Токсиколого-гігієнічна характеристика лапроксидів у зв’язку з проблемою санітарної охорони водоймищ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Український науковий гігієнічний центр

УДК 613.472+615.9+541.697

Токсиколого-гігієнічна характеристика лапроксидів у зв'язку з проблемою санітарної охорони водоймищ

14.02.01 - гігієна

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Резуненко Юрій Констянтинович

Київ 1999

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Захист відбудеться “23” квітня 1999 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.604.01 в Українському науковому гігієнічному центрі за адресою: 253660, м. Київ-94, вул. Попудренка, 50.

З дисертацією можна ознайомитися в бібіліотеці Українського наукового гігієнічного центру: м. Київ, вул. Попудренка, 50.

Автореферат розісланий “13” березня 1999р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Селезньов Б.Ю.

органолептичний санітарний лапроксид

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Сучасний рівень матеріального виробництва характеризується інтенсивним ростом хімічної промисловості. На широкому використанні її продукції, в тому числі пластмас, хімічних волокон, синтетичних каучуків, поверхнево-активних речовин базується прогрес багатьох галузей народного господарства. Розширення масштабів великої хімії сприяє збільшенню кількості стічних вод, в тому числі і тих, які важко піддаються очищенню. Великі хімічні комбінати споживаючи до 1 мільйона кубометрів води на добу, більшу частину її, забрудненої хімічними домішками, повертають назад у водоймища. Це надає проблемі охорони водних ресурсів важливе не тільки у санітарному відношенні, але і загальне народно-господарське значення. Характерними рисами об'єктів є: інтенсивна розробка та впровадження у виробництво нових технологічних схем, широкий асортимент продукції, швидке наростання виробничих потужностей, перетворення їх у великі комбінати та розміщення основних підприємств в густо населених частинах країни, де як відомо часто складаються негативні умови використання води (В.А.Рудейко, 1982; Г. І. Сидоренко, 1988; Г.М.Красовський, 1996).

Одним із найбільш суттєвих джерел забруднення водоймищ є продукція органічного синтезу. Стічні води цих об'єктів при попаданні у водоймища можуть викликати серйозні затруднення у постачанні населення доброякісною водою та використання її з оздоровчою метою. До недостатньо-вивчених у гігієнічному відношенні сполук, що можуть забруднювати водоймища, відносяться органічні сполуки на основі простих поліефірів - лапроксиди. Ці речовини широко використовуються в народному господарстві для одержання емалів, лаків, пластмас, поліуретанів, пінопластів, термопластів, епоксидних смол та інше.

Дослідженню підлягали такі лапроксиди як: тригліцедиловий ефір поліоксипропілентріол 303, 503, 703 і олігоефірмоноепоксид 512. Щорічне виробництво цих сполук у країнах СНД більше 50000 тон. На всіх етапах синтезу, каталізу, окислення, гідратації утворюються стічні води, які можуть забруднювати водні об'єкти. За даними технічного регламенту на одну тону готової продукції утворюється біля 40-60 м3 стічної води, яка може поступати у водні об'єкти, завдаючи шкоди їх санітарному стану та здоров'ю населення. Про токсичність, біологічну активність, вплив речовин на умови використання і здоров'я населення в літературі, яка є, повністю відсутні дані, немає свідоцтв про їх гігієнічну регламентацію у воді водних об'єктів. Все це обумовило актуальність проведених досліджень.

ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ.

Робота виконувалась по загально-союзній програмі 010,04. затвердженій ДКНТ, Держпланом СРСР 8.12.1981 .№ 491/244, а також науково-технічній програмі 020 "Нові хімічні матеріали", затвердженій ДКНТ 30.01.1985 № 555 (Акти впровадження). Номер державної регістрації 01860021125. "Обгрунтування гранично допустимих концентрацій хімічних сполук в об'єктах навколишнього середовища".

МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕНЬ. Мета роботи - обгрунтування гранично допустимих концентрацій тригліцедилового ефіру поліоксипропілен тріолу М.м. 300, 500. 700 і олігоефірмоноепоксиду М.м. 512 у воді водоймищ на основі вивчення впливу їх на органолептичні властивості води, процеси самоочищення водоймищ і комплексної токсиколого-гігієнічної характеристики.

Для досягнення мети були визначені наступні задачі:

І. Вивчити вплив сполук на органолептичні властивості води та санітарний режим водоймищ;

2. Визначити порогові та максимально недіючі дози гострої та хронічної токсичності лапроксидів;

3. Розкрити особливості механізму біологічної дії вивчаючих сполук;

4. Вивчити віддалені наслідки впливу речовин на організм (гонадотоксичний, ембріотоксичний, тератогенний, мутагенний ефекти) та імунобіологічну реактивність;

5. Обгрунтувати гранично допустимі концентрації групи лапроксидів у воді водоймищ господарсько-питного та культурно-побутового призначення.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Дана поглиблена токсиколого-гігієнічна характеристика групи препаратів органічного синтезу, при цьому встановлено, що основним механізмом їх біологічної дії є порушення окислювально-поновлювальних процесів, біоенергетики, окислювального фосфорилювання. Встановлені віддалені наслідки впливу вивчаючих сполук на теплокровних тварин та обгрунтована потенційна безпека лапроксидів для водних об'єктів та здоров'я населення.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Результати досліджень дозволили обгрунтувати нормативи по регламентації групи речовин у воді водоймищ, які були затверджені МОЗ СРСР (СанПін № 4630-88). Гранично допустимі концентрації в якості гігієнічних нормативів використані для обгрунтування техніко-економічних розрахунків та проведення попереджувального та поточного санітарного нагляду в області охорони водоймищ від забруднення стічними водами, які містять тригліцедиловий ефір поліоксипропілентріол М.м 300, 500, 700 і олігоефірмоноепоксид М.м 512.

Гігієнічні нормативи покладені в основу техніко-економічних розрахунків при проектуванні виробництва лапроксидів та олігоефірів на ІІІебекінському хімзаводі Бєлгородської області, лапроксидів на Першотравневому “ВО Хімпром” Харківської області.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА.

І. Досліджено вплив сполук на органолептичні властивості води, санітарний режим водоймищ та організм теплокровних тварин в умовах гострого та підгострого експерименту. Встановлені порогові концентрації по органолептичній і загальносанітарній ознаці шкідливості. Визначені: клас небезпеки, кумулятивні, шкіро-подразнюючі, шкіро-резорбтивні властивості, порогові (ПД) та максимально недіючі дози (МНД) у підгострому досліді. Дана оцінка віддалених наслідків впливу на організм теплокровних тварин (гонадотоксичний, ембріотоксичний, мутагенний, тератогенний ефекти). Вивчено вплив сполук на імунобіологічну реактивність.

2. Розкрито механізм біологічної дії з'єднань при надходженні їх в організм.

3. Обгрунтовані нешкідливі рівні вмісту (наявності) чотирьох марок лапроксидів у воді водоймищ культурно-побутового та господарчо-питного призначення. Проведена статистична обробка одержаних результатів. В дисертації не використані ідеї або розробки співавторів наукових праць.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертації доповідались на секції "Гігієна води та санітарна охорона водоймищ" (Москва, 1988); Харківському науковому медичному товаристві (1995, 1996, 1997, 1998); Всесоюзному Пленумі секції “Гігіена води та санітарна охорона водоймищ” (Харків, 1991); обласній конференції гігієністів та санітарних лікарів (Харків, 1993, 1994);

міській конференції гігієністів та санітарних лікарів (Харків, 1994);

конференції молодих учених Харківського медінституту (Харків, 1995);

Міжрегіональній конференції гігієністів та санітарних лікарів (Харків, 1996, 1997).

ПУБЛІКАЦІЇ. Основні положення дисертації наведені в 11 наукових роботах, які надруковані в збірниках за фахом.

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ РОБОТИ. Дисертація складається із вступу, 5 розділів, власних досліджень, заключення, списка використаних джерел та додатку А з актами впровадження. Робота викладена на 219 сторінках друкованого тексту. З них 45 таблиць на 60 сторінках, 5 малюнків на 4 сторінках, додаток А з актами впровадження на 67 сторінках. Список використаних джерел містить 268 найменувань на 26 сторінках.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

МЕТОДИ ТА ОБ'ЄКТИ ДОСЛІДЖЕННЯ. Вибір об'єктів досліджень обумовлено в значній мірі необхідністю отримання комплексної токсиколого-гігієнічної характеристики і обгрунтуванні нешкідливих рівнів вмісту тригліцидиловогоолігоефіру поліоксіпропілентріола М.м 300, 500, 700 і олігоефірмоноепоксида М.м 512 у воді водоймищ господарчо-питного та культурно-побутового призначення. У роботі використані зразки речовин, представлених НВО “Синтез ПАВ” м. Щебекино з регламентованими фізико-хімічними параметрами.

Основні фізико-хімічні властивості та константи сполук. Лапроксиди 303, 503, 703 - тригліцидиловий ефір поліоксипропілентріола, відповідно М.м 300, 500, 700 представляє собою в'язку прозору рідину, світло-жовтого кольору, містить 13-16% епоксидних груп, гідроксильних 0,5 - 1,2 %. Тягучість по Хеплеру при 25о С 150-220 сантипуаз, щільність г/куб.см при 25о С - 1,094, температура спалаху - 218° С, добре розчиняється у органічних розчинниках, у воді створює стійку емульсію. Має характерний ефірний запах. Структурна формула:

Лапроксид 512 - олігоефірмоноепоксид, світло-жовтого кольору, рідина М.М 512, щільність - 1,005 г/куб.см, добре розчиняється у органічних розчинниках та воді, вміст епоксидних груп 7,5 -10%. температура спалаху 240о С, структурна формула:

Експериментальна частина досліджень виконана відповідно з “Методическими указаниями по разработке и научному обоснованию предельно допустимих концентраций вредных веществ в воде водоемов” М.:1975, №1296-75. Досліди по встановленню параметрів токсичності проведені на білих щурах та мишах за Кербером, Беренс-Шлоссером, на морських свинках за Дейхманом та Ле-Бланком (М.Л.Беленький, 1963) з урахуванням методичних рекомендацій О.Н.Єлізарової (1964, 1971), Г.М.Красовського (1966). Кумулятивні властивості препаратів вивчались за Г.М.Красовським (1970). коефіцієнт кумуляції (КК) визначено за формулою Ю.С.Кагана та В.В.Станкевича.

Тварини після гострої дії підлягали патолого-анатомічному дослідженню. Для обгрунтування особливостей механізму біологічної дії речовин у підгострому досліді використано широкий спектр методик, що характеризують стан органів, систем та функцій організму тварин. В дослідних та контрольних групах нараховувалось по 15-20 тварин (білі щури - самці та самки). Сполуки вводили в шлунок за допомогою зонда. Вивчено дію доз 1/10; 1/100; 1/1000; 1/10000 ДЛ50. Після зняття фонових показників спостереження велося за такими тестами: динаміка ваги та загальний стан білих щурів з урахуванням методичних порад О.Н.Єлізарової (1971), стан білої та червоної крові за загальновідомими методиками (В.Е.Предтечинський, 1964). Кількісна сторона ОПП оцінювалась по СО2 (П.А.Чайка, 1965). Якісна сторона окисно-поновлювальних процесів оцінювалась за динамікою активності ферментативного статусу (У.Мак-Мюрей, 1980). Активність пероксидази, глутатіонпероксидази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), малатдегідрогенази (МДГ) визначались загальноприйнятими методами - каталаза за Бахом та Зубковою (М.Д. Подильчак. 1967). Наявність вітаміну "С" в печінці та надниркових залозах оцінювалася за Т.W.Віrch et al., 1933. Сульфгідрильні SН-групи визначались методом амперометричного титрування, глутатіон за W.W Кау et al., (М.І.Прохорова. 1982).

Динаміка активності сукцинатдегідрогенази (СДГ), холінестерази (ХЕ). глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ), Са2+ та Mg2+ залежної АТФази, лужної фосфатази (ЛФ), аланінової (АлТ) та аспарагінової (АсТ) амінотрансфераз, креатінфосфокінази (КФК), фосфофруктокінази (ФФК), v-гідроксибутиратдегідрогенази (v-ГБФГ), j-глутаматтрансферази (j-ГТ) крові вивчалось уніфікованими методами (В.С. Асатіані, 1969) з наступною реєстрацією на напівавтоматичному аналізаторі ІІФ-901 фірми "Labsystem" (Фінляндія).

Накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів, дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду визначалось за Ю.В.Владимировим та А.І.Арчаковим (1972). Інтенсивність біохемілюмінесценції органів та тканин реєструвалась на медичному біохемілюмінометрі ХЛМЦ1-01.

Екскреторна функція печінки вивчалась по динаміці бромсульфалеіновій пробі (Л.Я.Вороніна, 1973).

Мікроелементи (Nа, К, Са, Мg, Мn, Сu, Zn) визначались за методом Є.А. Лойко (1967) і Г.О.Бабенко (1968).

Гістологічному дослідженню підлягали печінка, нирки, селезінка, головний мозок, кишечник, легені, серце, шлунково-кишковий тракт. При фіксації, проводці, фарбуванні цілої серії зрізів користувались класичними методами (О.В.Волков, Ю.К. Елецький, 1982). Гістохімічному вивченню підлягали печінка, нирки, селезінка, головний мозок, надниркові залози, в яких визначалась активність: ЛДГ, СДГ, а-ГБДГ, МАО, Г-6-ФДГ, НАДН2 за методом Astaldi Verdо (1957), РНК, ДНК визначали по Ейнарсону ( Е.Пірс, 1962).

Віддалені наслідки впливу досліджених речовин на організм тварин (гонадотоксичний, ембріотоксичний, мутагенний, тератогенний) вивчено згідно методичних вказівок “Методические указания по изучению гонадотоксического действия химических веществ при гигиеническом нормировании в воде водоемов” М.:МЗ СРСР, 1981; “Методические указания по изучению эмбриотоксического действия химических веществ при гигиеническом обосновании их ПДК в воде водных объектов” М.: 1984, №2926-83; “Методические указания по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде” М.: МЗ СРСР, 1986, №4110-86.

При оцінці алергічних властивостей хімічних сполук керувались етапною схемою виявленню сенсибілізуючих властивостей (В.А.Рудейко та інші, 1982) з постановкою внутрішньошкірних, нашкірних, кон'юктивальних проб та імунологічних тестів: реакція специфічного лізису лейкоцитів (РСЛЛ), реакція специфічного пошкодження базофілів (РСПБ).

Імунобіологічна реактивність організму враховувалась за плазмоцитарною реакцією селезінки та лімфатичних вузлів (Г.Л.Гуревич. 1969).

При вивченні стабільності, деструкції та трансформації речовин в водних розчинах застосовувався прямий метод на інтерферометрі ІТР-1 (Р.Н.Мокеева и соавт., 1979) та непрямі методи (запах, присмак, піноутворення).

Вплив на органолептичні властивості та санітарний режим водоймища оцінювався за загальноприйнятими методами (Ю.Ю.Лур'є, А.І.Рибнікова, 1974) з урахуванням методичних рекомендацій С.Н.Черкінського та Г.Н.Красовського (1962).

Матеріали санітарно-токсикологічних досліджень оброблені статистично із застосуванням критерію Ст'юдента, для незначних вибірок критерію Х? та Вількінсона із застосуванням цифрової обчислювальної машини ЕС-1022.

В експериментальній частині роботи для одержання фактичного матеріалу було використано 850 білих щурів, 200 білих мишей, 100 морських свинок, 40 кролів. Для вирішення поставлених задач використовували санітарно-хімічні, бактеріологічні, гідробіологічні, токсикологічні, радіоізотопні та статистичні методи дослідження.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ. Експериментальна частина досліджень на першому етапі передбачала вивчення вплину речовин на органолептичні властивості води, процес самоочищення водоймищ, та організм теплокровних тварин з обгрунтуванням прогнозу негативного впливу продуктів деструкції та трансформації вивчаємих сполук. При цьому в першу чергу досліджувалась стабільність речовин у водних розчинах. Результати досліджень свідчили, що в розчинах вміст ісходних речовин складав більш ніж 50% на 30 добу експозиції. При цьому швидкість розпаду залежала від концентрації сполук та молекулярної маси. Період напіврозпаду речовин в указані строки спостереження не установлено. Ці дані свідчать про високу стабільність вивчаючих сполук, що підтверджувалось і непрямими методами досліджень: динаміка запаху, присмаку, піноутворення.

Визначення впливу речовин на естетичні показники води показало, що всі вони надавали воді гіркувато-в'язкий присмак, специфічний запах ефіру і піноутворення (табл.1). В концентраціях до 2000 мг/л вони не впливали на мутність та прозорість води. Вивчення свідчили, що лапроксиди на рівні порогових концентрацій по присмаку, запаху не змінювали органолептичні якості водних розчинів. Лімітованою органолептичною ознакою шкідливості є піноутворення на рівні 0,3 мг/л для лапроксидів 703, 503, 303 і 0,1 мг/л для олигосфірмоноепоксида Л-512.

Таблиця1 Вплив лапроксидів на органолептичні властивості води

Досліджувана група сполук виявила схожий вплив на санітарний режим водоймищ. В залежності від концентрації вони здатні підвищувати біохімічну потребу кисню, гальмувати мінералізацію органічних речовин, знижувати рівень розчиненого в воді кисню. В концентраціях до 100,0 мг/л не змінювали активну реакцію води. Порогові концентрації по впливу на БПК установлені на рівні 25,0 і 50,0 мг/л відповідно, для впливу сполук на амоніфікацію і нітрифікацію органічних речовин являлась 25,0 мг/л, а по впливу на розчинений кисень 50,0 мг/л. Вивчені речовини в концентраціях до 2000 мг/л не міняли РН водних розчинів.

Вплив на водні організми (Daphnia magna) показав, що всі речовини виявляють токсичну дію на цей вид найпростіших. Порогові концентрації визначені на рівнях: 5,0 і 10,0 мг/л; відповідно для лапроксидів 703, 503, 303 і олігоефірмоноепоксида 512.

Першочерговим завданням токсикологічних досліджень було встановлення параметрів токсичності, видової чутливості, клінічної картини отруєння. Дослідження на теплокровних тваринах показали, що речовини відносяться до малотоксичних (4-й клас небезпеки), не володіють шкіро-подразнюючими властивостями і видовою чутливістю. Параметри токсичності ДЛ50 встановлені на рівнях: 5,75; 8,5; 8,10; 26,7 відповідно для лапроксидів 303, 503, 703 і 512. Коефіцієнти кумуляції (Кк) складали 7,6; 7,9; 8,9; 9,28 відповідно для лапроксидів 303, 503, 703 і 512. Згідно існуючої класифікації лапроксиди відносяться до малотоксичних і слабокумулятивних сполук (табл. 2). Видова чутливість не виявлена.

Відповідно з класифікацією Л.І.Медведя (1968), Кк > 5 свідчить про слабкі кумулятивні властивості досліджуваних сполук. Клінічна картина гострого отруєння характеризувалася порушенням функцій ЦНС, дихання та гемодинаміки. Шкіро-резорбтивні властивості в слабкій мірі притаманні всім речовинам. При оцінці ефекту проникнення сполук через непошкоджену шкіру був використаний метод біохемілюмінесценції (Г.М.Красовскии и соавт., 1989). Результат свідчать про збільшення інтенсивності БХЛ крові білих щурів з першого часу аплікації хімічних сполук, що дає можливість судити про їх слабкий шкіро-резорбтивний ефект.

Таблиця 2 Параметри токсичності лапроксидів

Шкіро-подразнюючі властивості присутні всім сполукам в чистій формі. Розчини менше 20 відсотків подразнюючими властивостями не володіють.

З метою вивчення особливостей механізму біологічної дії, встановлення порогових та недіючих доз був проведений підгострий дослід на білих щурах. Випробувані дози 1/10; 1/100; 1/1000; 1/10000 ДЛ50, що склали для лапроксида 303 - 0,57; 0,057; 0,0057; 0,00057, лапроксида 503 - 0,85; 0.085; 0,0085; 0,00085, лапроксида 703 - 0,81; 0,081; 0,0081; 0,00081 і лапроксида 512 - 2,67; 0,267; 0,0267; 0,00267 г/кг маси тварин.

В 1/10; 1/100 ДЛ50 досліджувані сполуки знижували процент приросту ваги тіла, склад лейкоцитів, еритроцитів, гемоглобіну (Р < 0,05). Всі сполуки приводили до розвитку гіпохромної анемії. 1/1000 ДЛ50 не впливала на білу та червону кров. Досліджувані сполуки в 1/10, 1/100 ДЛ50 впливали у підгострому опиті на активність ферментів XE, пероксидази, ЦХО, церилоплазміна, каталази, глутатіонпероксидази, ЛДГ, ЛФ, КФК, АсТ, АлТ, глутатіонпероксидази, а-гідроксібутиратдегідрогенази, ЩФ, Са2+ і Мg2+ залежних АТФаз, ФФК, Г-6 ФДГ (Р < 0,05).

В органах і тканинах дослідних тварин відмічалося порушення динаміки наявності SН-груп, глутатіону, вітаміну “С”.

Всі сполуки в дозі 1/10 ДЛ50 знижували екскреторну функцію печінки по результатам бромсульфалеінової проби і знижували продукцію CO2 у тварин на закінчення підгострого опиту. Дослідження свідчили зниження Сu, Мg, Nа, К в наднирках: Сu, Мg в печінці; Мg, Nа, К в гонадах; Сu, Zn в нирках і підвищення цих мікроелементів в сиворотці (Р< 0,05).

В більшості випадків зміни мали дозову залежність і однонаправлений характер.

Досліджувані сполуки в цих дозах (1/10; 1/100; 1/1000) визвали підвищення інтенсивності біохемілюмінесценції , вмісту дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду, перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів (Р < 0,05).

Гістохімічно у серці, нирках, наднирковій залозі, головному мозку, селезінці, відмічались зміни динаміки ЛДГ, МДГ, СДГ, Г-6-ФДГ, МАО, НАД Н2, гістологічно, порушення виявлені в печінці, нирках, надниркової залозі, селезінці, серці. Доза 1/1000 ДЛ50 була у всіх випадках недіючою.

Віддалені наслідки впливу лапроксидів 703, 503, 303, 512 вивчені на білих щурах популяції Вістар. Гонадотоксична дія проявилася в зниженні концентрації сперматозоїдів у суспензії придатку, часу рухомості, кислотної та осмотичної стійкості (Р < 0,05). Морфологічна оцінка сперматогенного епітелію виявила зниження індексу сперматогенезу, кількості канальців із 12-ю стадією мейозу, нормальних форм спермогоній та збільшення числа канальців зі злущеним епітелієм. Виявлені зміни простежувалися на рівні загально токсичної дії досліджуваних сполук.

Аналіз ембріонального матеріалу показав, що речовини в 1/100;1/1000 ДЛ50 не проявляли впливу на кількість живих ембріонів, число резорбцій, жовтих тіл вагітності, ваги плацент, до- і після імплантаційну загибель. Разом з цим в 1/100 ДЛ50 у груп тварин, затравлених лапроксидом 703 спостерігали зниження ваги плодів і збільшення доімплантаційної та загальної ембріональної загибелі. У ембріонів не було виявлено видимих каліцтв і відхилень у диференціровці органів та тканин при гістологічному досліджені препаратів, що дозволило виключити тератогенну дію сполук.

Мутагенна дія вивчалась на клітинах червоного кісткового мозку білих щурів. Дослідження показали, що речовини в 1/10 і 1/100 ДЛ50 підвищували процент клітин з хромосомними порушеннями і значно знижували мітотичну активність клітин червоного кісткового мозку. В 1/1000 ДЛ50 речовини не проявляли ембріотоксичної, мутагенної, гонадотоксичної та тератогенної дії. Оцінка сенсибілізуючих властивостей досліджуваних речовин проводилась на морських свинках. Результати дали позитивні реакції при нашкірному, внутрішкірному і кон'юнтивальному тестуванні, 1/1000 ДЛ50 на білих щурах дали позитивні реакції. РСАЛ, РСЛЛ, РСПБ в 1/10000 ДЛ50 ці реакції були негативні. Проведені дослідження дозволили заключити, що вивчаючим сполукам, крім олігоефірмоноепоксиду 512, присутні слабкі алергенні властивості.

Імунологічна перебудова білих щурів під дією 1/10, 1/100 ДЛ50 характеризувалася збільшенням кількості зрілих і зменшенням незрілих клітин плазмоцитарного ряду з порушенням динаміки диференціювання імунокомпетентних клітин у лімфатичних вузлах і селезінці. Досліджувана група сполук, залежно від дози здатна змінювати імунобіологічну реактивність, знижуючи її захисні властивості.

Літературні дані, що до аналогів лапроксидів, а також власні дослідження дозволили припустити мембранотропну дію вивчаємих сполук. Оцінюючи стан біомембран, ми приймали до уваги високу радіоміметичну чутливість жирнокислотних ланцюгів фосфаліпідів до дії таких метаболітів, як альдегіди, кетони, перекиси, вільні радикали, які виявлялись при дії сполук. Як показали досліди, вивчаємі речовини в 1/10, 1/100 ДЛ50 підвищували в печінці та сиворотці накопичення малонового діальдегіду дієнових кон'югатів, перекісей, гідроперекісей, вільних радикалів та підвищення біохемілюмінесценції внутрішніх органів та тканин (Р < 0,05).

Всі сполуки, в залежності від дози, в тій чи іншій мірі знижували вміст глутатіону, лейкоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, SH-груп, та активність ферментів пероксидази, каталази, глутатіонпероксидази, граючих ведучу роль в формуванні гомеостазу оксідантній і антиоксідантній системі.

Однією із ведучих ланок механізму, що впливає на ці процеси є накопичення в організмі експериментальних тварин перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів, які здібні посилювати окислювально-поновлювальні процеси, а також виснажувати антиоксидантну систему (Е.Б.Бурлакова, 1965).

Схожа дія речовин проявилася і на активність ферментів церулоплазміна, ЛДГ, МДГ, ЦХО, СДГ, МАО, НАД Н2, КФК, ФФК, Г-6 ФДГ', ЩФ, Са2+ і Мg2+ залежних АТФаз ?-ГБДГ, ?-ГФДГ, ?-ГТ, маючих ключове значення в окислювально-відновлювальних процесах, біоенергетиці та окислювальному фосфорилюванні.

'І'аким чином, аналіз одержаних даних дослідження біологічної дії сполук дозволив обгрунтувати особливості його механізму. В основі виявлених змін в організмі білих щурів лежить стимуляція вільнорадикального перекісного окислення ліпідів, виснаження антиоксидантної системи, які привели до порушення структури мембран, активності мембран, активності мембраноспецифічних ферментів, внутрішньоклітинної медіації. Всі ці зміни привели до блокування нервово-гуморальної регуляції процесів внутрішньоклітинного метаболізму, порушенню біоенергетики, біосинтетичних процесів і окислювального фосфорилювання. Володіючи мембранотропною діею речовини, таким чином, стимулювали в організмі вільнорадикальну патологію, розвиток якої являє концептуальну модель механізму біологічної дії досліджуваних сполук. Порівнювання одержаних результатів дало можливість обгрунтувати механізм біологічної дії, скласти прогноз нешкідливого рівня вмісту лапроксидів М.м 700, 500, 300, 512 в воді водних об'єктів господарчо-питного, культурно-побутового призначення, визначити потенційну небезпеку, як самих сполук, так і продуктів їх деструкції та трансформації для людини та навколишньої середовища, зокрема, водних об'єктів

ВИСНОВКИ

1. Лапроксиди 303, 503, 703 та олігоефірмоноепоксид М.м 512 є високостабільними речовинами, які здатні надавати водним розчинам гіркувато-в'язкого присмаку, ефірного запаху і піноутворення. Пороговими концентраціями на рівні 2-ох балів по впливу на запах води є 6,9 ; 5,0; 4.2 мг/л для лапроксидів 303, 503, 703 та 7,8 мг/л для олігоефірмоноепоксиду М.м. 512. Пороговими концентраціями на рівні 2-ох балів по впливу на присмак води є 27,8; 32,0; 38.2 мг/л для лапроксидів 303, 503, 703 та 14,3 мг/л для олігоефірмоноеноксиду М.м. 512.

Лімітована органолептична ознака шкідливості - піноутворення. Порогова концентрація для лапроксидів 303, 503, 703 - 0,3 мг/л, для лапроксиду 512-0,1 мг/л.

2. ІІри надходженні у водні об'єкти, лапроксиди здатні порушувати природне самоочищення води водоймищ - знижувати вміст розчиненого у воді кисню, підвищувати біохімічну потребу води в кисні, гальмувати процеси мінералізації органічних речовин, впливати на ріст та розмноження сапрофітної мікрофлори найпростіших - дафній. Порогові концентрації по загальносанітарному показнику шкідливості складають для Л-303, 503, 703 - 5,0 мг/л, для Л-512 - 10 мг/л.

3. На основі параметрів токсичності ці сполуки належать до малотоксичних речовин (4-й клас небезпечності, Держстандарт 12.1.007-76), яким не властиві міжвидові розбіжності і здатність до кумуляції. Коефіцієнт кумуляції для всіх речовин більше 5. Шкіро-резорбтивна дія властива всім речовинам в слабкій мірі. У клінічній картині гострого отруєння переважають симптоми порушення діяльносіі ЦНС, дихання і гемодинаміки.

4. У підгострому досліді лапроксиди здатні стимулювати вільно-радикальне перекисне окислення ліпідів, посилювати окислювально-поновлювальні процеси, пошкоджувати в першу чергу органи, які відіграють основну роль в детоксикації ксенобіотиків (печінка, нирки, надниркова залоза, селезінка, серце). В основі особливостей механізму біологічної дії лежить стимуляція вільно-радика.іьного перекисного окислення ліпідів та виснаження антиоксидантної системи.

5. В умовах підгострого досліду лапроксиди здатні пригнічувати клітинний і гуморальний імунітет. Порогові та максимально недіючі дози знаходилися на рівнях загальнотоксичної взаємодії. Слабкі алергенні властивості були характерні тільки лапроксидам 303, 503, 703. Дози 0,57; 0.85; 0.81 мг/кг маси тварини, відповідно для Л-303, 503, 703, були недіючими.

6. Лапроксиди не здатні до ембріотоксичної, гонадотоксичної, мутагенної та тератогенної дії.

7. Дослідження дозволили обгрунтувати гранично-допустимі концентрації (ГДК) лапроксидів у воді водоймищ господарсько-питиого і культурно-побутового призначення на рівні 0,3 мг/л для лапроксидів 303, 503. 703 і 0.1 мг/л для лапроксиду 512. Лімітована ознака шкідливості - органолептична (піноутворення).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ю.К.Резуненко Влияние лапроксидов на генеративную функцию и генетический аппарат белых крыс в связи с регламентацией их в воде водоемов // Проблеми екології та медицини. - Полтава, том З, № 1,2, 1999,стр. 57-61

2. Ю.К.Резуненко, В.І.Жуков Вилив лапроксидів на інтенсивність біохсмілюмінесценції сиворотки крові і внутрішніх органів в токсикологічних дослідах // Клінічна фармація. - Харків, том 2, № З, 1998. с. 62-64

3. Ю.К.Резуненко Состояние окислительно-восстановительных процсссов у белых крыс под влиянием эпоксидсодержащих олигоэфиров в связи с регламентацией их в воде водоемов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения // Проблеми екології та медицини. - Полтава, том 3, № 1,2, 1999, стр. 50-52

4. Ю.К.Резуненко Вплив олігоефірмоноепоксидів на імунобіологічну реактивність експериментальних тварин // Клінічна фармація. - Харків, том 2, № 3, 1998. с. 65-68

5. Б.И. Григоров, Ю.К.Резуненко, Л.Г.Евтушенко, С.В. Перепадя, В.П.Бескровный Гигиеническая характеристика продуктов гидролитической деструктуризации олигоэфир-моноэпоксидов // Сб. научн. трудов ХГМУ. Биологическое действие факторов окружающей среды - Харьков. 1996. с. 46-48

6. Ю.К.Резуненко, Т.В.Горбач, Г.А.Логинова, В.П.Бсскровный, Б.И.Григоров, Н.В.Жукова Изменение аминокислотного состава плазмы крови белых крыс под влиянием олигоэфирмоноэпоксидов в условиях подострого воздействия. // Сб. науч. трудов ХГМУ. Биологическое действие факторов окружающсй среды - Харьков, 1996, с. 43-45

7. Ю.К.Резуненко, И.И.Коваленко, П.Е.Носатенко Влияние олигофирмоноэпоксидов на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов. // Сб. научн. трудов ХГМУ. Медицинская зкология, зпидемиология и гигиена окружающсй и производственной среды - Харьков, 1996, с. 38-41

8. И.Г.Щербань, Ю.К.Резуненко, С.В.Перепадя Оценка гормональногостатуса белых крыс под воздействием олигоэфирмоноэпоксидов при пероральном их введении в организм. // Сб. научи, грудов ХГМУ. Медицинская -экология, зпидемиология и гигиена окружающей и производственной среды. - Харьков, 1996, с. 44-46

9. Ю.К.Резуненко Токсикологическая характеристика лапроксидов в условиях острого и подострого опыта. // С'б. науч. грудов ХГМУ. Медицинская зкология. Гигиена производственной и окружающей среды. - Харьков, 1997. с. 64-67

10. Ю.К.Резуненко, В.А.Телегин Оценка кожно-резорбтивного действия лапроксидов методом биохемилюминесценции // Сб.науч.трудов ХГМУ. Медицинская зкология. Гигиена производственной и окружающей среды. - Харьков, 1997. с. 59-61

11. Ю.К.Резуненко, В.А.Телегин Обоснование предельно допустимых концентраций группы лапроксидов в воде водных объсктов. // Сб. науч. трудов ХГМУ. Медицинская зкология. Гигиена производственной и окружающей среды. - Харьков, 1997. с. 62-64

Размещено на Allbest.ru