Клініко-гемодинамічні особливості перебігу ішемічної хвороби серця в післяінфарктному періоді під впливом терапії антагоністами кальцію та інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту

Размещено на http://wwwallbest.ru/

19

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616 -005.4 -085.31 -085.225.2:616.127 -005.8 -06

Воронова Наталія Миколаївна

Клініко-гемодинамічні особливості перебігу ішемічної хвороби серця в післяінфарктному періоді під впливом терапії антагоністами кальцію

та інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Латогуз Іван Кіндратович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, ЛФК та СМ, заслужений діяч науки та техніки України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ковальова Ольга Миколаївна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1;

доктор медичних наук Ніколенко Євген Якович, Інститут терапії АМН України, м.Харків, заступник директора по науковій роботі

Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування.

Захист відбудеться 27 квітня 2000 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті ( 310022, м. Харків, пр. Леніна, 4.)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету ( 310022, м. Харків, пр. Леніна, 4.)

Автореферат розісланий 2 березня 2000 р.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) та її найбільш загрозливе ускладнення - гострий інфаркт міокарда (ІМ) залишаються однією з найбільш поширених причин смерті в економічно розвинутих країнах. Віддалений прогноз після ІМ визначається розвитком реінфарктів, прогресуванням ІХС та серцевої недостатності (СН), яка розвивається на протязі 5 років у 15% -30% хворих, які перенесли ІМ (К.М.Амосова, 1998, H. Ogawa et al., 1994, W. Koenig et al., 1996).

Впровадження в клінічну практику поняття ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) серця у хворих після ІМ визначило новий підхід до терапії СН. Сьогодні ремоделювання ЛШ розглядається як етап у встановленні, розвитку та прогресуванні СН (M.A. Pfeffer, E. Braunwald, 1990).

В широкомасштабних клінічних дослідженнях було переконливо показано, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) крім перешкодження розвитку ранньої дилатації ЛШ в гострому періоді ІМ і розширення його зони, покращення функції “приглушеного” міокарду, при тривалому застосуванні в післяінфарктному періоді сприяють зниженню летальності, зменшенню кількості реінфарктів та прогресування СН. Всі ці ефекти ставлять ІАПФ в ряд найбільш перспективних кардіологічних препаратів (В.Д.Сиволап, 1998, S.G.Foy et al., 1994, M.A.Pfeffer et al., 1997).

Після ІМ спостерігається активація ренін-ангіотензинової системи (РАС), причому, як в ранньому, так і в пізньому післяінфарктному періоді. Нейро-гуморальна активація являє собою патофізіологічний ланцюг між ІМ та розвитком хронічної СН (W.J.тRemme et al., 1990).

Гіперактивність РАС після ІМ може бути зменшена за рахунок фармакологічного втручання. ІАПФ зайняли провідне місце в лікуванні хворих з СН після ІМ, перешкоджуючи розвитку ремоделювання ЛШ. Незважаючи на те, що точний механізм їх позитивного впливу невідомий, існує можливість розробки більш ефективних стратегій пригнічення нейро-гуморальної активності після ІМ (J.N. Cohn, 1995, T. Omland et al., 1993, M.P. Schlaich, R.E. Schmieder, 1998).

Покладаються також надії на поєднання ІАПФ з антагоністами кальція. Такі позитивні ефекти антагоністів кальція, як зниження після навантаження в поєднанні з потужною вазодилатаційною дією, теоретично багатообіцяючі в терапії СН, а негативні ефекти, що пов'язані з нейрогуморальною активацією, можуть бути збалансовані ІАПФ (J.F. Hansen et al., 1997). Однак, дані в підтримку такого обгрунтування малочисельні, а вплив даної терапії на показники, що характеризують функцію РАС та гемодинамічні параметри є недостатньо вивченим.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Матеріали дисертації випливають з планових науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету. Дисертаційна робота є складовою частиною науково-дослідної роботи “Патологія серцево-судинної системи” № Держ. реєстрації 0195002346 2.

Мета дослідження. Розробка диференційованих схем лікування з використанням ІАПФ, антагоністів кальція та їх комбінації на основі вивчення клінічної ефективності, впливу на гемодинаміку, стан РАС та вміст електролітів плазми крові у хворих ІХС, що перенесли гострий ІМ, які направлені на покращення перебігу та прогнозу захворювання.

Задачі дослідження:

1. Вивчити вплив тривалої терапії ІАПФ, антагоністами кальція та їх комбінації на гемодинамічні параметри та електрокардіографічні показники у хворих ІХС, які перенесли гострий ІМ.

2. Визначити можливий зв'язок змін ЕКГ з гемодинамічними показниками та клінічним перебігом захворювання.

3. Вивчити динаміку показників, які характеризують активність РАС (ренін, ангіотензин II), а також вміст електролітів в плазмі крові під впливом ІАПФ, антагоністів кальція та їх комбінації.

4. Встановити можливий зв'язок між терапевтичним ефектом ІАПФ, антагоністів кальція та їх комбінації з впливом на регуляторні системи, що вивчались в дослідженні.

5. Порівняти віддалену (на протязі 1-го року) клінічну ефективність та безпечність терапії ІАПФ, антагоністів кальція та їх комбінації у хворих ІХС, які перенесли ІМ, та вплив терапії на віддалений прогноз захворювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Показана можливість перешкодження процесам ремоделювання ЛШ після перенесеного ІМ під впливом терапії ІАПФ та комбінації ІАПФ з антагоністами кальція, але не терапії тільки антагоністами кальція. Встановлено зв'язок між перешкодженням процесам ремоделювання ЛШ та зниженням активності РАС під впливом терапії ІАПФ (за рахунок зниження вмісту ангіотензина II) та комбінації ІАПФ з антагоністами кальція (за рахунок зниження вмісту ангіотензина II і активності реніна плазми). Встановлено, що тривала терапія ІАПФ та комбінації ІАПФ з антагоністами кальція у хворих, які перенесли ІМ, однаково ефективна для запобігання прогресування СН і стенокардії, а комбінована терапія ІАПФ з антагоністами кальція приводить до більшого зниження частоти прогресування СН, реінфаркта і смерті.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що терапія каптоприлом, еналаприлом та еналаприлом в поєднанні з адалатом SL ефективна у хворих з стенокардією, що виникає після ІМ, а еналаприлом в поєднанні з адалатом SL - у пацієнтів з високим ризиком розвитку смерті, СН та/або реінфаркта. Терапія тільки адалатом SL може бути рекомендована пацієнтам з неускладненим перебігом захворювання та сприятливим прогнозом.

Виявлено, що застосування адалата SL і каптоприла приводить до відносної стабілізації гемодинаміки, еналаприла - до зниження кінцево -систолічного об'єму (КСО) ЛШ, а призначення комбінованої терапії еналаприлом та адалатом SL - до зниження КСО, кінцево -діастолічного об'єму (КДО) і підвищення фракції викиду (ФВ) ЛШ.

Показано можливість зниження гіперактивності РАС під впливом терапії ІАПФ та комбінації ІАПФ з антагоністами кальція. Найбільшого ефекту вдається добитися при застосуванні комбінованої терапії еналаприлом і адалатом SL, яка, крім того, не супроводжується змінами електролітного балансу.

Дані, отримані при виконанні роботи, використані в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб, ЛФК та СМ Харківського державного медичного університету. Розроблену диференційну схему лікування хворих ІХС, що перенесли гострий ІМ, впроваджено в практику роботи дорожньої клінічної лікарні №2 ПЗД та міської клінічної лікарні №27 м. Харкова, Дергачівської центральної клінічної лікарні, Золочівської центральної районної лікарні, районної поліклініки №9 м. Харкова, в результаті досягнуто покращення прогнозу захворювання, зниження частоти таких клінічно важливих подій, як смерть, реінфаркт та прогресування серцевої недостатності.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проаналізована наукова література по проблемі, що вивчалась, проведено клініко -інструментальне обстеження в тому числі ультразвукове обстеження та обробка даних електрокардіографії з використанням оригінальної методики. Розроблена схема диференційованого призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприла малеатом і каптоприлом та антагоніста кальцію адалата SL в залежності від перебігу післяінфарктного періоду. Автором проведена статистична обробка і аналіз отриманих результатів з використанням сучасних математичних методів та комп'ютерної техніки. Здобувачем самостійно написані всі розділи роботи, сформульовано висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичних конференціях молодих вчених (Харків, 1996, 1997), засіданнях Харківського науково-медичного товариства (Харків, 1998), XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), науково-практичній конференції “Нові горизонти клініки внутрішніх захворювань” (Харків, 1998).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 6 робіт (4 статті у наукових журналах та 2 статті в збірниках наукових праць).

Структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 153 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 9 малюнками та 9 таблицями (що складає 15 сторінок) і складаються зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 191 джерело (що складає 25 сторінок), з яких 37 вітчизняних та 154 зарубіжних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження

В обстеження було включено 120 хворих ІХС, які перенесли гострий ІМ та знаходилися під наглядом в районних поліклініках № 27 і 28 м. Харкова в період з 1996 по 1998 роки.

Діагноз ІМ виставлявся з урахуванням критеріїв ВООЗ. Перебіг гострого періоду ІМ (ускладнений, неускладнений) оцінювали згідно рекомендацій E. Braunwald, 1993.

Хворих обстежували через 1, 3, 6 та 12 місяців від початку ІМ. Обстеження включало оцінку клінічних, інструментальних та лабораторних параметрів.

Діагноз стенокардії, її характер та функціональний клас (ФК) встановлювали згідно з методичними рекомендаціями ВНКЦ АМН СРСР (1983), розроблених на підставі критеріїв ВООЗ 1979 р. Для оцінки ступеня СН використовували класифікацію хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA, 1973).

Реєстрацію ЕКГ спокою проводили в 12 стандартних відведеннях з використанням при необхідності додаткових відведень. При цьому оцінювали стан сегменту ST ЕКГ (на ізолінії/елевація) та зубця Т (позитивний/негативний). Проводили аналіз кінцевої частини шлуночкового комплексу ЕКГ з урахуванням рекомендацій Kusniec J. et al., 1997. У хворих з переднім ІМ виділяли 4 типи ЕКГ: тип А (ST на ізолінії, Т негативний); тип В (елевація ST, Т негативний); тип С (ST на ізолінії, Т позитивний); тип D (елевація ST, Т позитивний).

Дослідження скоротливої здатності міокарда і параметрів гемодинаміки проводилось методом ехокардіографії за допомогою апарата “Aloka SSD-280” (Японія) та ТИ -628 (Україна) через 1 та 12 місяців після перенесеного гострого ІМ. При цьому розраховували такі показники, як КСО, КДО і ФВ ЛШ.

Визначення вмісту калія та натрія в плазмі крові проводили методом полум'яної фотометрії.

Кількісне визначення вмісту ангіотензина II та активність реніна в плазмі крові проводили радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми DRG (США) для ангіотензина II та фірми SB -REN2 (Франція) для реніна. Всі реактиви використовувались згідно інструкції для проведення аналізів.

Статистична обробка даних проводилась згідно правил обробки медично-біологічної інформації за допомогою статистичної програми STATISTICA FOR WINDOWS (StatSoft, США). Всі отримані дані подано у вигляді середнього арифметичного (М) його стандартна девіація (SD).

Результати власних досліджень

Серед обстежених 120 хворих було 90 чоловіків та 30 жінок (співвідношення чоловіки/жінки склало 3:1), середній вік 55,45,2 роки.

Аналіз анамнестичних даних показав, що у 42 (35%) пацієнтів ІМ був першим клінічним проявом ІХС. Стенокардію різних функціональних класів мали 52 (43,3%) пацієнти, у 26 хворих до появи ІМ виявлявся період дестабілізації стенокардії (збільшення частоти або зміна характеру больових приступів, підвищення прийому і толерантності до нітрогліцерину), причому у 13 (10,8%) - вперше виявленої. ІМ в анамнезі відмічався у 13 (10,8%) з 120 пацієнтів. Артеріальна гіпертензія виявлялась у 67 (55,8%) хворих, цукровий діабет - у 11 (9,2%) пацієнтів: у 10 - II типу і у 1 - I типу. Захворювання периферійних судин мали 6 (5%) пацієнтів. Підвищена маса тіла відмічалась у 21 (17,5%) хворих, 52 (43,3%) пацієнтів палили.

Передню локалізацію ІМ (елевація сегмента ST та/або наявність зубця Q у відвіденнях I, II, avL, v₁ -v₄) виявили у 72 (60%), задньо-діафрагмальний (елевація сегмента ST та/або наявність зубця Q у відвіденнях II, III, avF) - у 42 (35%), передньо--задню (елевація сегмента ST та/або наявність зубця Q у відвіденнях II, III, avF, v₃ -v₅) - у 6 (5%) хворих. По глибині ураження серцевого м'яза у 84 (70%) ІМ був трансмуральним, у 36 (30%) - великовогнищевим.

Ускладнений перебіг гострого ІМ (рецидив болю або ІМ, набряк легень, кардіогенний шок, інсульт) відмічався у 62 (51,7%), не ускладнений - у 58 (48,3%) хворих.

На 30-ту добу ІМ стенокардія відмічалась у 19 (15,8%) пацієнтів; СН I класу - у 86 (71,1%) хворих; II класу - у 25 (20,8%); III класу - у 6 (5%); IV класу - у 3 (2,5%) хворих.

При аналізі даних ЕКГ зміни типу А реєструвалися у 29 (40,3%), типу В - у 13 (18,1%), типу С - у 10 (13,9%), типу D - у 20 (27,7%) пацієнтів. Двомірна ехокардіографія дозволила виявити зони асінергії міокарда у 112 (93,3%) пацієнтів. Оцінка стану гемодинаміки показала, що середній КДО ЛШ у обстежених хворих склав 95,926,3 мл, КСО ЛШ - 46,616,3 мл і ФВ ЛШ - 52,615,7%. Дані двомірної ехокардіографії підтвердили формування гострої післяінфарктної аневризми ЛШ у 13 (10,8%) хворих.

Всі хворі в залежності від типу терапії, яка проводилася на протязі наступного після перенесеного ІМ року випадковим чином були розділені на 4 групи, в кожну з яких ввійшли по 30 пацієнтів. Хворі в групі 1 одержували каптоприл в дозі 12,5 мг на добу, в групі 2 - адалат SL в дозі 40 мг на добу, в групі 3 - еналаприл в дозі 10 мг на добу, в групі 4 - комбінацію еналаприла в дозі 10 мг на добу і адалата SL в дозі 40 мг на добу. Групи були порівняні по основним клініко - демографічним показникам.

На 30-ту добу ІМ в групі 1 післяінфарктна стенокардія спостерігалась у 4 (13,3%) пацієнтів, СН > II класу - у 8 (26,3%) пацієнтів. В групі 2 післяінфарктна стенокардія була виявлена у 3 (10%) пацієнтів, СН > II класу - у 7 (23,3%). В групі 3 післяінфарктна стенокардія відмічалась у 6 (20%) пацієнтів, СН > II класу - у 10 (33,3%). В групі 4 післяінфарктна стенокардія спостерігалась у 6 (20%) пацієнтів, СН > II класу - у 9 (30%) пацієнтів (відміни між групами невірогідні).

Через 3 місяці від початку ІМ частота призначення супутньої терапії (нітрати, діуретики, бета-адреноблокатори та їх поєднання) в групі 1 склала 53,3%; в групі 2 - 66,7%; в групі 3 - 43,3% і в групі 4 - 26,7% (p<0.05 в порівнянні з групою 1, p<0.01 в порівнянні з групою 2).

Аналіз клінічної ефективності терапії, що проводилась в різних групах через 12 місяців спостереження, представлено в таблиці 1.

Як випливає з представлених результатів, тривала (на протязі року) терапія ІАПФ та ІАПФ в поєднанні з антагоністами кальція, на відміну від терапії тільки антагоністами кальція, у пацієнтів, що перенесли ІМ, призводила до зниження частоти розвитку стенокардії. Кількість пацієнтів з СН збільшувалась на протязі року серед тих, які лікувались тільки антагоністами кальція на відміну від групи хворих, що отримували ІАПФ (хоча при лікуванні каптоприлом тенденція до збільшення кількості таких пацієнтів і відмічалась) і комбінованою терапією. Крім того, в цих групах відмічалась вірогідно менша кількість пацієнтів з прогресуючою СН. Додаткова терапія потребувалась вірогідно меншій кількості пацієнтів, які отримували ІАПФ та комбіновану терапію, на відміну від групи пацієнтів, які лікувались тільки антагоністами кальція. Нарешті, терапія еналаприлом і поєднанням еналаприла з адалатом SL приводила до вірогідного зниження сумарної кількості таких клінічно важливих подій, як смерть, реінфаркт і прогресування СН в порівнянні з терапією тільки адалатом SL або каптоприлом.

Таблиця 1. Клінічна ефективність терапії через 12 місяців лікування.

Показники (n, %)	Група 1 n=30/28	Група 2 n=30/27	Група 3 N=30/29	Група 4 n=30/29
Післяінфаркта стенокардія	11 (36,7) *	13 (43,3) †	11 (36,7)	9 (30)
СН > II класу	10 (33,3)	16 (53,3) *	9 (30)	8 (26,7) ‡
Супутня терапія	8 (28,5) ¦	24 (88,9)	8 (27,5) ¦	4 (13,8) ¦
Ускладнений перебіг захворювання	8 (26,7) ‡	16 (53,3)	6 (20) §	2 (6,7) §¶

Примітки:

1. В чисельнику подано загальну кількість хворих в групі, а у знаменнику - кількість хворих, які закінчили дослідження.

2. * - p<0.05 в порівнянні з даними до лікування; † - p<0.01 в порівнянні з даними до лікування; ‡ - p<0.05 в порівнянні з даними в групі 2; § - p<0.01 в порівнянні з даними в групі 2; ¦ - p<0.001 в порівнянні з даними в групі 2; ¶ - p<0.05 в порівнянні з даними в групі 1.

Вплив терапії, що проводилась на процеси ремоделювання ЛШ і, тим самим, на його скоротливу здатність (яку оцінювали за даними ехокардіографії) представлено в таблиці 2.

Аналіз результатів, які було отримано, свідчить про те, що терапія ІАПФ 1-го покоління (каптоприл) перешкоджує розвитку дилатації ЛШ, зниженню його скоротливої здатності і, тим самим, розвитку і прогресуванню СН. Використання в лікуванні в післяінфарктному періоді ІАПФ 2 -го покоління не тільки перешкоджує розвитку СН, але і приводить до зменшення дилатації ЛШ, що, однак, не супроводжується підвищенням його скоротливої здатності. Не відмічено покращення гемодинамічних показників в групі хворих, які лікувались тільки з використанням адалата SL. Призначення еналаприла в поєднанні з адалатом SL приводило до зменшення дилатації ЛШ, про що свідчить зменшення КСО і КДО, яке супроводжувалось покращенням скоротливої здатності міокарда (підвищенням ФВ).

Таблиця 2. Динаміка гемодинамічних показників в процесі лікування різними групами препаратів (MSD).

Групи/ показники	Група 1 n=30	Група 2 N=30	Група 3 n=30	Група 4 n=30
КСО (мл) До лікування Після лікування	47,212,8 48,914,3	46,414,2 49,813,9	47,113,8 43,112,8	48,012,9 41,913,3*
КДО (мл) До лікування Після лікування	97,625,4 98,624,9	98,024,3 106,125,2	96,923,1 93,221,1*	97,521,8 92,425,4*
ФВ (%) До лікування Після лікування	51,015,1 50,614,1	50,313,7 47,513,3	51,114,1 54,313,8	50,814,5 55,214,1*

Примітки: * - p < 0.05 при порівнянні результатів після лікування з групою 2.

З метою прогнозування подальшого перебігу ІХС після перенесеного ІМ був проведений аналіз ЕКГ (кінцевої частини шлуночкового комплексу) через 1 місяць. Було проаналізовано дані 72 пацієнтів з передньою локалізацією ІМ, яких розділили на групи в залежності від типів змін ЕКГ (таблиця 3).

Таблиця 3. Показники гемодинаміки хворих через 1 місяць після перенесеного ІМ у хворих в залежності від змін ЕКГ (MSD).

Групи/ показники	КДО (мл)	КСО (мл)	ФВ (%)
Тип А (n=29)	90,421,1	41,412,3	57,214,4
Тип B (n=13)	104,628,4†	54,712,8†	47,311,1*
Тип C (n=10)	96,325,7	47,515,1	51,314,6
Тип D (n=20)	112,339,5‡	58,213,9‡	41,713,7‡

Примітки: * - p < 0.05, † - p<0.01, ‡ - p<0.001 в порівнянні з даними при типі А.

Аналіз отриманих результатів показує, що зміни ЕКГ типу B і D (обидва типи характеризуються елевацією сегмента ST) асоціюються з гіршими показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки, чим типи А і С (обидва типи характеризуються знаходженням сегмента ST на ізолінії). Це дозволило об'єднати дані групи як сприятливі (ЕКГ типу А або С) та несприятливі (ЕКГ типу B або D) в гемодинамічному відношенні. Відповідно, в 1-шу групу ввійшли 39 (54,2%) пацієнти, а в 2 - 33 (45,8%) пацієнти.

Середні значення КДО при ЕКГ типах B+D склали через 1 місяць після перенесеного ІМ 106,831,4 мл, КСО - 56,414,1 мл і ФВ ЛШ - 45,413,7 %. При подальшому обстеженні через 12 місяців показники гемодинаміки в цій групі хворих погіршились (Рис. 1). Відмічалась подальша тенденція до збільшення КДО - 119,538,2 мл та зниження ФВ ЛШ до 40,913,1 % (відміни невірогідні, p>0.20) при вірогідному збільшенні значень КСО до 67,314,2 мл, (відміни вірогідні порівняно із значеннями через 1 місяць, p<0.01).

При ЕКГ типів А+С вихідні значення КДО склали 89,119,3 мл, p<0.01 в порівнянні з типами B+D, КСО - 44,511,8 мл, p<0.001 в порівнянні з типами B+C, та ФВ ЛЖ - 54,311,2%, p<0.01 в порівнянні з типами В+С. Через 12 місяців у даної групи хворих показники, що вивчались, склали: КДО - 84,120,6 мл, p<0.001 в порівнянні з типами B+D після лікування; КСО - 41,813,0 мл, p<0.001 в порівнянні з типами B+C після лікування; ФВ ЛШ - 59,215,2%, p<0.001 в порівнянні з типами В+С після лікування. Всередині групи були виявлені тенденції до зменшення КДО і КСО, а також підвищення ФВ ЛШ на фоні лікування, які не досягли вірогідних відмін.

В групі 1 терапія каптоприлом привела до вірогідного зменшення числа пацієнтів з “несприятливими” типами ЕКГ з 47,1% (8 пацієнтів) до 11,8% (2 пацієнта), p<0.05. В групі 2 при лікуванні антагоністами кальція це зменшення не було вірогідним - з 36,8% (7 пацієнтів) до 31,5% (6 пацієнтів), p>0.2. В групі 3 при лікуванні еналаприлом кількість “несприятливих” ЕКГ вірогідно зменшилась з 50% (9 пацієнтів) до 11,1% (2 пацієнти), p<0.01. При комбінованому застосуванні ІАПФ та антагоністів кальція в 4 групі це зниження було найбільш значним - з 50% (9 пацієнтів) до 5,6% (1 пацієнт), відміни вірогідні, p<0.01. При початковій відсутності відмін між групами в кількості хворих з “несприятливими” типами ЕКГ, після лікування відміни між групами пацієнтів, які лікувалися антагоністами кальція та комбінацією ІАПФ з антагоністами кальція набувають статистично вірогідних відмін.

У всіх обстежених групах пацієнтів на 30 добу ІМ відмічалась гіперактивність РАС. Так, в групі 1 активність реніна плазми склала 4,91,4 нг/мл/год (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю - 3,10,8 нг/мл/год), концентрація ангіотензина II - 5,71,7 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю - 3,81,2 пг/мл); в групі 2 активність реніна - 5,01,6 нг/мл/год (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю), концентрація ангіотензина II - 5,91,5 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю); в групі 3 активність реніна - 5,11,7 нг/мл/год (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю), вміст ангіотензина II - 6,01,8 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю); в групі 4 активність реніна - 4,81,5 нг/мл/год (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю), концентрація ангіотензина II - 5,81,7 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними групи контролю).

У пацієнтів, які отримували каптоприл (група 1) і еналаприл (група 3) через 3 місяці лікування відмічалось значне підвищення активності реніна плазми в порівнянні з даними, які отримано при обстеженні через 1 місяць після ІМ - 6,21,8 нг/мл/год (p<0.01 в порівнянні з даними до лікування) та 6,31,9 нг/мл/год (p<0.02 в порівнянні з даними до лікування), відповідно.

В групі пацієнтів, які отримували адалат SL, як і в групах хворих, що лікувались ІАПФ, відмічалось вірогідне підвищення вмісту реніну - 5,91,7 нг/мл/год (p<0.02 в порівнянні з даними до початку лікування), незважаючи на різні механізми дії цих препаратів.

Тільки у пацієнтів 4 групи (комбінована терапія еналаприлом і адалатом SL) в процесі лікування відмічено вірогідне зниження активності реніна до 3,60,9 нг/мл/год, причому не тільки в порівнянні з даними до лікування (p<0.001), але і в порівнянні з групою контролю (p<0.05).

Вміст ангіотензина II достовірно зменшувався в процесі лікування під впливом ІАПФ (група 1 і група 3), вірогідно, за рахунок пригнічення його утворення по АПФ - залежному шляху і склав 4,21,3 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними до лікування) та 4,11,4 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними до лікування), відповідно. В групі 2 вміст ангіотензина II залишався високим і склав 6,01,8 пг/мл.

В групі 4 відмічено найбільш значне зниження рівня ангіотензина II, який склав 3,71,1 пг/мл (p<0.001 в порівнянні з даними до лікування), що може бути наслідком як пригнічення АПФ, так і зниження активності реніна плазми у цих пацієнтів.

При порівняній початковій активації РАС у хворих після гострого ІМ зменшення її гіперактивності було характерно для пацієнтів 1 -ї, 3 -ї і 4 -ї груп, причому найбільший ефект був досягнутий у хворих 4 -ї групи.

Іншим аспектом, який визначає безпечність тривалої терапії хворих після ІМ є вплив препаратів на електролітний обмін.

Вірогідні зміни вмісту електролітів в плазмі відмічались в групі 2 за рахунок зниження рівня натрія в плазмі з 14515 ммоль/л до 13519 ммоль/л (p<0.05) та в групах 1 і 3 - за рахунок підвищення рівня калія плазми: з 4,00,8 ммоль/л до 4,61,2 ммоль/л (p<0.05) і з 4,10,9 ммоль/л до 4,61,0 ммоль/л (p<0.05), відповідно. Однак, зміни даних показників при цьому не вийшли за ранги нормальних значень. Комбінована терапія еналаприлом та адалатом SL не виказувала значного впливу на електролітний баланс.

З метою індивідуалізації лікування хворих ІХС, що перенесли гострий ІМ та пошуку критеріїв відбору для терапії, які можна було б використовувати в широкій клінічній практиці, було проведено аналіз ефективності терапії в залежності від ризику несприятливого перебігу захворювання, що базується на клініко-інструментальних показниках. З урахуванням незадовільного перебігу післяінфарктного періоду у хворих, які отримували монотерапію адалатом SL, ця група пацієнтів до подальшого аналізу не включалась.

Для оцінки впливу терапії, що проводилась, на прогноз захворювання обстежених пацієнтів розділили на 2 групи. 1-шу групу склали хворі, які приймали один з ІАПФ - каптоприл або еналаприл (n=60). Хоч між цими групами існують певні відмінності в клінічному перебігу та змінах параметрів центральної гемодинаміки, вони в більшості випадків носили характер тенденцій, що й дозволило об'єднати їх в одну групу. 2-гу групу склали хворі, які тривалий час приймали комбінацію еналаприла та адалата SL (n=30).

Для аналізу клінічного перебігу захворювання було використано 2 часові періоди - 3 та 12 місяців від початку проведення терапії. Параметри, що оцінювались, включали наявність і частоту стенокардії, застійної серцевої недостатності (СН>2 ступеню по класифікації NYHA), ускладнений перебіг післяінфарктного періоду та частота призначення додаткових груп фармакологічних препаратів (нітратів, бета - адреноблокаторів і діуретиків).

При початку призначення одного з варіантів тривалої терапії (через 1 місяць від розвитку гострого ІМ) групи не відрізнялись по основним клініко-анамнестичним характеристикам.

Оцінка клінічних даних у обстежених пацієнтів через 3 місяці від розвитку гострого ІМ показала, що стенокардія в1-й групі хворих, які лікувались ІАПФ, спостерігалась у 14 (23,3%) пацієнтів, ознаки застійної серцевої недостатності - у 18 (30%) пацієнтів. Частота призначення додаткового лікування в основному з-за розвитку стенокардії, СН або порушень серцевого ритму через 3 місяці спостереження в 1 -й групі склала 48,3% (29 хворих).

Ускладнений перебіг післяінфарктного періоду включав наявність таких клінічно важливих подій, як прогресування СН, реінфаркт і смерть, ці ускладнення були об'єднані всередині груп. В результаті, в групі 1 такий перебіг захворювання було відмічено в 8 хворих 1 -ї групи (13,3% випадків).

В 2-й групі пацієнтів, які отримували поєднану терапію еналаприлом і адалатом SL, кількість хворих з наявністю стенокардії та ознак СН практично не відрізнялась, та склала 23,3% (7 пацієнтів) і 9 (30%) хворих, відповідно.

В групі 2 через 3 місяці від початку проведення терапії відмічено тенденцію до зниження частоти ускладнень та вірогідно менша частота призначення додаткової терапії, яку потребували 8 (26,7%) хворих, p<0.05 по відношенню до групи монотерапії ІАПФ.

Через 12 місяців спостереження в групі пацієнтів, які лікувалися комбінованою терапією ІАПФ та антагоністом кальція відмічалася тенденція до зниження частоти стенокардії - 9 пацієнтів (30%) проти 22 пацієнтів (36,6%) в 1 -й групі; СН - у 8 (26,7%) проти 19 (31,7%) та необхідності призначення додаткових груп фармакологічних препаратів - у 4 (13,8%) проти 16 (28,1%) хворих, по групам відповідно.

В той же час в 1 -й групі частота ускладненого перебігу захворювання була вірогідно вищою та склала 23,3% (14 пацієнтів) проти 6,7% (2 пацієнти) в групі 2, p<0.05.

Результати, які приведено, свідчать про те, що відмічені через 3 місяці тенденції до зменшення частоти ускладнень в групі хворих, які лікувалися комбінацією еналаприла і адалата SL через 12 місяців спостереження досягають вірогідних відмін.

В результаті аналізу динаміки гемодинамічних показників відмічено, що в обох групах хворих призначення ІАПФ в вигляді монотерапії та поєднане призначення ІАПФ еналаприла і антагоніста кальція адалата SL приводило до покращення параметрів центральної гемодинаміки і зменшення дилатації ЛШ. Про це свідчили зменшення КДО і КСО за даними ехокардіографії, що супроводжувалось покращенням скоротливої здатності міокарда, більш значним в 2 -й групі обстежених. Так, в 1-й групі КСО через 12 місяців лікування знизився на 2,90,8 мл, а в групі 2 - на 5,91,9 мл (p<0.001); КСО - на 2,80,7 та 5,71,8 (p<0.001) та фракція викиду - на 2,10,7% і 4,91,6% (p<0.001), по групам відповідно.

Незважаючи на те, що поєднана терапія ІАПФ та антагоністом кальція в 2 -й групі хворих була найбільш ефективною, призначати її всім пацієнтам нема необхідності.

З метою стратифікації хворих по ступеню їх ризику нами була використана шкала оцінки прогнозу ІМ, запропонована A.E.R. Arnold і M. Simoons (1997). Відповідно, в 1-й групі було виділено 37 хворих з несприятливим прогнозом, середній прогностичний індекс за шкалою A.E.R. Arnold і M. Simoons склав 21%. В 2 -й групі було 19 таких пацієнтів, середній прогностичний індекс склав 22%.

В групі пацієнтів, які отримували ІАПФ, через 12 місяців лікування даний прогностичний індекс знизився до 17% (відносне зниження показника при цьому склало 19%). У пацієнтів, які лікувалися комбінацією ІАПФ та антагоніста кальцію, середній прогностичний індекс через 12 місяців склав 11% (відносне зниження показника - 50%). Таким чином, зниження ризику несприятливого перебігу у хворих з початковою його високою імовірністю було вірогідно більшим, чим в групі пацієнтів, які лікувалися комбінацією еналаприла та адалата SL (p<0.05).

ВИСНОВКИ

1. У пацієнтів з ІХС, які перенесли гострий ІМ, тривала (на протязі року) комбінована терапія еналаприлом і адалатом SL в порівнянні з монотерапією еналаприлом або каптоприлом сприяє вірогідному зниженню сумарної частоти таких клінічно важливих подій, як смерть, реінфаркт та прогресування СН на 20% і зменшенню частоти несприятливого прогнозу на 31%.

2. Зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу ЕКГ, які сформувались через 1 місяць після перенесеного ІМ, корелюють з показниками центральної гемодинаміки і можуть бути використані для прогнозування подальшого перебігу захворювання.

3. Тривале застосування у хворих ІХС, які перенесли ІМ, комбінованої терапії еналаприлом і адалатом SL сприяє зменшенню дилатації ЛШ, про що свідчить вірогідне зменшення КСО і КДО, та покращенню скоротливої здатності міокарда (вірогідному підвищенню ФВ ЛШ), а також супроводжується найбільш сприятливою динамікою ЕКГ, тоді як монотерапія еналаприлом супроводжується тільки зниженням КДО ЛШ.

4. Зниження гіперактивності РАС у пацієнтів з ІХС після перенесеного ІМ відбувається під впливом тривалої терапії каптоприлом або еналаприлом і проявляється зменшенням вмісту ангіотензина II, тоді як під впливом терапії еналаприлом в поєднанні з адалатом SL відмічається зниження як рівня ангіотензина II, так і активності реніна плазми.

5. Вплив тривалої терапії адалатом SL у хворих ІХС, які перенесли ІМ, на електролітний обмін проявляється в зниженні рівня натрія в плазмі крові, каптоприлом і еналаприлом - в підвищенні калія в плазмі крові. Комбінована терапія еналаприлом і адалатом SL не виказує несприятливого впливу на електролітний обмін.

6. Комбінована терапія еналаприлом і адалатом SL приводить до найбільш значного зниження прогностичного індексу, який розраховується по шкалі оцінки перебігу захворювання, в порівнянні з монотерапією еналаприлом, каптоприлом або адалатом SL та супроводжується значним зниженням кількості ускладнень післяінфарктного періоду на протязі 1 року спостереження.

Практичні рекомендації

1. Пацієнтам з ІХС, яки перенесли гострий ІМ, терапія ІАПФ може бути рекомендована для запобігання розвитку стенокардії і прогресуванню СН; терапія еналаприлом в дозі 10 мг на добу в поєднанні з адалатом SL в дозі 40 мг на добу показана пацієнтам з високим ризиком смерті, розвитку і прогресування СН та/або розвитку реінфаркта. Терапія тільки адалатом SL в дозі 40 мг на добу може бути використана у пацієнтів з неускладненим перебігом захворювання та сприятливим прогнозом.

2. Аналіз кінцевої частини шлуночкового комплекса ЕКГ може бути використаним для прогнозування віддалених результатів післяінфарктного періоду. Типи ЕКГ: елевація сегмента ST, зубець Т негативний та елевація сегмента ST, зубець Т позитивний характеризуються гіршими гемодинамічними показниками, чим типи ЕКГ: сегмент ST на ізолінії, зубець Т позитивний та сегмент ST на ізолінії, зубець Т негативний.

3. Висока активність РАС, яка супроводжується несприятливими гемодинамічними змінами, у хворих, які перенесли гострий ІМ, є показанням для призначення комбінованої терапії еналаприлом в дозі 10 мг на добу і адалатом SL в дозі 40 мг на добу, так як під впливом такого засобу лікування відбувається найбільш виражене зниження активності РАС, зменшення дилатації ЛШ (КДО та КСО) і покращення скоротливої здатності міокарда.

антагоністи кальцій лікування гемодинаміка

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ\

Н.Н. Воронова. Электро- и эхокардиографические параллели у больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда. // Вістник проблем біології і медицини. - 1998. - N22. - С.86 - 88.

Н.Н. Воронова. Применение ингибиторов ангиотензин -превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда (Обзор литературы) // Вістник проблем біології і медицини. - 1998. - N23. - С.29-34.

И.К. Латогуз, Н.Н. Воронова. Оптимизация подходов к терапии антагонистами кальция у больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда. // Врачебная практика. - 1999. - N2 -3. - С. 82-84.

И.К. Латогуз, Н.Н. Воронова. Изменения гемодинамических показателей у больных перенесших острый инфаркт миокарда под влиянием длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Матеріали XIV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С.182 -183.

Н.Н. Воронова. Применение эднита у больных постинфарктным кардиосклерозом // Сб. науч. тр. ХГМУ “Новые горизонты клиники внутренних болезней”, Харьков, 1998. - С. 93-95.

Н.Н. Воронова. Сравнительная эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и их сочетанием у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. // Врачебная практика. - 1999. - N4. - С. 41-44.

АНОТАЦІЯ

Воронова Н.М. Клініко-гемодинамічні особливості перебігу ішемічної хвороби серця в післяінфарктному періоді під впливом терапії антагоністами кальція і інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

Проведені дослідження присвячені ефективності тривалої терапії хворих ІХС, які перенесли гострий інфаркт міокарда, інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента, антагоністами кальцію та їх поєднанням. Показано, що комбінована терапія еналаприлом і адалатом SL в порівнянні з монотерапією еналаприлом і каптоприлом сприяє вірогідному зниженню сумарної частоти таких клінічно важливих подій, як смерть, реінфаркт і прогресування СН та зменшенню частоти несприятливого прогнозу.

Виявлено зменшення дилатації лівого шлуночка і покращення його скоротливої здатності під впливом комбінованої терапії. Показано, що зниження гіперактивності ренін-ангіотензинової системи після перенесеного інфаркту міокарда відбувається під впливом тривалої терапії каптоприлом і еналаприлом і проявляється зменшенням рівня ангіотензина II, тоді як під впливом терапії еналаприлом в поєднанні з адалатом SL спостерігається зниження як рівня ангіотензина II, так і активності реніна плазми. Крім цього, комбінована терапія не має негативного впливу на електролітний обмін.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, антагоністи кальція, інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента, центральна гемодинаміка, ренін, ангіотензин II, прогноз.

АННОТАЦИЯ

Воронова Н.Н. Клинико--гемодинамические особенности течения ишемической болезни сердца в постинфарктном периоде под влиянием терапии антагонистами кальция и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Проведенные исследования посвящены эффективности длительной терапии больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция и их сочетанием. Показано, что комбинированная терапия эналаприлом и адалатом SL по сравнению с монотерапией эналаприлом и каптоприлом способствует достоверному снижению суммарной частоты таких клинически важных событий, как смерть, реинфаркт и прогрессирование СН. Так, через 12 месяцев частота этих событий в группе пациентов, получавших каптоприл составила 26.7% (p<0.05 в сравнении с группой, получавших адалат SL), среди получавших адалат SL - 53.3%, среди получавших эналаприл - 20% (p<0.01 в сравнении с получавшими адалат SL) и среди получавших адалат SL и эналаприл - 6.7% (p<0.01 в сравнении с группой, получавших адалат SL и p<0.05 в сравнении с группой, получавших каптоприл).

Анализконечной части желудочкового комплекса ЭКГ позволил выделить 4 типа ЭКГ у пациентов с передней локализацией ИМ (n=72): тип А - (ST на изолинии, Т отрицательный); тип В - (элевация ST, Т отрицательный); тип С - (ST на изолинии, Т положительный); тип D - (элевация ST, Т положительный). При этом тип А регистрировался у 29 (40.3%), тип В - 13 (18.1%), тип С - 10 (13.9%), тип D - у 20 (27.7%) пациентов. Изменения ЭКГ типа B и D ассоциировались с худшими показателями внутрисердечной гемоди-намики, чем ЭКГ типа A и C, что позволило объединить данные группы, как неблагоприятные в гемодинамическом отношении (ЭКГ тип B+D) и благоприятные (ЭКГ тип A+C).

Частота "неблагоприятных" в прогностическом плане типов ЭКГ в группе получавших каптоприл уменьшилась с 47.1% до 11.8%, p<0.05; в группе получавших адалат SL - с 36.8% до 31.5%, p>0.2; в группе леченных эналаприлом - с 50.0% до 11.1%, p<0.01 и в группе леченных комбинированной терапией с 50% до 5.6%, p<0.01.

При исходном отсутствии различий между группами в количестве па-циентов с "неблагоприятными" типами ЭКГ, после лечения различия между группами пациентов, леченных только антагонистами кальция и сочетанием ИАПФ с антагонистами кальция становятся статисти-чески значимыми (p<0.05).

Выявлено уменьшение дилатации левого желудочка (снижение КДО с 97.5+21.8 мл до 92.4+25.4 мл, p<0.05) и улучшение его сок-ратительной способности (увеличение ФВ с 50.8+14.5% до

55.2+14.1%, p<0.05) под влиянием комбинированной терапии. Показано, что снижение гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы после перенесенного инфаркта миокарда происходит под влиянием длительной терапии каптоприлом и эналаприлом и проявля-ется уменьшением уровня ангиотензина II (с 5.7+1.7 пг/мл до 4.2+1.3 пг/мл, р<0.001 и с 6.0+1.8 пг/мл до 4.1+1.4 пг/мл, р<0.001, соответственно), тогда как под влиянием терапии эналаприлом в сочетании с адалатом SL наблюдается снижение как уровня ангиотензина II (с 5.8+1.7 пг/мл до 3.7+1.1 пг/мл, р<0.001), так и активности ренина плазмы (с 4.8+1.5 нг/мл/ч до 3.6+0.9 нг/мл/ч, р<0.001).

Достоверное изменение содержания электролитов в плазме про-исходило в группе получавших адалат SL за счет снижения уровня плазменного натрия с 145+15.4 ммоль/л до 135+19.4 ммоль/л (p<0.05) и в группах, получавших каптоприл и эналаприл, за счет повышения уровня калия плазмы: с 4.0+0.8 ммоль/л до 4.6+1.2 ммоль/л (p<0.05) и с 4.1+0.9 ммоль/л до 4.6+1.0 ммоль/л (p<0.05), соответственно. Комбинированная терапия эналаприлом и адалатом SL не оказывала влияния на электролитный баланс.

При расчете прогностического индекса по шкале риска небла-гоприятного исхода в группах, леченных каптоприлом или эналаприлом, было выделено 37 больных с неблагоприятным прогнозом, сред-ний прогностический индекс при этом составил 21%. В группе паци-ентов, леченных комбинированной терапией, было 19 таких пациен-тов, средний прогностический индекс составил 22%. К 12 месяцам лечения, в группе пациентов, получавших ИАПФ, данный прогностический индекс снизился до 17% (относительное снижение показателя при этом составило 19%). У пациентов, леченных комбинацией ИАПФ и антагониста кальция, прогностический индекс к 12 месяцам сотавил 11% (относительное снижение показателя составило 50%). Таким образом относительное снижение риска неблагоприятного исхода у пациентов с исходно высокой его вероятностью было достоверно большим в группе леченных комбинацией эналаприла и адалата SL (p<0.05).

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, центральная гемодинамика, ренин, ангиотензин II, прогноз.

ANNOTATION

Voronova N.N. Clinical and hemodynamic features of coronary artery disease in postinfarction period under influence of the treatment by calcium antagonist and angiotensin -converting enzyme inhibitors. - Manuscript.

Thesis on competition of a scientific degree of the candidate of medical science on the speciality 14.01.11 - cardiology. Kharkov state medical university, Kharkov, Ukraine, 1999.

The conducted research are devoted to study efficacy long-term therapy in patients with coronary artery disease, which survived after acute myocardial infarction, with angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonist and its combination. Were shown that combination of captopril and adalat SL in comparison with monotherapy by enalapril or captopril leads to significant decrease frequency of clinical important events - death, reinfarction and progression of heart failure. Was found decreasing of dilatation of left ventriculi and improving its contractility with combination therapy. Decreasing of angiotensin II level after myocardial infarction was found in captopril and enalapril groups. In the group of combined therapy inhibition of renin-angiotensin system was maximal and include declining both renin and angiotensin II levels. Moreover, combined therapy have not negative influence on electrolytes levels.

Key words: coronary artery disease, myocardial infarction, calcium antagonist, angiotensin-converting enzyme inhibitors, central hemodynamic, renin, angiotensin, prognosis.

Размещено на Allbest.ru