Клініко-морфологічна оцінка ефективності заміщувальної сурфактантної терапії у комплексному лікуванні гострої деструктивної пневмонії у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет iм. О.О. Богомольця

УДК: 616.24-002-053.2/.6-08:612.212.014.1.014.462.8

14. 01. 09 - дитяча хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Клініко-морфологічна оцінка ефективності заміщувальної сурфактантної терапії в комплексному лікуванні гострої деструктивної пневмонії у дітей

Джансиз Костянтин Миколайович

Київ 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кривченя Данило Юліанович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри дитячої хірургії, заслужений діяч науки і техніки України;

доктор медичних наук, професор Москаленко Валентин Захарович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри дитячої хірургії, заслужений діяч науки і техніки України.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра пульмонології, м. Київ.

Захист відбудеться 21 вересня 2000р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ, бульв. Шевченка, 17, ауд. хірургічної клініки)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 19 серпня 2000р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к.м.н., доцент Я.М. Вітовський

Анотації

Джансиз К.М. Клініко-морфологічна оцінка ефективності заміщувальної сурфактантної терапії у комплексному лікуванні гострої деструктивної пневмонії у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.09 - дитяча хірургія. Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено вивченню ефективності заміщувальної сурфактантної терапії (ЗСТ) у комплексному лікуванні гострої гнійної деструктивної пневмонії (ГГДП) в експерименті та у хворих дитячого віку. Експериментально встановлено, що антибактеріальна терапія при ГГДП не повною мірою запобігає порушенням в компонентах аерогематичного бар'єру в легенях білих щурів, а застосування ЗСТ препаратом "Сукрим" дозволяє їм запобігти. Пропонується, що доза препарату "Сукрим" для ендотрахеального введення при ГГДП у дітей визначається враховуючи фізіологічний віковий дихальний об'єм (ДО) легень і становить для дітей до 5 років - 2 мг/млДО, а для дітей старших за 5 років - 1,5 мг/млДО. Дослідження клінічного перебігу інфільтративно-деструктивної форми первинної ГГДП у хворих дитячого віку встановило, що застосування ЗСТ препаратом "Сукрим" у комплексному лікуванні даного захворювання дозволяє запобігти розвиткові й прогресуванню плевральних ускладнень у вигляді піоторакса й піопневмоторакса, прискорити одужання й реабілітацію дітей, знизити на них медикаментозне навантаження й скоротити термін лікування хворих у хірургічному стаціонарі в 2 рази.

Ключові слова: пневмонія, сурфактант, лікування, діти.

Джансыз К.Н. Клинико-морфологическая оценка эффективности заместительной сурфактантной терапии в комплексном лечении острой деструктивной пневмонии у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.09 - детская хирургия. Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2000.

Диссертация посвящена изучению эффективности заместительной сурфактантной терапии (ЗСТ) в комплексном лечении острой гнойной деструктивной пневмонии (ОГДП) в эксперименте и у больных детского возраста. Для проведения ЗСТ использовали препарат естественного экзогенного сурфактанта (ПС) "Сукрим" (Украина).

В экспериментальной части работы проведен анализ состояния ультраструктуры компонентов аэрогематического барьера (АГБ) и оценка поверхностной активности экстрактов из легких животных (нелинейные белые крысы) при экспериментальной ОГДП в условиях стандартных методов лечения и с использованием ПС "Сукрим", в том числе при различных сочетаниях стандартной терапии и ЗСТ. Моделировали экспериментальную ОГДП по модифицированному методу М.А. Захарьевской и Н.Н. Аничкова (инородное тело дыхательных путей). Установлено, что использование антибактериальной терапии (АТ) при экспериментальной ОГДП не в полной мере предотвращает нарушения в компонентах АГБ в виде их деструкции, наличия гнойного экссудата в просвете альвеол, очаговой лейкоцитарной инфильтрации межальвеолярных перегородок, явлений стаза и сладжа эритроцитов, микротромбозов сосудов легких.

На основании опытов іn vitro доказана совместимость ПС "Сукрим" и антибиотиков разных групп, что позволило использовать смесь данных препаратов для эндотрахеального введения при ОГДП.

Проведенное экспериментальное исследование показало, что применение ЗСТ ПС "Сукрим" на фоне АТ экспериментальной ОГДП позволяет предотвратить некротические изменения в компонентах АГБ, в том числе и в ответственных за выработку эндогенного сурфактанта альвеолоцитах II типа, препятствует развитию нарушений в системе сурфактанта легких.

На основании опубликованных в литературе данных о состоянии ультраструктурной организации компонентов АГБ при ОГДП у детей и анатомо-физиологических данных, характеризующих площадь газообмена в детском возрасте, предложен оригинальный метод расчета дозы ПС "Сукрим" для эндотрахеального введения детям с ОГДП. Доза ПС "Сукрим" определялась исходя из физиологического возрастного дыхательного объёма (ДО) легких и составила для детей до 5 лет - 2 мг/млДО; для детей старше 5 лет - 1,5 мг/млДО. Предложенный метод расчета позволяет определить количество препарата, необходимое для коррекции дефицита эндогенного сурфактанта легких при ОГДП.

Клиническое обследование проведено 68 больным, которые находились на лечении в хирургическом отделении Республиканской детской клинической больницы г. Симферополя с 1992 по 1998 год по поводу первичной инфильтративно-деструктивной формы (ИДФ) ОГДП, протекавшей с плевральными осложнениями (экссудативный плеврит, пиоторакс, пиопневмоторакс) и без плевральных осложнений, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Диагноз пневмонии формулировали согласно классификации В.М. Сергеева с соавт. (1981). Дети были разделены на три группы. I группу составили 24 больных, которым проводили стандартную терапию заболевания, не включающую бронхоскопические санации (БС) бронхиального дерева (БД). Во II группу вошли 24 больных, которым проводили аналогичную I группе стандартную комплексную терапию, дополненную БС БД с лаважем бронхов и эндобронхиальным введением антибиотиков. III группу составили 20 детей, которым модифицировали терапию с включением в комплекс лечебных мероприятий БС БД и ЗСТ препаратом "Сукрим".

В результате изучения особенностей клинического течения ИДФ ОГДП у детей исследуемых групп установлено, что применение в комплексном лечении БС с эндобронхиальным введением антибиотиков значительно снижает, но не предотвращает развития плевральных осложнений заболевания в виде пиоторакса и пиопневмоторакса. В тоже время, эндотрахеальное введение смеси ПС "Сукрим" и антибиотика, используемого для АТ, на фоне комплекса общепринятых лечебных мероприятий при ИДФ ОГДП позволило предотвратить развитие и прогрессирование указанных плевральных осложнений, ускорить выздоровление и реабилитацию больных, снизить на них медикаментозную нагрузку и сократить сроки лечения в хирургическом стационаре в 2 раза.

Исследование показало, что применение ЗСТ препаратом "Сукрим" в комплексном лечении ИДФ ОГДП у детей является патогенетически обоснованым и эффективным.

Ключевые слова: пневмония, сурфактант, лечение, дети.

Dzhansyz K.N. Clinical and morphological estimation of the effectiveness of the replaced surfactant therapy in case of destructive pneumonia in child age. - Manuscript.

Dissertation for obtaining Scientific Degree of Medical Sciences Candidate for specialty 14.01.09 - сhildren's surgery. National Medical University, Kiev, 2000.

The dissertation is devoted to study the clinical and morphological estimation of acute destructive pneumonia's changes by action of the replaced surfactant therapy in child age. It is established that antibacterial therapy of experimental acute destructive pneumonia (white rats) does not prevent the breach of air-blood barrier sufficiently. The replaced surfactant therapy with the preparation of exogenous surfactant "Sucrim" prevents the changes in the lungs of experimental animals. The "Sucrim" remedy and antibiotics (penicillin, ampicillin, oxacillin, gentamycin, cefazolin) are compatible medical remedies. The endotracheal instillation dose of "Sucrim" remedy is determined in conformity with age's respiratory volume. The endotracheal instillation of the "Sucrim" remedy and in mixture with antibiotic using for antibacterial therapy in connection with the short course of monoantibiotical therapy is the effective method of infiltrative form therapy of acute destructive pneumonia in child age. This method allows to shorten the time of children's treatment of children in surgical department and it leads to reducing the patients medical load.

Key words: pneumonia, surfactant, therapy, children.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Гострі гнійні деструктивні пневмонії (ГГДП) у дітей залишаються важливою проблемою педіатрії та дитячої хірургії. Дані про те, що ГГДП становлять до 10% від загальної кількості пневмоній у дітей і, що летальність серед цих хворих не перевищує 2%, не є достатніми для остаточного вирішення проблеми [Левин с соавт., 1995, та ін.]. Встановлено, що дефіцит сурфактанту легень (СЛ) відіграє важливу роль у патогенезі ГГДП і вимагає адекватної медикаментозної корекції [Гисак с соавт., 1998; А.Б. Левин с соавт., 1995, та ін.]. У доступнiй літературі наявні лише короткі повідомлення про позитивні результати використання препаратів екзогенного СЛ у терапії ускладненої гострої пневмонії (ГП) [Корытова с соавт., 1998; W.D. Creery and all, 1997; W.T. Hughes and all, 1998, та ін.]. Тому подальше й більш детальне вивчення можливостей заміщувальної сурфактантної терапії (ЗСТ) у комплексному лікуванні ГГДП дозволить оцінити ефективність і доцільність її застосування при цьому захворюванні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами й темами. Дане дослідження є фрагментом комплексної теми Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського "Розробка та впровадження у практику охорони здоров'я України вітчизняних препаратів сурфактанту для профілактики та лікування бронхолегеневих захворювань у дітей та дорослих", № держ. реєстрації 01.96V014107.

Мета і завдання дослідження

Мета: У зв'язку з необхідністю підвищення якості лікування дітей хворих на ГГДП та ґрунтуючись на тому, що сучасна етіопатогенетична терапія цього захворювання неможлива без впливу на патологічні зміни у системі СЛ, основною метою роботи було дати клініко-морфологічну оцінку ефективності заміщувальної сурфактантної терапії у комплексному лікуванні ГГДП в експерименті та у хворих дитячого віку.

Завдання дослідження:

1. Оцінити характер змін ультраструктури респіраторного відділу легень при експериментальній ГГДП в умовах використання стандартної та заміщувальної сурфактантної терапії, а також у вигляді різних їх сполучень.

2. З'ясувати можливість сумiснoсті препарату сурфактанту (ПС) "Сукрим" та антибіотиків, які використовуються у лікуванні ГГДП у дітей.

3. Розрахувати дози ПС "Сукрим" для ендотрахеального введення при ГГДП у дітей.

4. Вивчити особливостi клінічного перебігу ГГДП у дітей залежно від використання різних варіантів комплексного хірургічного лікування захворювання.

5. Визначити клінічний ефект застосування ЗСТ у комплексному лікуванні ГГДП у хворих дитячого віку.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше проведено аналіз стану ультраструктури компонентів аерогематичного бар'єру (АГБ) та оцінка поверхневої активності екстрактів з легень тварин при експериментальній ГГДП в умовах стандартних методів лікування та з використанням ПС "Сукрим", а також при різних сполученнях стандартної терапії й ЗСТ. В експерименті in vitro доведено сумісність ПС "Сукрим" і антибіотиків (бензилпеніциліну натрієва сіль, ампіциліну натрієва сіль, оксациліну натрієва сіль, гентаміцину сульфат, цефазоліну натрієва сіль), які застосуються у терапії ГГДП. На підставі оприлюднених у літературі даних про стан ультраструктурної організації компонентів АГБ при ГГДП у дітей та анатомо-фізіологiчних даних, які характеризують площу газообміну в дитячому віці, вперше запропоновано оригінальний метод розрахунку дози ПС "Сукрим" для ендотрахеального введення дітям з ГГДП. Вивчено особливості клінічного перебігу ГГДП у дітей залежно від використання різних підходів до комплексного хірургічного лікування захворювання. Також уперше проведено клінічну оцінку ефективностi ендобронхіального введення суміші ПС "Сукрим" і антибіотику, який використовується для антибактеріальної терапії (АТ), на фоні короткого курсу моноАТ та звичайного комплексу лікувальних заходів при інфільтративно-деструктивній формі (ІДФ) ГГДП у дітей.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонована формула розрахунку дози ПС "Сукрим" для ендотрахеального введення при ІДФ ГГДП у дітей дозволяє визначити кількість препарату, необхідну для корекції дефіциту ендогенного СЛ, та є зручною для практичного застосування. Ендобронхіальне введення суміші ПС "Сукрим" i антибіотику, використаного для АТ, на фоні короткого (5 діб) курсу моноАТ та звичайного комплексу лікувальних заходів при ІДФ ГГДП дозволяє запобігти розвитку та прогресуванню легенево-плевральних ускладнень, прискорити одужання й реабілітацію пацієнтів, знизити медикаментозне навантаження та скоротити терміни лікування дітей у хірургічному стаціонарі.

Результати дослідження можуть бути використані у практичній роботі дитячих відділень хірургії та торакальної хірургії, пульмонології, інтенсивної терапії й реанімації.

Особиста участь автора. Усі клінічні спостереження та інструментальні дослідження виконано особисто автором. Морфологічні дослідження автором виконано спільно з співробітниками кафедри патологічної анатомії (зав. кафедри - д.м.н., проф. О.К. Загорулько), а мікробіологічні - з співробітниками кафедри мікробіології (зав. кафедри - д.м.н., проф. Ю.С. Крівошєїн) КДМУ ім. С.І. Георгієвського. Клінічні лабораторні дослідження автором виконано спільно з співробітниками ендоскопічного відділення та лабораторії Республіканської дитячої клінічної лікарні м. Сімферополя (гол. лікар - к.м.н. А.А. Астахов) Автор висловлює свою глибоку подяку співробітникам названих кафедр і клінічних відділень за допомогу у проведенні досліджень за темою наукової роботи.. Автором самостійно проведено систематизацію отриманих результатів, їх оцінку й математичний аналіз. Також автором самостійно розроблено та впроваджено у практику розрахунок дози ПС "Сукрим" для ендотрахеального введення при ІДФ ГГДП.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорено й викладено на науково-практичній конференції "Нове в патології: теорія й практика" (м. Сімферополь, 1999 р.), нараді співробітників кафедр дитячої хірургії, шпитальної педіатрії та патологічної анатомії КДМУ ім. С.І. Георгієвського (листопад 1999 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових робіт, з них 3 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Отримане 1 свідоцтво про раціоналізаторську пропозицію № 2258 від 4 березня 1999 р. "Спосіб лікування інфiльтративної форми гострої деструктивної пневмонії у дітей із застосуванням препарату "Сукрим"".

Структура та обсяг роботи. Дисертацію викладено на 136 сторінках машинописного тексту. Вона складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів й методів дослідження, двох розділів результатів власних досліджень та їх обговорення, висновків. Список літератури нараховує 157 джерел (69 вітчизняних і 88 зарубіжних). Робота містить 15 таблиць, її ілюстровано 52 рисунками.

Зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Експериментальне дослідження базується на морфологічному вивченні легень і стану сурфактанту в екстрактах легень 36 нелінійних білих щурів з масою тіла від 130 до 270 г, у яких моделювали запалення легень за модифікованим [Загорулько, 1989; Е.Н. Нестеров, 1968] методом М.А. Захар'євської та М.М. Анічкова (сторонній предмет дихальних шляхів) (1952). Внаслідок експерименту створюється неспецифічне гнійне запалення в легенях через вплив місцевої флори дихальних шляхів, яка накопичується у слизі й ексудаті навкруги стороннього предмета при подразненні слизової бронхів та порушенні їх прохідності [Гавалов, 1990; С.Ш. Шамсиев, Н.П. Шабалов, 1986, та ін.].

Тварин було розподілено на 7 груп (табл. 1).

Таблиця 1. Розподіл тварин за групами.

Група	Лікування
А (n=3)	не проводилося
В (n=6)	ПС "Сукрим"
С (n=6)	пеніцилін в/м
D (n=6)	ПС "Сукрим" + пеніцилін в/м
E (n=6)	суміш ПС "Сукрим" i пеніцилін + пеніцилін в/м
H (n=6)	пеніцилін (ендотрахеально) + пеніцилін в/м
F (n=3)	не проводилося

ПС "Сукрим" вводився одноразово ендотрахеально на 3-ю добу експерименту дозою 50мг/кг. Дозу препарату розчиняли в 1,0мл води для ін'єкцій до отримання однорідної суспензії, підігрівали до 37єС і після інтубації тварини вводили в інтубаційну трубку. Повноту інстиляції забезпечували вприскуванням у трубку повітря перед екстубацією. Пеніцилін в/м вводився з 3-ї по 6-у добу експерименту дозою 100 тис. ОД/кг/доб. Пеніцилін ендотрахеально вводився на 3-ю добу експерименту у суміші з ПС "Сукрим"(разова доза) (Е) і самостійно (доза на добу) (Н) за описаною вище методикою.

Тварин було вбито декапітацією під ефірним наркозом через 3 доби (А) і 6 діб (B, C, D, E, H, F) від початку експерименту.

Для вивчення морфологічних змін вирізали фрагменти легеневої тканини розмірами 1х 1х 1см - для світлооптичного дослідження, фрагменти 1х 1х 1мм - для електронномікроскопічного дослідження, з матеріалу, що залишився, готували екстракт у ізотонічному розчині NaCl (5мл розчину на 1г тканини) - для визначення значень поверхневої активності.

Для світлової мікроскопії фрагменти легень фіксували у 10% розчині нейтрального формаліну та заливали в парафін. Зрізи фарбували гематоксиліном та еозином, проглядали та фотографували їх у світловому мікроскопі "МБИ-15-2".

Для електронної мікроскопії фрагменти легень фіксували, зневоднювали й заливали в епоксидні смоли. На ультратомі УМПТ-7 (Україна) виготовляли тонкі зрізи (30-60нм), які після фарбування за-Рейнольдсом проглядали й фотографували на електронному мікроскопі ПЭМ-100 (Україна).

Визначення поверхневої активності сумішей ПС "Сукрим" і антибіотиків (пеніцилін, ампіцилін, оксацилін, гентаміцин, цефазолін) проводили за методом Паттла, екстрактів легень - за методом Паттла та на модифікованих [Нестеров с соавт., 1974] вагах Вильгельмі-Ленгмюра з розрахунком середніх величин і статистичної вірогідності індексу стабільності (ІС) та індексу Клементса (ІК).

Матеріалом для вивчення етіології експериментальної ГГДП служили ділянки легеневої тканини експериментальних тварин, що були отримані при резекції. Матеріал збирали з дотриманням правил асептики у стерильні пробірки. Інтервал між забором матеріалу та посівом становив близько 2 годин. Посів здійснювали на 5% кров'яний агар, жовточно-сольовий агар, середовище Ендо й середовище Сабуро, виділяли чисті культури мікроорганізмів, ідентифікували та визначали їх чутливість до антибіотиків методом дифузії в агар з дисків, насичених антибіотиками.

Клінічне обстеження проведено 68 хворим, які знаходилися на лікуванні в хірургічному відділенні Республіканської дитячої клінічної лікарні м. Сімферополя з 1992 по 1998 рік з первинною ІДФ ГГДП, яка супроводжувалася плевральними ускладненнями (ексудативний плеврит, піоторакс, піопневмоторакс) і без плевральних ускладнень, у віці від 6 місяців до 14 років.

Діагноз пневмонії формулювали згідно з класифікацією В.М. Сергєєва із співавт. (1981). Обмеження дослідження лише однією формою захворювання зумовлено тим, що препарати сурфактанту вводяться здебільшого ендотрахеально [Загорулько с соавт., 1995, та ін.], а ІДФ ГГДП є, на думку більшості авторів, показанням до бронхоскопічної санації (БС) бронхіального дерева (БД) [Бычков с соавт., 1994; В.Т. Белоблоцкий с соавт., 1989, та ін.].

Дітей було поділено на три групи. Першу (I) групу становили 24 хворих, яким проводили стандартну терапію захворювання [Бычков с соавт., 1994; М.Р. Рокицкий, 1988], що не містила бронхоскопічних санацій БД. У другу (II) групу поєднано 24 хворих, яким проводили аналогічну I групі стандартну комплексну терапію, доповнену бронхоскопічними санаціями з лаважем бронхів та ендобронхіальним введенням антибіотиків. Третю (III) групу становили 20 дітей, яким модифікували терапію [Левин с соавт., 1995; та ін.] з включенням до комплексу лікувальних заходів ЗСТ препаратом "Сукрим" (табл. 2).

Таблиця 2. Розподіл хворих за групами.

Групи	Лікування
I (n=24)	АТ (комбінована, широкий спектр і максимальні дози препаратів) + інтенсивна симптоматична терапія
II (n=24)	АТ (комбінована, широкий спектр і максимальні дози препаратів) + інтенсивна симптоматична терапія + БС БД
III (n=20)	АТ (монотерапія, широкий спектр і середні дози препаратів) + симптоматична терапія + БС БД + ЗСТ

ПС "Сукрим" вводили одноразово ендотрахеально (ендобронхіально) під час БС БД, яку виконували жорстким бронхоскопом Фриделя під загальним наркозом із застосуванням міорелаксантів короткої дії. Проводили аспірацію вмісту та промивання трахеї й ураженного часткового бронха ізотонічним розчином NaCl. Після цього вводили суспензію ПС "Сукрим" і антибіотика шприцем через канал бронхоскопа в уражену частку легені. Повноту інстиляції забезпечували короткочасною штучною вентиляцією легень і екстубували пацієнта.

Для уточнення етіології ГГДП бактеріологічно досліджували трахеальний аспірат і плевральний ексудат, проводячи попередню бактеріоскопію з фарбуванням препаратів за Грамом. Також визначали цитологічну сполуку та ІК (II й III групи хворих - до та на фоні лікування) промивних вод бронхів. Під час БС БД у бронх ураженої долі вводили стерильний ізотонічний розчин NaCl (3-5 мл), який потім аспірували у стерильну пробірку. Дослідження проводили протягом 3-4 годин після взяття матеріалу. пневмонія сурфактантний терапія сукрим

Стан хворих при вступі у стаціонар і під час лікування оцінювали на підставі симптомів, які характеризують первинні ГГДП [Манеров, 1991; Д.В. Шаевский, 1984]. Брали до уваги наявність і вираженість інтоксикації, тяжкість респіраторних розладів і ступінь дихальної недостатності (ДН), температурну реакцію, наявність плевриту, лабораторні (загальноклінічний та біохімічний аналізи крові) і рентгенологічні дані.

Результати власних досліджень та їх аналіз

Можливість сумісності ПС "Сукрим" і антибіотиків, які використовуються в лікуванні ГГДП у дітей (пеніцилін, ампіцилін, оксацилін, гентаміцин, цефазолін) вивчали in vitro. Вибір антибактеріальних препаратів було здійснено на такій підставі:

у структурі збудників первинних ГГДП у дітей переважає пневмококова й стафілококова флора, яка зберігає досить високу чутливість до даних препаратів дотепер;

цілеспрямовано вивчалася можливість підвищення ефективності комплексного лікування ГГДП не за рахунок посилення АТ антибіотиками останніх поколінь, а за рахунок усунення наявного дефіциту ендогенного СЛ за допомогою ЗСТ.

Антимікробну активність сумішей зазначених антибіотиків і ПС "Сукрим" (концентрація 25мг/мл, співвідношення - 1:1) визначали стосовно тест культур Staphylococcus aureus 209Р, Entherococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae. Встановлено, що ці антибіотики у суміші зберігають свою активність щодо зазначених мікроорганізмів. Результат визначення значень ІС сумішей даних антибіотиків і ПС "Сукрим" показав, що в кожному випадку ІС суміші нижче ІС чистого ПС "Сукрим", але, так само в кожному випадку, вище ІС (0,85) змивів зі здорових легень експериментальних тварин.

З отриманих даних видно, що ПС "Сукрим" і зазначені антибіотикі не інактивують одне одного і можна вивчати їх спільний вплив на перебіг експериментальної ГГДП.

При бактеріологічному дослідженні фрагментів легень тварин груп A і F у 50% випадків висівався Staphylococcus aureus, у 33,3% випадків - Enterococcus fecalis, у 16,7% випадків - Staphylococcus epidermidis, що підтверджує дані авторів експерименту.

Зміною значень показників поверхневої активності екстрактів з легень експериментальних тварин встановлено, що найвищі показники були у групі Е - 0,88 (ІС), 0,84 (ІК). Показники в решті груп, де лікування проводили з включенням заміщувальної сурфактантної терапії, трохи нижчі (В-0,79 (ІС), 0,77 (ІК); D-0,76 (ІС), 0,79 (ІК)), але все ж залишаються на більш високих значеннях, ніж у групах, де препарат "Сукрим" у лікуванні не використовувався (С-0,75 (ІС), 0,72 (ІК); Н-0,73 (ІС), 0,74 (ІК)).

Отже встановлено, що суміш ПС "Сукрим" і пеніциліну, яка вводиться ендотрахеально при експериментальній ГГДП, позитивніше впливає на поверхневу активність екстрактів легень, ніж кожний із зазначених препаратів, що застосовувались окремо різними способами.

Морфологічна характеристика експериментального матеріалу показала, що гістологічна картина в контрольних (A, F) групах тварин і групах тварин, які отримали звичайну АТ, типова для проявів ГГДП. Однак, у групах, які отримали АТ (С, Н), запальні зміни були менш виражені. А саме, зони з наявним у просвіті альвеол фібринозним ексудатом з домішкою лейкоцитів, ділянки лейкоцитарної інфільтрації міжальвеолярних перетинок і розладів кровообігу у вигляді стазу й сладжу еритроцитів, мікротромбозів у судинах мікроциркуляторного русла легень займали значно менший об'єм, ніж у групах контролю (A, F).

Морфологічні зміни в легенях тварин групи D, де, незважаючи на наявні ознаки вираженого гострого бронхіту, вдалося виявити лише мінімальні прояви пневмонії, і групи Е, де розлади кровообігу й ексудативно-запальні явища були виражені менш за все і захоплювали лише окремі часточки легень, узгоджуються з літературними даними, які стосуються морфології ГП, лікування якої проводили із застосуванням ПС [A. Van and all, 1995; B. Sun and all, 1994]. Виявлені зміни в альвеолоцитах містилися в їх вогнищевому інтрацелюлярному набряку, ендотеліальні клітини мали свою звичайну форму, але їх цитоплазма інколи була вакуолізованою. На нашу думку, це є результатом застосування екзогенного СЛ, як фактора, що стабілізує внутрішній гідростатичний баланс у альвеолі, значно впливає на аерацію альвеол і плин крові у капілярах міжальвеолярних перетинок [M.E. Avery and all, 1994; History of Breathing Physiology, 1995], що перешкоджає розповсюдженню пневмонії і створює досить великий плин крові для якісної запальної реакції. Відзначимо, що крім нейтрофільних гранулоцитів у просвіті альвеол, серед серозно-фібринозного ексудату були присутні активно функціонуючі альвеолярні макрофаги, кількість яких, саме у групі Е, перевищувала кількість решти клітинних елементів.

Отже, використання для лікування експериментальної ГГДП суміші ПС "Сукрим" і пеніциліну ендотрахеально, на фоні короткого курсу звичайної АТ (пеніцилін в/м), сприяє зниженню явищ розладів кровообігу, ексудації, запальної інфільтрації, стимулює систему місцевого захисту легень і є ефективнішим, ніж застосування кожного з препаратів окремо.

Розрахунок дози ПС "Сукрим" для одноразового ендотрахеального введення дітям з ускладненою ГП проводили на підставі оприлюднених у літературі даних про стан ультраструктурної організації компонентів АГБ при ГГДП у дітей і анатомо-фізіологічних даних, які характеризують площу газообміну у здорових дітей [Молоткова, 1983; Т.И. Морозова, 1977; И.К. Есипова, 1973; Ю.П. Воронцов, Б.Н. Дмитриенков, 1978].

Дозу препарату розраховували на 1 мл фізіологічного вікового дихального об'єму (ДО), що дозволило визначити кількість ПС "Сукрим" для конкретної ушкодженої частки легень. Встановлено, що для одноразового ендотрахеального введення дитині, хворій на ГГДП, необхідна доза (D) препарата "Сукрим" із розрахунку:

- до 5 років: 2 мг/мл ДО;

- старшим за 5 років: 1,5 мг/мл ДО.

Дихальний об'єм визначали за формулою: ДО = 8 x m (кг) [C. Ш.Шамсиев, Н.П. Шабалов, 1986].

Для введення препарату в бронх відповідної частки легені дозу (d) визначали за формулою:

d = D x K : 2,

де d - доза препарату для введення в дольовий бронх у мг;

D - загальна доза препарату: 1,5 - 2 мг/мл ДО;

К - коефіцієнт питомої ваги відповідної частки легені [Загорулько и др., 1998]:

а) Права легеня: верхня доля - 0,3; середня доля - 0,15; нижня доля - 0,6;

b) Ліва легеня: верхня доля - 0,4; нижня доля - 0,55.

Приклад розрахунку дози препарату:

Вік - 1 рік; Вага - 10 кг; ДО = 8 x 10 = 80 мл. Діагноз: Правий верхній лобіт.

D = 2 x 80 = 160 мг (загальна доза ПС "Сукрим");

d = 160 x 0,3 : 2 = 24 мг (доза препарату для введення у правий верхньочастковий бронх під час проведення БС).

Для оцінки ефективності ПС "Сукрим" у терапії ІДФ ГГДП у дітей було проведено порівняння результатів об'єктивних і лабораторних даних, які характеризують перебіг захворювання у пацієнтів досліджуваних груп до початку лікування у клініці (табл. 3).

Цитологічне дослідження промивних вод бронхів, проведене у 15 (62,5%) хворих II групи та у 14 (70%) хворих III групи, показало переважання в мазках нейтрофілів (46,1%), бронхіального (46,1%) та альвеолярного (38,4%) епітелію (II група); нейтрофілів (85,7%) і альвеолярного епітелію (28,5%) (III група).

Таблиця 3. Порівняльна оцінка симптомів ІДФ ГГДП.

Симптоми	Групи
	I	II	III
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Температура вище 38єС	15	62,5	14	58,3	8	40
ДН I ступеня	11	45,8	14	58,3	8	40
ДН II ступеня	9	37,5	8	33,3	10	50
ДН III ступеня	4	16,7	2	8,4	2	10
Скорочення перкуторного звуку	24	100	24	100	20	100
Послаблення дихання	24	100	24	100	20	100
Плеврит	13	54,2*	4	16,7*	6	30
Лейкоцитоз> 10х 109/л	13	54,2	10	41,7	10	50
Кількість палочкоядерних нейтрофілів>10%	11	45,8	11	45,8	10	50
Примітка: * - різниці у групах є статистично вірогідними (Р<0,05).

Бактеріологічне дослідження промивних вод бронхів було проведено у 12 (50%) хворих II групи та у 10 (50%) хворих III групи. У більшості випадків висівалися стрептококи - 90% випадків (II група) і 60% випадків (III група). Крім того виділялися золотистий стафілокок - 20% випадків (III група) і ентеробактерії - у 10% випадків у II та III групі. У 10% випадків посів виявився стерильним. Посів плеврального ексудату, виконаний у 14 (20,6%) хворих усіх досліджуваних груп, лише у 3 (21,4%) випадках виявив стрептококи. У решті випадків посів росту не дав.

Дітям I групи проводили стандартну АТ. Найчастіше застосовували комбінації напівсинтетичних пеніцилінів (ампіцилін, ампіокс) і аміноглікозидів (гентаміцин), цефалоспорини, лінкозаміди й макроліди. Тривалість АТ у 16 (66,7%) хворих становила понад 10 діб. 9 (37,5%) дітей отримали два, а 7 (29,2%) дітей - три курси АТ.

У II групі підхід до АТ не змінювали. Понад 10 діб отримували антибіотики 13 (54,2%) дітей. Два курси АТ отримали 10 (41,7%), а три курси АТ - 3 (12,5%) хворих цієї групи.

Дітям III групи АТ модифікували. Перевагу було віддано моноАТ у середньотерапевтичних вікових дозах. Найчастіше застосовували бензилпеніциліна натрійову сіль, ампицілін, ампіокс, цефалоспорини, гентаміцин. Гентаміцин призначали за необхідності комбінованої АТ і, здебільшого у поєднанні з напівсинтетичними пеніцилінами. Тривалість АТ скоротили до 5 - 7 діб і більшість (70%) пацієнтів отримали антибіотики протягом 5 діб.

Для забезпечення дренажу через бронхи внутрішньолегеневих запальних осередків хворим I групи вживали комплекс заходів, який містив ультразвукові інгаляції муколітиків і відхаркуючих засобів.

Дітям II та III груп зазначений комплекс заходів було доповнено БС БД. У всіх хворих III групи та у 6 (25%) хворих II групи під час БС проводили взяття промивних вод бронхів для визначення ІК. Середній показник ІК становив 0,39±0,03 (Р<0,05), що підтверджує дані про зменшення активності СЛ у осередках запалення при ГП [Молоткова, 1983; С.Ш. Шамсиев, Н.П. Шабалов, 1986, та ін.].

Дітям II групи під час БС проводили аспірацію вмісту бронха і промивання його 3,0 - 5,0 мл розчину протеолітичного ферменту і фізіологічного розчину. Закінчували БС ендобронхіальним введенням антибіотика, який використовується для АТ у добовій віковій дозі.

Методика БС БД дітям III групи була модифікована і полягала в проведенні аспірації вмісту бронха і промиванні його 3,0 - 5,0 мл фізіологічного розчину. Потім ендобронхіально вводили суміш разової дози антибіотика, який використовується для АТ, і дози (d) ПС "Сукрим", необхідної для введення у бронх ушкодженої частки легені, у 3,0 - 5,0 мл води для ін'єкцій. Цією маніпуляцією БС завершували.

Повторні БС було проведено 10 (41,7%) хворим II групи і 4 (20%) хворим III групи. Ускладнень БС БД не було.

Під час повторної БС у 3 дітей II групи і 4 дітей III групи також визначали ІК, який у середньому становив 0,72±0,03 (II група) і 0,79±0,02 (III група). Враховуючи невелику кількість спостережень, одержані дані лише побічно підтверджують відмінності перебігу захворювання у дітей цих груп.

Усі хворі I та II групи одержували інтенсивну симптоматичну терапію на протязі 3 і більше діб. У III групі хворих інтенсивну терапію проводили дітям, які поступили у важкому стані і, здебільшого протягом перших 3 діб перебування у стаціонарі, бо покращення стану пацієнтів виключало її подальшу необхідність.

Хірургічну тактику за наявності плевральних ускладнень ІДФ ГГДП у дітей усіх досліджуваних груп було спрямовано на ліквідацію синдрому внутрішньоплеврального напруження, санацію плевральної порожнини та досягнення стабільного розправлення легені. Основним методом місцевого лікування цих ускладнень були плевральні пункції.

У I групі дітей було помічено найбільшу кількість плевральних ускладнень ІДФ ГГДП у вигляді ексудативного плевриту - 13 (54,2%). Мабуть це пов'язано з тим, що більшість - 17 (70,8%) - хворих цієї групи надійшли до клініки після 5 дня хвороби і не одержували адекватної АТ й дренуючої терапії. Проведене комплексне лікування у 6 (46,2%) з цих пацієнтів було неефективним і відбувся розвиток піотораксу й піопневмотораксу. Дітям було проведено торакоцентез і дренування плевральної порожнини з пасивною аспірацією за Бюлау. В одного хворого це не призвело до розправлення легені і пацієнт одужав тільки після бронхіальної оклюзії за методом В.І. Гераськіна.

У II групі плевральних ускладнень (плеврит) спостерігалося значно менше - 4 (16,7%), що пояснюється ранньою (до 5 діб від початку захворювання) госпіталізацією у клініку половини дітей цієї групи. Прогресування захворювання (розвиток пневмотораксу за 4 дні після повторної БС) на фоні проведеної терапії було помічено тільки у одного з цих хворих, якому провели торакоцентез і дренування плевральної порожнини з пасивною аспірацією за Бюлау.

У III групі зазначені плевральні ускладнення спостерігалися у 6 (30%) дітей, що, як і в I групі, можна пояснити пізньою (понад 5 діб від початку захворювання) госпіталізацією в клініку 17 (85%) пацієнтів. Цим хворим, як і хворим II групи, проводили плевральні пункції та, за 1 - 2 дні, БС БД з використанням ЗСТ за запропонованою методикою. У всіх випадках комплексна терапія виявилась ефективною і прогресування захворювання, так само як і погіршення стану дітей, не відзначали.

Для з'ясування ефективності застосування ЗСТ було проведено порівняльний аналіз клінічного перебігу ІДФ ГГДП у хворих, які одержали дану терапію (основна III група), і у хворих, яким така терапія не проводилася (контрольна I і II групи).

Проводячи порівняльний аналіз, враховували динаміку зворотнього розвитку основних симптомів, які характеризують перебіг ГГДП. Оцінку проводили на 3 та 6 добу перебування дитини у клініці, базуючись на тому, що ефективність проведеної АТ визначається на кінець другої - початок третьої доби лікування і мінімальна загальноприйнята тривалість курсу АТ становить 5 діб.

Температура тіла нормалізувалася на 3 добу перебування у стаціонарі у 18 (90%) дітей III групи. У I групі таких дітей було тільки 13 (51,2%), а в II групі - 7 (29,2%). В останніх 2 (10%) пацієнтів III групи температура була субфебрильною, а у 8 (33,3%) пацієнтів у кожній з контрольних груп зберігався фебрильний характер лихоманки. Зникнення задишки на 3 день перебування у стаціонарі відзначено практично у всіх пацієнтів III групи - 19 (95%) і всього у 10 (41,7%) і 14 (58,3%) хворих I та II груп відповідно.

Зворотний розвиток патологічних фізикальних симптомів у всіх групах дітей відбувався повільніше. Так, скорочення перкуторного звуку на кінець I тижня не визначалося у 15 (75%) хворих III групи, у 6 (25%) хворих I групи та у 11 (45,8%) хворих II групи. Помірне послаблене дихання в ушкодженій часткі легені на цей час зберігалося у 9 (45%) дітей III групи, у 17 (70,8%) дітей I групи та у 13 (54,2%) дітей II групи.

Кардинальне покращення рентгенологічної картини легень на кінець II тижня лікування помічено у 18 (90%) пацієнтів III групи, у 4 (16,7%) пацієнтів I групи та у 11 (45,8%) пацієнтів II групи. Кількість лейкоцитів і палочкоядерних нейтрофілів на 10 добу перебування у стаціонарі нормалізувалася у 17 (85%) дітей III групи, у 15 (62,5%) дітей I групи та у 14 (58,3%) дітей II групи.

Дані динаміки симптомів ГГДП подано в табл. 4.

Таблиця 4. Динаміка зворотнього розвитку симптомів ІДФ ГГДП.

Клінічні ознаки	Термін	Група
	лікування	I	II	III
	(доба)	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Нормалізація температури	3	13	51,2*	7	29,2*	18	90*
Зникнення задишки	3	10	41,7*	14	58,3*	19	95*
Відсутність скорочення перкуторного звуку	6	6	25*	11	45,8	15	75*
Помірне послаблення дихання	6	17	70,8	13	54,2	9	45
Рентгенологічне розсмоктування патологічного процесу	7-14	4	16,7*	11	45,8*	18	90*
Нормалізація кількості лейкоцитів і палочкоядерних нейтрофілів	6-10	15	62,5	14	58,3	17	85
	> 10	9	37,5	10	41,7	3	15
Примітка: * - різниці у групах є статистично вірогідними (Р<0,05).

Порівняльний аналіз клінічного перебігу ІДФ ГГДП показав і те, що використання різних підходів до комплексного хірургічного лікування суттєво впливає на можливість розвитку й прогресування плевральних ускладнень при цьому захворюванні. Це узгоджується з літературними даними, які вказують, що застосування бронхоскопічних санацій БД дозволяє якщо не запобігти, то значно знизити ризик розвитку плевральних ускладнень при цьому захворюванні [Белоблоцкий с соавт., 1989; В.А. Бычков с соавт., 1994, та ін.].

Порівняння динаміки регресії клінічних ознак і рентгенологічних даних у хворих при застосуванні ЗСТ свідчить на користь даного методу лікування ІДФ ГГДП. Це означає, що проведення БС на перші 2 доби перебування дитини у хірургічному стаціонарі з ендобронхіальним введенням суміші ПС "Сукрим" і антибіотику, використаного для АТ, разом з коротким курсом моноАТ, на фоні звичайного комплексу лікувальних заходів, є ефективнішим, ніж традиційні методи лікування, що застосовувались при даній патології.

Наслідком включення ЗСТ вітчизняним препаратом екзогенного сурфактанту "Сукрим" у комплексне лікування ІДФ ГГДП стала можливість уникнути розвитку й прогресування плевральних ускладнень захворювання, прискорити одужання й реабілітацію дітей, знизити на них медикаментозне навантаження. Крім того, приблизно в 2 рази скоротився термін лікування у хірургічному стаціонарі хворих основної групи порівняно з групами контролю. Так середній термін лікування в I групі становив 22,6 доби, в II групі - 20,2 доби, а в III групі - 10,6 доби (різниці у групах I -III є статистично вірогідними (Р<0,05)).

Отже, проведене дослідження показало, що застосування заміщувальної сурфактантної терапії у комплексному лікуванні інфільтративної форми ГГДП у дітей є патогенетично обґрунтованим і ефективним, що робить подальші дослідження в цій галузі актуальними й перспективними.

Висновки

Використання антибактеріальної терапії при гострій експериментальній деструктивній пневмонії не повною мірою запобігає порушенням у компонентах аерогематичного бар'єру у вигляді їх деструкції, наявності гнійного ексудату в просвіті альвеол, осередкової лейкоцитарної інфільтрації міжальвеолярних перетинок, явищ стазу і сладжу еритроцитів, мікротромбозів судин легень.

Препарат сурфактанту "Сукрим" і антибіотики різних груп, за результатами експериментів in vitro, є сумісними лікарськими засобами, що дозволяє використовувати суміш даних препаратів для ендотрахеального введення при гострих деструктивних пневмоніях.

Застосування заміщувальної сурфактантної терапії препаратом "Сукрим" на фоні антибактеріального лікування гострої експериментальної деструктивної пневмонії дозволяє запобігти некротичним змінам у компонентах аерогематичного бар'єру, а також і у відповідальних за вироблення ендогенного сурфактанту альвеолоцитах II типу, перешкоджає розвитку порушень у системі сурфактанту легень.

Доза препарату сурфактанта "Сукрим" для ендотрахеального введення при інфільтративній формі гострої деструктивної пневмонії у дітей визначається з урахуванням фізіологічного вікового дихального об'єму легень і становить для дітей до 5 років - 2 мг/мл дихального об'єму; для дітей старших за 5 років - 1,5 мг/мл дихального об'єму.

Використання у комплексі лікування бронхоскопічних санацій з ендобронхіальним введенням антибіотиків значно знижує, але не запобігає розвиткові плевральних ускладнень у вигляді піотораксу й піопневмотораксу при інфільтративній формі гострої деструктивної пневмонії у дітей.

Ендотрахеальне введення суміші препарату "Сукрим" і антибіотику, використаного для антибактеріальної терапії, на фоні комплекса загальноприйнятих лікувальних заходів, є ефективним методом лікування інфільтративної форми гострої деструктивної пневмонії у дітей. Застосування заміщувальної сурфактантної терапії в комплексному лікуванні даного захворювання дозволило запобігти розвитку й прогресуванню плевральних ускладнень, прискорити одужання й реабілітацію хворих, знизити на них медикаментозне навантаження й скоротити термін лікування у хірургічному стаціонарі в 2 рази.

Список опублікованих праць

Шаланин В.В., Джансыз К.Н. Влияние препарата "Сукрим" на морфологию легких при стафилококковых пневмониях // Сборник резюме "Восьмой национальный конгресс по болезням органов дыхания".- Москва: "Универсум Паблишинг".- 1998.- С. 229.

Джансиз К.М. Морфологічні аспекти лікування експериментальної пневмонії екзогенним сурфактантом легень "Сукрим" // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского медицинского университета- Т.134, ч.1.- Симферополь.- 1998.- С. 57-61.

Процюк Р.Г., Джансыз К.Н. Состояние системы сурфактанта легких при различных вариантах лечения острой экспериментальной пневмонии // Український пульмонологичний журнал.- №2.- 1999.- С. 11-14.

Процюк Р.Г., Джансыз К.Н. Применение заместительной сурфактантной терапии при острой деструктивной пневмонии у детей // Лікарська справа.- №4.- 1999.- С. 117-121.

Джансыз К.Н. Использование экзогенного сурфактанта легких в лечении острой экспериментальной пневмонии // Материалы конференции "Новое в патологии: теория и практика".- Симферополь.- 1999.- С. 13-15.

Размещено на Allbest.ru