відповідним чином було встановлено, що у 47% хворих АГ передавалась по материнській лінії, у 15,7% - по батьківській, у 37,1% - по обидвох.

Після ідентифікації груп (ІV - контрольну склали 40 фенотипово здорових жінок і чоловіків, в родоводах яких АГ не спостерігалась) з метою встановлення маркерів спадкової схильності до АГ нами проводилось дерматогліфічне обстеження пацієнтів.

Шляхом факторизації кореляційних матриць ДГ ознак було виділено по 14 факторів, які максимально характеризували групи обстежених. Три з них вважали головними, оскільки їх внесок в загальну дисперсію своєї вибірки виявився найвищим. В залежності від об'єднаних показників І фактор інтерпретували як фактор єдності інтенсивності гребенеутворення та інервації, ІІ-й фактор назвали для жінок пальмарним, чоловіків - пальмарно-ульнарним, ІІІ-й - інтегральним міжпальцевим. Аналіз показників, що включали вище перелічені фактори, допоміг в повній мірі обгрунтувати проведений нами розподіл пацієнтів за групами і разом з тим встановити найбільш інформативні ознаки генетично зумовленої та не зумовленої АГ. Такими для спадково-схильних чоловіків є малюнок W на І та ІІ пальцях правої руки, гребеневий рахунок на IV пальці лівої руки та на ІІ, V пальцях обидвох рук, гребеневий рахунок у ІІІ міжпальцевому проміжку правої руки та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку правої і лівої рук відповідно, для жінок - гребеневі рахунки на ІІ, V пальцях правої і лівої рук, малюнок Lu і гребеневі рахунки у ІІІ міжпальцевому проміжку та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку обидвох рук. Показники симетричності, що переважали в даній групі обстежених і таким чином, опосередковано свідчили про пошкодження у них спадкового апарату, в значній мірі відрізнялися від диференційних ДГ характеристик (переважно асиметричних) фенотипово здорових осіб. У групі нормотензивних пацієнтів відповідні результати відрізнялися своєю різноманітністю і невизначеністю. Це не дозволило віднести останніх до жодної із попередніх описаних нами груп (І, ІІ чи ІV) і підтвердило літературні дані про вікові особливості долонних і пальцевих візерунків людини.

Паралельно з факторним аналізом генетичну неоднорідність виборок підтверджували шляхом дискримінантного методу дослідження. Останній полягав в оцінюванні інформативності сукупності 52 ДГ характеристик кожного пацієнта зокрема, з наступним віднесенням його до певної з трьох відомих нам груп. В результаті математичної обробки вихідних даних було отримано наступні відсотки правильних відповідей: для жінок зі спадковою схильністю до АГ - 97,1%, без спадкової схильності - 80,0%, групи контролю - 25,0%; для чоловіків - 100%, 93,3% та 80,0% відповідно. З 60 обстежених “дітей” до групи контролю потрапило тільки 8, решта розділились між групами хворих на АГ. Таким чином, дискримінантний метод дослідження дає можливість встановити ймовірність виникнення АГ для будь-якої нормотензивної особи, визначивши її належність до однієї з відомих нам груп і є дещо досконалішим за факторний, що вимагає безпосереднього аналізу значної кількості ДГ характеристик.

Окрім того, аналізуючи характер пальцевих візерунків у обстежених, встановили їх істотну різницю між собою в певних категоріях. Так, у хворих з обтяженим за АГ родинним анамнезом з ессенціальною та симптоматичною гіпертензією, як правило, переважали завитки (W). У пацієнтів без спадкової схильності до АГ та контролі - дуги і петлі (A , L). Таким чином. опираючись на дані літератури у обстежених нами осіб можна передбачити наступні генотипи: aaWW і aaWw (фенотип W і LW) у спадково схильних та Aaww (фенотип AL) у хворих без генетичної обтяженості.

Більш ґрунтовнішу оцінку функціонального стану спадкового апарату пацієнтів було дано після проведення їх цитогенетичного обстеження. Встановили, що зниження активності ФСГ у хворих на АГ зумовлене порушенням реалізації спадкової інформації на рівні транскрипції, дозрівання іРНК, синтезу рРНК та поліпептидного ланцюга. До того ж, як виявилося, вираженість змін показників каріограми значною мірою визначається ступенем порушення спадкового апарату обстежених і є найвищою у хворих зі спадковою схильністю до АГ.

Так, НІ, який відображає активність синтезу попередника рРНК, швидкість процесінга та вихід зрілих субодиниць рибосом в нуклеоплазму, у хворих І групи був зниженим (р<0,05) порівняно з таким у ІІ для осіб чоловічої статі в 1,4 рази, жіночої - в 1,8 раз відповідно.

Аналогічних змін у обстежених вибірках зазнали і величини ПЗЯ. А саме, кількість клітин, що відрізнялася серед інших вакуоляризацією каріоплазми та глибокими інвагінаціями ядерних мембран, у генетично обтяжених пацієнтів перевищила таку у спадково несхильних чоловіків і жінок в 1,2 та 1,3 рази (р<0,05), у контролі - в 1,6 та 2,4 рази відповідно (р<0,001).

Що стосується ІХ, то останній був знижений відносно контролю в обидвох групах хворих приблизно в однаковій мірі (р<0,05). Це наводить на думку, що транскрипційна активність клітини змінюється в процесі прогресування АГ і не є сама причиною для її виникнення. А от, зменшення у хворих чоловіків індексу СХ (р<0,001) порівняно із встановленою нормою може свідчити про домінуючий характер впливу генів, локалізованих в Y хромосомі, на розвиток даного захворювання.

Аналогічним чином проводилась диференційна діагностика порушень спадкового апарату у вибірці нормотензивних обстежених. Окремо оцінювали показники у дітей хворих батьків з обтяженим за АГ родинним анамнезом, без нього та в контрольній вибірці осіб. Результати дослідження, що виявили значний поліморфізм показників ФСГ, цілком відповідали варіабельності клініко-лабораторних характеристик даної категорії обстежених і переважно узгоджувалися з даними, отриманими у відповідних групах батьків.

Таким чином, достовірно зниженими відносно контролю у вибірці генетично обтяжених нормотензивних жінок і чоловіків виявились: НІ (р<0,05, р<0,01), величина СХ (р<0,01) та ІХ (р<0,01) і збільшеним - індекс ПЗЯ у осіб чоловічої статі (р<0,01).

У групі спадково несхильних дітей отримані показники каріограми від норми відрізнялися (р<0,01) тільки за ступенями конденсації хроматину, що дозволило розглядати ІХ як одну з найінформативніших характеристик даної вибірки обстежених.

Отже, встановлене нами зниження активності ФСГ у хворих на АГ та їх нормотензивних родичів дає можливість діагностувати порушення спадкового апарату людини щодо виникнення АГ ще на ранній доклінічній стадії її розвитку, а також за ступенями вираженості окремих цитогенетичних характеристик прогнозувати перебіг патології та ризик виникнення ускладнень у пацієнтів з підвищеним АТ.

З метою визначення взаємозв'язків між результатами клінічних методів та генетичного дослідження у хворих на АГ нами проведено кореляційний аналіз за кожною із 16 ДГ, 4 цитогенетичних та 12 клінічних характеристик. Оцінюючи сукупність тісних та середніх взаємозв'язків, намагались виділити основні з них, характерні для кожної групи обстежених.

Так, у групі здорових жінок серед генетичних показників на особливу увагу заслуговував ІХ, який корелював з гребеневим рахунком лівої руки та окремих її пальців, серед клінічних - КДР, що визначався ДГ характеристиками правої руки. У спадково схильних осіб численна кількість ДГ показників та ІХ корелювали з індексом маси тіла (ІМТ), а величина САТ та ДАТ обернено залежала від показника ІІ пальця лівої і правої рук відповідно, СГАТ від гребеневого рахунка ІІІ пальця правої руки.

Що стосується спадково необтяжених жінок, то у них з усієї чисельності генетичних характеристик виділявся гребеневий рахунок І пальця лівої руки. Останній пов'язав між собою три показники ліпідного спектра крові, величини ІМТ та ДАТ. У чоловіків цієї ж групи не одна, а сукупність ДГ характеристик корелювала з чотирма показниками ультразвукового дослідження серця і також з холестерином, бета-ліпопротеїдами та тригліцеридами. Чітко розділились між собою і результати дослідження здорових та спадково обтяжених чоловіків. Так, у перших ряд клінічних ознак (САТ, ДІ, ФВ, ІХ, НІ, ПЗЯ) об'єднав гребеневий рахунок V пальця, у других (САТ, ДАТ, рівень ліпідів в крові) - І пальця правої і лівої рук відповідно. Таким чином, проведений нами кореляційний аналіз наводить на думку про генетичну запрограмованість у хворих на АГ ряду показників: величини ІМТ, АТ, маси міокарда ЛШ, а також рівнів холестерину, бета-ліпопротеїдів та триацилгліцеридів. Передбачити їх вираженість в майбутньому у пацієнтів з підвищеним АТ чи будь-якої нормотензивної особи зі спадковою схильністю до АГ можна за невеликою кількістю дерматогліфічних та цитогенетичних показників, що є безпосереднім проявом полому в генетичному апараті людини.

Враховуючи результати клінічного та генетичного методів дослідження, а також дані їх математичної (комп'ютерної) обробки, нами створено алгоритм ризику виникнення та прогнозу перебігу АГ. Останній включає основний перелік показників і індексів, притаманних особам з високою імовірністю розвитку даної патології, низькою та повною відсутністю ризику виникнення АГ. Окрім того запропоновано програму раціональної послідовності обстеження хворих на АГ за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик. Остання доповнена анкетуванням обстежених з метою встановлення ризику виникнення ІМ та МІ.

Таким чином, за сукупністю клінічних та генетичних методів дослідження нами встановлені діагностичні маркери формування та прогнозу перебігу артеріальної гіпертензії. Створені алгоритм ризику виникнення та програма раціональної послідовності обстеження хворих на АГ за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик. Визначені клініко-генетичні особливості, притаманні спадково-зумовленій ЕГ та АГ без генетичної схильності. Завдяки сукупності генетичних закономірностей отримана можливість підвищити ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ і попередити розвиток незворотних органних змін у міокарді пацієнтів з нестійким підвищенням АТ.

Висновки

1. Клінічними маркерами АГ та факторами ризику виникнення ускладнень у нормотензивних осіб є наявність гіперстенічної статури, надмірної маси тіла, дисліпідемія, тахікардія, збільшення індексу Макрузо, випадки аритмій та ознаки ГЛШ, а також добові перепади АТ. Гіпертрофія та дисплазія міокарда у нормотензивних осіб можуть служити основою для подальшого швидкого ремоделювання міокарда спадково схильних пацієнтів.

2. Захворювання пацієнтів на АГ з необтяженою спадковістю вимагає для свого формування сукупності різноманітних чинників: надмірна маса тіла, психоемоційне напруження, професійні шкідливості, паління, супутня патологія нирок тощо. Захворювання осіб зі спадковою схильністю до АГ розвивається при наявності окремих сприяючих факторів чи при цілковитій їх відсутності. Групу ризику щодо виникнення даної патології у нормотензивних пацієнтів складають особи, в родоводах котрих захворювання виявляється у більш, ніж 16,6% серед осіб І ступеня спорідненості, у 8,0 % - ІІ і 4,8% - ІІІ ступеня спорідненості.

3. Дерматогліфічна модель спадкової схильності до АГ, створена за даними багатофакторного математичного аналізу, базується на трьох основних факторах: І - функціональної єдності і інтенсивності гребенеутворення, ІІ - пальмарному, ІІІ - для чоловіків інтегральному міжпальцевому, для жінок - симетричному ульнарному. Найбільш інформативними ознаками АГ для чоловіків є малюнок W на І та ІІ пальцях правої руки, гребеневий рахунок на IV пальці лівої руки та на ІІ, V пальцях обидвох рук, гребеневий рахунок у ІІІ міжпальцевому проміжку правої руки та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку правої і лівої рук відповідно, для жінок - гребеневі рахунки на ІІ, V пальцях правої і лівої рук, малюнок Lu і гребеневі рахунки у ІІІ міжпальцевому проміжку та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку обидвох рук.

4. Кількісні прояви змін показників каріограми у хворих на АГ визначають ступінь порушення функціонального стану геному, проявляються зниженням індексу хроматизації, статевого хроматину, кількості патологічно змінених ядер та нуклеолярного індексу і є максимально вираженими при двосторонній генетичній обтяженості за АГ.

5. Спадковозумовлена ЕГ та симптоматична АГ - це дві генетично не пов'язані патології. Сукупність клініко-генетичних особливостей, що визначають генетично запрограмовану ЕГ, однаково часто зустрічається у хворих з ессенціальною і симптоматичною гіпертензіями, в родоводах котрих захворювання наявне у кількох поколіннях. В їх основі лежить єдиний патогенетичний механізм розвитку. Ниркова патологія у хворих з САГ, так як і будь-який сприяючий фактор у пацієнтів з генетично незумовленою ЕГ, тільки прискорює розвиток захворювання та ускладнює його перебіг і не є сама по собі обов'язковою причиною розвитку гіпертензії.

6. Діагностичними критеріями генетично незумовленої ренальної САГ за даними автоматичного добового моніторування АТ є стабільно високі його показники протягом доби, від'ємні значення добового індексу для систолічного АТ, помірно виражена його варіабельність, величини індексу часу та площі.

7. Ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ є обернено пропорційна відсотку їх генетичної обтяженості, тоді як оптимальна доза призначеного середника зростає паралельно з ним. Найбільш резистентними до антигіпертензивної терапії є генетично обтяжені за АГ чоловіки, яким захворювання передалося по материнській лінії. Медикаментозна терапія, розпочата у пацієнтів при ще несформованій АГ, в меншій мірі залежить від ступеня генетичної обтяженості і характеризується повною нормалізацією досліджуваних показників.

Практичні рекомендації.

1. Для визначення клінічного варіанту перебігу АГ та прогнозування ризику розвитку її ускладнень слід використовувати добове моніторування АТ, оцінювати вираженість гіпертрофії і дисплазії міокарда лівого шлуночка та вивчати ліпідний спектр крові пацієнтів.

2. При виборі диференційної тактики ведення хворих на АГ необхідно враховувати дані об'єктивного (індекс маси тіла та наявність гіперстенічної статури), генеалогічного, дерматогліфічного та цитогенетичного методів дослідження.

3. Інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту едніт рекомендований в індивідуально підібраних дозах спадково схильним до АГ особам з вираженою гіпертрофією лівого шлуночка в будь-якій стадії ЕГ і без неї.

4. Бета-адреноблокатор атенолол більш ефективний у хворих на АГ з невисоким ступенем генетичної обтяженості, у молодих людей з НЦД без спадкової схильності до АГ та без гіпертрофії лівого шлуночка.

5. Для визначення ризику розвитку АГ та прогнозу її перебігу використовувати алгоритм імовірності виникнення даного захворювання і запропоновану програму раціональної послідовності обстеження хворих за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик.

гіпертензія артеріальний симптоматичний клінічний

Література

1. Дзвіняцька О. Генетичні аспекти артеріальної гіпертензії // Галицький лікарський вісник. - 1998.- №3. - С. 110-111.

2. Дзвіняцька О. Визначення спадкової схильності до артеріальної гіпертензії методом комп'ютерного аналізу дерматогліфічних характеристик // Галицький лікарський вісник. - 1998. - №4. - С. 46-49.

3. Дзвіняцька О., Ковальчук Л. Прогнозування ризику розвитку артеріальної гіпертензії методом комп'ютерного аналізу дерматогліфічних характеристик // Ужгородський науковий вісник. - 1999. - С. 114-117.

4. Дзвіняцька О. Клініко-діагностичні маркери артеріальної гіпертензії // Галицький лікарський вісник. - 1999. - том 6. - № 4.- С. 47-48.

5. Дзвіняцька О. Генетично-клінічні аспекти артеріальної гіпертензії // Матеріали з'їзду терапевтів України. Київ. - 1998. - С. 124-125.

6. Остапенко Н., Дзвіняцька О. Клініко-генетичні маркери спадкової схильності до артеріальної гіпертензії // 66 підсумкова студентська наукова конференція. Івано-Франківськ. - 1997. - С. 58-59.

7. Середюк Н., Вакалюк І., Купновицька І., Барила Г., Дзвіняцька О. Роль добового моніторингу артеріального тиску в профілактиці гострих розладів мозкового і коронарного кровоплину // 7-й конгрес світової федерації українських лікарських товариств. Київ. - 1998. - т. 2. - №1-2. - С. 151.

8. Дзвіняцька О. Генетично детерміновані показники електрокардіографії та ехокардіоскопії при артеріальній гіпертензії // 2-й Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. Тернопіль. - 1998. - С. 108-109.

9. Dzvinyatska O. Inheritance and arterial hypertension / Congress book 4th IMSC, Katowice, 1998. - P. 102.

10. Dzvinyatska O., Kovalchuk L., Kupnovitska I., Vakalyuk I. Changes in the functional state of the inheritance apparatus in arterial hypertension // Journal of Hypertension, 1999. - Vol.-17 (suppl 3). - S. 230.

11. Середюк Н., Купновицька І., Ковальчук Л., Вакалюк І., Дзвіняцька О. Ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від особливостей успадкування артеріальної гіпертензії // Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів: Матеріали Республіканської науково-практичної конференції. Вінниця. - 1999. - С. 73-74.

12. Дзвіняцька О. Передумови розвитку і критерії формування артеріальної гіпертензії // Матеріали Української науково-практичної конференції кардіологів і кардіохірургів. Київ. - 1999. - С. 146-147.

Размещено на Allbest.ru