Роль природженої та спадкової патології у репродуктивних втратах сім'ї

Частота хромосомних хвороб в основній групі збільшилась у 6 разів, що свідчить про негативні умови проембріонального періоду онтогенезу, в якому здійснюється кодування генетичної інформації. Негативні чинники навколишнього середовища порушують гаметогенез батьків і призводять до неомутацій, які стають причиною народження в сім'ї дитини з хромосомними хворобами. Підтвердженням цьому є порушення сперматогенезу у батьків основної групи, що наведено у клініко-генетичній характеристиці харківської субпопуляції. Патологічні каріотипи виявлено в основній групі у 1414 (21,29 0,50%), у контрольній у 379 (9,56 0,47%) сімей. Використання сучасних цитогенетичних методів досліджень дозволило зафіксувати достовірне підвищення кількості мозаїчних форм анеуплоїдій (до 62,96%), тоді як стандартні цитогенетичні методи виявили лише 27,9% (p<0,001). Встановлено зростання мозаїчних форм синдрому Дауна з 18,7 до 46,9% (p<0,001); синдрому Клайнфельтера з 38,5 до 82,9% і синдрому Шерешевського-Тернера з 54,4 до 85,1% (p<0,001). Ці дані підкреслюють необхідність пошуку стертих форм хромосомних хвороб серед сімей з репродуктивними втратами, бо саме вони нерідко пов'язані з хромосомним мозаїцизмом. Хромосомний мозаїцизм є тим генетичним явищем, яке виникає на стадії зиготи, часто не призводить до тяжких порушень ембріо- і фетогенезу, але несе в собі потенційну можливість репродуктивних порушень. Використання Q, G, C - бандинга та FISH-гібридизації дозволило виявити такі випадки складного мозаїцизму. Знайдено широкий спектр моногенних синдромів множинних вад. Впровадження системи зворотного скринінгу «плід -батьки» показало, що батьки можуть бути носіями генетичної патології, як хромосомного мозаїцизму, так і, можливо, мозаїцизму генного. Розповсюдженість у регіоні моногенної патології скелету спонукало до визначення ролі скелетних аномалій у порушенні репродуктивної функції сім'ї. Серед 42012 сімей з різними формами спадкової патології, які звернулися за медико-генетичною допомогою в ХМЦКГПД за 10 років, скелетні дисплазії виявлені у 1672 хворих (3,97%). Частота в популяції 3,16:10000 новонароджених. Структура виявлених пре- та постнатально скелетних дисплазій в Харківському міжобласному центрі клінічної генетики та пренатальної діагностики у 1985 - 1997 рр. відповідно до міжнародної класифікації 1983 р. наведена в табл. 4.

У відповідності з розробленою системою верифiковано кожний випадок ПВР в 1995 -1997 рр., коли була впроваджена ця система. На особливу увагу заслуговують дані, отримані внаслідок втручання лiкаря-генетика в проведення перинатальних розтинів. У 1995 р. було проведено 544 перинатальних розтинів. Серед них пробанди з ПВР становили 174 (31,991,20%), частота - 319,9:1000. Абортусiв з ПВР було 88 (50,573,79%), частота - 15,881,55%, або 158,8:1000.

Таблиця 4. Структура скелетних дисплазiй, виявлених пре- та постнатально

Серед перинатальних розтинів мертвонароджених та померлих дітей з ПВР було 86 (49,43 3,79%), а частота їх становила 15,52 1,54%, або 155,2:1000.

Найбільшу питому вагу серед перинатальних розтинів мали МПВР (66,09±3,59% у 1995 р. та 61,47±3,59% у 1996 р., і частота їх відповідно 207,6:1000 і 119,0:1000). Нозологічна форма патологоанатомом не встановлюється, а це означає, що в жодному випадку МПВР не може бути проведене адекватне медико-генетичне консультування. I лише при використанні системи верифікації з'являються точні нозологічні діагнози з різним характером успадкування, що впливає на ступінь ризику для сім'ї, на вибір засобів профілактики, на впровадження преконцепційної профілактики. Саме тому система верифікації дозволила занести інформацію про ПВР до генетичного реєстру, i на цій основі визначити загальний генетичний вантаж популяції.

Порівняння питомої ваги МПВР серед перинатальних розтинів (66,093,59%) та питомої ваги МПВР, знайдених пренатально (38,1791,90%) у 1995 р., показало, що 28% МПВР додається до реєстру лише за рахунок уточнюючої діагностики при використанні цитогенетичної та молекулярної (FISH, PCR) діагностики після розтину померлої дитини або плоду та трирiвневого скринiнгу. Встановлений пренатально діагноз здебільшого вже мав конкретну нозологічну форму при використанні системи верифікації, а при порівнянні з контрольною групою, в якій система верифікації ще не була впроваджена, точний нозологiчний діагноз встановлювався тільки у 10% розтинів через великий проміжок часу, коли сім'я потрапляла до медико-генетичного центру i використовувався лише архівний матеріал документів.

Щоб уникнути випадковості результатів, ми перевірили аналогічні дані у 1996р. Питома вага МПВР становила 61,47±3,59 %, частота - 119,0:1000, що ілюструє найбільшу питому вагу МПВР серед перинатальних розтинів.

Порівняння цих даних з даними пренатально знайдених ПВР, показало, що без верифікації діагнозу методом розтину після смерті 25% МПВР не ввійде в реєстр, а родини пробандiв з перинатальними втратами не отримають адекватної допомоги (в 1996 р. питома вага МПВР, пренатально знайдених у плода в утробі матері, становила 36,03%, а верифiкованих після розтину - 61,47%).

Можливість такої верифікації з'явилась як наслідок поєднання акушерського, генетичного та морфологічного підходів із використанням сучасних генетичних методів дослідження (табл. 5).

Таблиця 5. Спектр окремих форм природженої та спадкової патології, які діагностовані при використанні системи верифікації діагнозу

Відмічено, що МПВР мають високу питому вагу вже в другому триместрі вагітності (хромосомні - в першому). Це свідчить про можливість їх ранньої нозологічної діагностики, на основі якої реальним стає пренатальний генетичний реєстр.

При порівнянні наших даних з даними літератури за 1928 - 1935 рр. виявлено 5-кратне зростання частоти ПВР за 60 років. Для підтвердження цього факту в харківській субпопуляції ми проаналізували проведені в 1979 р. 489 перинатальних розтинів на підставі первинної документації. При цьому було виявлено 49 пробандiв з ПВР, що становить 100,2:1000 i підкреслює зростання частоти ПВР серед перинатальних розтинів за 17 років у 2,5 рази. Серед факторів, які, на нашу думку, призвели до такого збільшення, слід назвати забруднення навколишнього середовища з його мутагенним та тератогенним впливом, поширення контакту населення з радіаційними та хімічними мутагенами, невиправдане збереження вагітності, що перебігає з загрозою переривання, пов'язаного з генетичною неповноцінністю плоду в значній більшості випадків, поширення гетерозиготних носіїв спадкової патології. Наслідком цього, безумовно, є погіршення як соматичного, так i репродуктивного здоров'я населення.

Для вивчення можливостей впливу на частоту репродуктивних втрат, викликаних природженою та спадковою патологією, ми розробили програму "Реплікація", призначенням якої було проведення пілотного дослідження в Харківській, Сумській, Волинській областях. Головною особливістю цієї програми був принцип реплікації, який полягав у створенні в регіонах України, що не мають медико-генетичних центрів, систем пренатальної діагностики, первинної та вторинної профілактики, аналогічних тим, які використовуються у регіоні дослідження. Наслідком впровадження програми "Реплікація" було зниження питомої ваги ПВР серед причин дитячої смертності з 47,3:10000 до 29,0:10000, збільшення в декілька разів кількості пренатально діагностованих ПВР (графік 1).

Проведені дослідження дозволяють запропонувати концепцію визначення природи порушень репродуктивної функції сім'ї та їх профілактики: пошкодження генетичного апарату людини на стадіях кодування, транскрипції та трансляції викликає складні механізми порушень на різних етапах індивідуального онтогенезу. Кінцевим результатом цих порушень стають репродуктивні пошкодження та виникнення спадкової патології, різноманітність яких викликається взаємодією генетичних та зовнішньосередовищних факторів на тлі генетичних особливостей субпопуляції та демографічних процесів, що в ній відбуваються впродовж певного періоду. Динамічна зміна напрямів профілактики природженої та спадкової патології в кожній субпопуляції повинна бути підпорядкована об'єктивним біологічним та соціальним факторам.

ВИСНОВКИ

Вивчення 11400 сімей репродуктивного віку харківської субпопуляції та 1889 сімей з природженою та спадковою патологією дозволило встановити, що 35,9% сімей належать до підвищеного генетичного ризику репродуктивних втрат. Отримані дані підтверджують необхідність впровадження скринуючих програм серед сімей репродуктивного віку для забезпечення нормальної репродуктивної функції.

Аналіз клініко-генетичних характеристик сімей з репродуктивними втратами встановив зменшення їх середнього розміру, збільшення питомої ваги батьків юного та похилого репродуктивного віку, високу частоту повторного народження дітей з природженою та спадковою патологією (7,68±0,61% в основній групі, проти 0,18±0,90% в контрольній, р<0,001), високий рівень (60,3%) порушень в стані здоров'я батьків, більша частина яких виникла на тлі генетичної схильності. Це доказ необхідності впровадження в практику лікаря аналізу клініко-генетичної характеристики сімей для розробки адекватних засобів профілактики.

Виявлене зростання в субпопуляції, яка вивчалась, мимовільних викиднів у 3,7 рази за останні 8 років показало, що більша частина МВ є результатом генетичних та імуногенетичних порушень ембріогенезу та проявом дії природного добору. Очевидна необхідність диференційованого підходу до ведення вагітностей з урахуванням високого ризику генетичних змін при МВ.

Встановлено, що в порушеннях репродуктивної функції сімей відіграють значну роль як хромосомні аномалії, так і моногенні захворювання: 78,0% перинатальних енцефалопатій мають спадкову обумовленість; 47,82,20% МПВР викликані хромосомними порушеннями, частота яких збільшилася за 14 років у 6 разів. Розроблена комплексна система обстеження сімей з репродуктивними втратами дозволяє визначити чинники ризику для гамето- та ембріогенезу, встановити точний нозологічний діагноз, провести адекватну індивідуальну преконцепційну профілактику.

Змінення структури хромосомних аномалій за рахунок появи складного мозаїцизму (0,210,12% в основній групі проти 0% у контрольній), підвищення кількості анеуплоїдій з 27,9 до 62,96% (р<0,001) підкреслює значний вплив довкілля на початок ембріогенезу і необхідність виділення груп високого генетичного ризику серед вагітних у першому триместрі.

Високий рівень виявлення синдромів МПВР при пренатальній діагностиці (з 3,32:1000 в контрольній до 10,12:1000 в основній групах), зростання питомої ваги хромосомних хвороб вдвічі свідчить про посилення вкладу генетичних порушень до репродуктивних втрат. Використання пренатального реєстру ПВР підвищує їх частоту в популяції майже удвічі, наближаючи ці показники до світових. Використання генетичного пре- та постнатального реєстру - необхідний захід для адекватної розробки профілактичних засобів.

7. Розроблена система верифікації діагнозу впливає на структуру діагнозів, змінюючи питому вагу МПВР серед померлих у перинатальному періоді з 23,482,70% у 1984-1989 рр. до 61,473,59% - 66,093,59% у 1995-1997 рр. Це підкреслює необхідність наявності генетичних знань у патологоанатомів, які встановлюють діагноз у померлих у перинатальному періоді.

8. Проведені дослідження підтвердили можливість реплікації моделі діагностики спадково обумовлених репродуктивних втрат в інших регіонах України, ефективність впровадження якої підкреслюється зменшенням питомої ваги спадкової патології серед причин дитячої смертності (з 47,3 :10000 до 29,0:10000).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Богатырева Р.В. Проблемы клинической генетики. Избранные лекции - О.: Черномор'я, 1999. - 160 с.

Здоров'я дітей та жінок в Україні / Богатирьова Р., Бердник О., Ворник Б., Гладун О., Іркіна Т., Каріна Н., Козак С., Ласиця О., Моісеєнко Р., Отт В., Петрова Н., Савельєва Н., Стешенко В., Чуйко Л. - К., 1997. - 152 с.

Атлас ультразвуковой пренатальной диагностики / Гречанина Е.Я., Богатырева Р.В., Ромадина О.В., Жадан И.А., Яковенко Е.А. - Харьков: Меркьюри Глоб Украина - 1, 1998. - Т. 1. - 277 с.

Керівництво по плануванню сім'ї / Адамова Г.М., Богатирьова Р.В., Венцьковський Б.М., Вовк І.Б., Ворник Б.М., Гойда Н.Г., Запорожан В.М., Іркіна Т.К., Грищенко О.В., Івасівка З.М., Квашенко В.П., Нізова Н.М., Посохова С.П., Проценко Т.В. - К.: БЛІЦ-ПРИНТ, 1998. - 256 с.

Перинатологія: Підручник. / Дубоссарська З.М., Венцковський Б.М., Богатирьова Р.В., Зелінський О.О. - К.: Вища шк., 1999. -335 с.

Тимченко О.І., Бариляк І.Р., Богатирьова Р.В. Концепція програми та служби державного генетичного моніторингу в Україні // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1997. - №4. - С. 5-8.

Богатирьова Р. В. Оптимальна система масового ультразвукового скринінгу вагітних // Ультразвук. перинат. діагностика.- Харків-Львів, 1997.- № 8-9. - С. 5-10

Богатирьова Р.В., Іркіна Т.К. Планування сім'ї в Україні // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1997. - №2. - С. 51.

Бариляк І.Р., Богатирьова Р.В., Бужієвська Т.І., Шейко Л.П., Коблянська Г.М. Підхід до генетичного моніторингу через генетичний реєстр // Цитологія і генетика. - 1997. - Т. 37, №6. - С. 81-85.

Богатирьова Р.В., Драннік Г.М., Горбань Є.М., Волянський Ю.А. Клінічна імунологія та алергологія в Україні: стан та перспективи наукових розробок // Імунологія та алергологія. - 1998. - №4. - С. 3-9

Лук'янова О.М., Богатирьова Р.В., Вовк І.Б., Іркіна Т.К., Ромащенко О.В. Системне впровадження знань з статевої просвіти в центрах планування сім'ї // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - №2. - С. 74-78.

Богатирьова Р.В. Спектр та динаміка природжених вад розвитку як причин репродуктивних втрат // Мед.-соц. проблемы семьи. - 1998. - Т. 3, №2. - С. 14-19.

Богатирьова Р.В. Міжрегіональна програма пренатального генетичного моніторингу природжених вад розвитку “Реплікація” // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - №5. - С. 60-62.

Богатирьова Р.В. Материнсько-плодова інфекція. TORCH-синдром. (Пренатальна діагностика, лікування та профілактика) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - №6. - С.70-74.

Богатирьова Р.В. Демографічна ситуація в Україні і проблеми медико-генетичної служби // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №1. - С. 72-74.

Богатирьова Р.В. Клініко-генетична характеристика сімей з репродуктивними втратами // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №2. - С. 5-8.

Богатирьова Р.В. Особливості генетичних порушень при самовільних викиднях // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №3. - С.66-68.

Богатирьова Р.В. Плід як частина сім'ї // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №4. - С.190-193.

Богатирьова Р.В. Роль вродженої та спадкової патології в репродуктивних втратах // Клінічна фармація. - 1999. - Т.3, №2.- С.7-11.

Гречаніна О.Я., Богатирьова Р.В., Майборода Т.А. Рання діагностика спадково обумовлених аномалій скелета // Ортопедия, травматология и протезирование. -1999. - №4. - С. 60-65.