Клініко-патогенетична характеристика остеопенічного синдрому при системних хворобах сполучної тканини у дітей та підлітків

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.10 - Педіатрія

Клініко-патогенетична характеристика остеопенічного синдрому при системних хворобах сполучної тканини у дітей та підлітків

Шевченко Наталя Станіславівна

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті охорони здоров'я дітей і підлітків МОЗ України, м. Харків.

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, Костюріна Галина Микитівна, Український науково-дослідний інститут охорони здоров'я дітей і підлітків, м. Харків, головний науковий співробітник відділу патології підлітків

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Одинець Юрій Васильович, Харківський державний медичний університет, завідуючий кафедрою факультетської педіатрії з медичною генетикою

Доктор медичних наук, професор Ващенко Людмила Володимирівна, Дніпропетровська державна медична академія, завідуюча кафедрою госпітальної педіатрії № 1.

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, відділення диференційної діагностики, профілактики і терапії захворювань внутрішніх органів у дітей, м. Київ.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доцент Овчаренко Л.І.

Анотація

Шевченко Н.С. Клініко-патогенетична характеристика остеопенічного синдрому при системних хворобах сполучної тканини у дітей і підлітків. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю: 14.01.10 - педіатрія, Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

Дисертація присвячена вивченню стану кісткової тканини при СХСТ у дітей і підлітків шляхом дослідження МЩК методом однофотонної абсорбціометрії, метаболізму органічних компонентів сполучної тканини і мінерального обміну, а також визначенню місця ОП у патології СХСТ і серед ускладнень ГК-терапії. Встановлено, що у більшості (81,55%) хворих виникають ускладнення терапії, в тому числі остеопенія. Зниження показників МЩК відбувається у 56,34% хворих, що значно перевищує клінічно виявлені зміни (p<0,001), при всіх нозологічних формах, частіше в дистальному відділі променевої кістки ніж у проксимальному, в хворих жіночої статі. Частота і ступінь ОП зростають із збільшенням тривалості захворювання й застосування ГК, при тяжких клінічних варіантах, значних органних ураженнях, особливо нирок, і множинному ураженні суглобів при РА. Показано, що остеопенія є патогенетично зумовленою зміною при СХСТ і РА в підлітковому віці. Встановлено, що підвищення рівнів фосфору крові, ХС, сумарних ГАГс, креатиніну, екскреції уронових кислот і активності кислої фосфатази, а також зниження вмісту кальцію в крові є несприятливими ознаками щодо розвитку остеопенії. Високі рівні лужної фосфатази і екскреції оксипроліну свідчать про наявність остеопенічного синдрому. Розроблений високоінформативний алгоритм прогнозу ускладнень, в тому числі остеопенії, дозволяє прогнозувати імовірність виникнення побічних ефектів терапії і вчасно вносити корекцiї до комплексного лікування хворих на СХСТ.

Ключові слова: діти, підлітки, системні хвороби сполучної тканини, остеопенія, мінеральна щільність кістки, обмін, органічні структури сполучної тканини.

Аннотация

Шевченко Н.С. Клинико-патогенетическая характеристика остеопенического синдрома при системных болезнях соединительной ткани у детей и подростков. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия, Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Целью работы явилось совершенствование методов раннего выявления остеопении при системных болезнях соединительной ткани (СБСТ) у детей и подростков путем исследования минеральной плотности кости (МПК), метаболизма органических компонентов соединительной ткани и минерального обмена. В исследование были включены 246 больных: 116 - с системной красной волчанкой, 15 - с дерматомиозитом, 18 - со склеродермией, 24 - с узелковым периартериитом, 73 - с генерализованным вариантом ревматоидного артрита (РА). Группой сравнения были 13 больных суставной формой РА. Лиц женского пола было 171, мужского - 75. К началу заболевания по возрасту больные распределялись следующим образом: до 10 лет заболело 117 подростков, в 11-14 лет - 102, 15-18 лет - 27. Длительность заболевания колебалась от 2-3 месяцев до 18 лет. Диагностика СБСТ осуществлялась в соответствии с общепринятыми критериями и классификациями, а также разработанным алгоритмом дифференциальной диагностики СБСТ. Анализ клинических проявлений и характера течения заболеваний, а также осложнений проводимой терапии проводился как при непосредственном наблюдении за больными в клинике и консультативной поликлинике, так и ретроспективно, по данным историй болезней подростков, находившихся на лечении в институте в течение последних 24 лет (1974-1998 гг.). С использованием системно-информационного и статистического анализов, основанного на изучении закономерностей патогенетического развития и клинических проявлений СБСТ, а также особенностей и частоты формирования побочных эффектов ГК-терапии проведено математическое моделирование прогноза развития осложнений.

Для определения ранних изменений состояния костной ткани у 85 пациентов был применен метод однофотонной абсорбциометрии в дистальном эпифизе и в диафизе лучевой кости. У больных также изучался минеральный обмен и обмен органических компонентов соединительной ткани.

Установлено, что у большинства (81,55%) подростков с СБСТ и генерализованными формами РА имели место осложнения глюкокортикоидной терапии, при этом у большинства пациентов отмечено сочетание нескольких из них. Второе место после кушингоидного синдрома по частоте развития занимали поражения костной ткани с учетом проведенного денситометрического исследования и клинических проявлений в виде болевого синдрома в области позвоночника, усиливающегося при длительной статической нагрузке, диагностированных рентгенологически компрессионных переломов позвонков, асептических некрозов головки бедренной кости.

Установлено, что при СБСТ у детей и подростков снижение показателей МПК присутствовало более, чем у половины больных (56,34%), что значительно превышало клинически выявляемые изменения (p<0,001). При этом достоверное снижение абсолютных показателей МПК происходило при всех нозологических формах чаще в дистальном эпифизе лучевой кости (61,76%) по сравнению с проксимальным (50,72%), у лиц женского пола. У 18,5% больных степень выраженности остеопении достигала критериев остеопороза. Частота и выраженность остеопении нарастали с увеличением продолжительности заболевания и длительности проводимой глюкокортикоидной терапии. Остеопенический синдром развивался чаще при тяжелых клинических вариантах течения с высокой степенью активности патологического процесса, значительных органных поражениях, в том числе при развитии серозитов, пульмонита, нефрита и при возникновении выраженных трофических расстройств, суставного и мышечного синдромов, а также множественном вовлечении в процесс суставов при полиартритических формах ревматоидного артрита.

Повышение уровней фосфатемии, хондроитинсульфатов, суммарных гликозаминогликансульфатов, креатинина, экскреции уроновых кислот и активности кислой фосфатазы, а также снижение содержания кальция в крови больных СБСТ служили неблагоприятными признаками в отношении развития остеопении. Обнаружение на этом фоне высоких уровней щелочной фосфатазы и экскреции оксипролина может свидетельствовать о наличии у таких больных остеопенического синдрома.

Разработан высокоинформативный алгоритм прогноза осложнений, в том числе остеопении, позволяющий прогнозировать вероятность возникновения побочных эффектов проводимой глюкокортикоидной терапии и своевременно вносить корективы в комплексное лечение больных СБСТ.

Ключевые слова: дети, подростки, системные болезни соединительной ткани, минеральная плотность кости, остеопения, обмен, органические компоненты соединительной ткани.

Summary

Shevchenko N.S. Clinico-pathogenetic characteristic of osteopenic syndrome in systemic diseases of connective tissue in children and adolescents. - Manuscript.

Competitive Thesis for the Degree of Candidate of Science (Medicine) in Speciality 14.01.10 - Pediatrics. Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 1999.

The work is aimed at studying the state of bone tissue in systemic diseases of connective tissue (SDCT) in children and adolescents by means of investigating bone mineral density (BMD) using the method of monophotonic absorptiometry and by determining the metabolism of connective tissue organic components and mineral metabolism, as well as establishing the place of osteopenia among the other complications in the course of corticosteroidal therapy. It has been found that in most patients (81,55%) there occur certain complications in the course of the treatment including bone tissue disorders. The BMD decrease has been observed in 56,34% of the patients which significantly exceeds clinically revealed changes (p<0,001) in all the nosologic forms observed more frequently in the distal region of the radius in female patients, rather than in the proximal region of the bone. The incidence rate and the level of osteopenia increase with the increase in the disease duration and glucocorticoids administration, in severe clinical cases, in cases of heavy organic lesions (especially renal lesions), and in multiple articular lesions due to rheumatoid arthritis (RA). It has been shown that osteopenia is very likely a pathogenetically caused disorder in SDCT and in RA in teen-agers. It has been established that increases in blood phosphorus levels as well as in the levels of chondroitinsulphates, creatinine, uronic acids excretion and in acidic phosphatase activity, as well as certain decrease in blood calcium concentration, are unfavorable sings of osteopenia development. The presence of high levels of alkaline phosphatase and of intensified oxyproline excretion testifies to osteopenic syndrome development. The elaborated highly informative algorithm for complications prognosis, including osteopenia, makes it possible to predict the probability of side effects of the therapy and to make timely corrections in the combined treatment of patients with SDCT.

Key words: children, adolescents, systemic diseases of connective tissue, bone mineral density, osteopenia, metabolism, connective tissue organic components.

1. Загальна характеристика роботи

остеопенія хвороба глюкокортикоїдний терапiя

Актуальність теми. Проблема системних хвороб cполучної тканини (СХСТ) є однією з найбільш актуальних у дитячій і підлітковій ревматології внаслідок тяжкості перебiгу, полісиндромності й масивностi виникаючих уражень, iнвалiдизацiї, яка швидко настає в молодому віці (Коренєв M.М., Костюрiна Г.M., 1996; Насонова В.O., 1997; Ганджа І.М., 1997; Sokka N. et al., 1998). Частота ревматичних захворювань (РЗ) постійно зростає, і серед них значну питому вагу мають ревматоїдний артрит (РА) і СХСТ (Бєнєволенська Л.І., Бржезовський М.М., 1988; Коваленко В.М., 1997; Омельченко Л.І., Дудка І.В., 1993; Fonseka J.E. et al., 1998; Karaaslan Y. et al., 1998). Невирiшенiсть питань ранньої діагностики, своєрiднiсть перебiгу захворювань, складність адекватного етапного лікування, можливість несприятливих наслiдкiв СХСТ у дітей і підлітків зумовлені значними нейро-ендокринними й морфофункцiональними змінами в періоді статевого дозрiвання, що нерідко призводять до важкого, прогредiєнтного перебiгу даних хвороб, ранньої тяжкої інвалідності (Костюрiна Г.M., 1996, 1997; Фоломеєва О.М., 1997; Rooney M., 1998). До цього часу препаратами вибору при лікуванні таких хворих залишаються глюкокортикостероїди (ГК) завдяки їх швидкій протизапальнiй та iмуносупресивнiй дії. Однак все більш актуальною стає задача попередження й лікування можливих побiчних ефектів ГК-терапiї внаслідок необхідності їх тривалого і безперервного застосування, які нерідко погіршують стан хворих і загальний прогноз основного захворювання. Розвиток остеопенiї (ОП) при РЗ відносять до одного з частих і високоiнвалідизуючих ускладнень терапiї, яке призводить до виникнення стероїдних спондилопатiй і компресiйних переломів хребта (Дiмов Д.Н., 1988; Деквеккер Д. із спiвавт., 1989; Коваленко В.М., 1996, 1998; Поворознюк В.В. із спiвавт., 1998; Sambrook P., Jones G., 1995; Mul D. et al., 1998). При цьому залишаються невирiшеними питання поширеностi уражень кiсткової тканини при РЗ і, особливо, при СХСТ. Недостатньо визначена значущiсть цілого ряду чинників, що можуть впливати на розвиток ОП при СХСТ: стать і вік хворих, активність і тривалість патологiчного процесу, системнiсть уражень сполучної тканини, їх взаємозв'язок з локальними процесами в кiстковiй тканині біля пошкоджених суглобiв. Залишаються cуперечливими думки про вплив терапії ГК на процеси мiнералiзацiї кісток при РЗ (Насонов Є.Л. із співавт., 1997).

Незважаючи на надзвичайну важливість стану кiсткової системи в дитячому й пiдлiтковому віцi для досягнення пiку кiсткової маси й профілактики виникнення ОП на подальших етапах онтогенезу (Поворознюк В.В., 1997), існують лише поодинокі роботи, присвячені вивченню стану кiсткової тканини при даній патологiї в дітей (Омельченко Л.І., Дудка І.В., 1997; Родiонова С.С. із спiвавт., 1997; Голованова Н.Ю. із спiвавт., 1998; Chesney R.W. et al., 1997; Mul D. et al., 1998).

Вищезгадане визначило вибір напрямку дослідження стану кicткової тканини в дітей і підлітків, хворих на СХСТ, шляхом вивчення ранніх проявів порушення мінеральної щільності кістки (МЩК), мінерального обміну й метаболiзму органічних компонентів cполучної тканини, а також визначення місця ОП в патології СХСТ і серед ускладнень ГК-терапiї.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом науково-дослідних робіт “Удосконалення методiв лiкування пiдлiткiв із дифузними захворюваннями сполучної тканини і профiлактика ускладнень кортикостероїдної терапiї” (шифр теми: ІН. 1914.0037.96, № держ. реєстрації 0196U002913) і “Розробити класифiкацiю, новi методи лiкування, дiагностики та профiлактики остеопорозiв рiзної етiологiї на основi створених експертних систем, клiнiчних, експериментальних та методологiчних обгрунтувань” (шифр теми: Ш. ОК95.1, № держ. реєстрації 0196U000754).

Мета роботи. Вдосконалення засобів раннього виявлення остеопенiї при системних хворобах сполучної тканини в дітей і підлітків шляхом дослідження мінеральної щільності кістки, метаболiзму органічних компонентів сполучної тканини й мінерального обміну.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

Визначити частоту й характер ускладнень глюкокортикоїдної терапiї у підлітків при системних хворобах сполучної тканини.

Вивчити мінеральну щільність кістки й частоту остеопенiї в підлітків, хворих на системні хвороби сполучної тканини, за даними однофотонної абсорбцiометрiї.

Дослідити обмін мінералів та органічних компонентів сполучної тканини при системних хворобах сполучної тканини.

Дати оцінку взаємозв'язку показників обміну мінералів і сполучно-тканинних структур із порушеннями мінеральної щільності кiсткової тканини в дітей та підлітків при системних хворобах сполучної тканини.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановленi частота й характер ОП у дітей і підлітків із СХСТ, визначений її зв'язок із тривалістю захворювання, активністю і тяжкістю перебiгу патологiчного процесу. Внесені нові доповнення до уявлень про патогенетичну суттєвість ОП у дітей і підлітків при СХСТ. Показано, що при СХСТ ОП є не тільки ускладненням ГК-терапiї, а й одним з патогенетичних синдромiв основного захворювання. Визначені взаємозв'язки змін показників мінерального обміну й метаболiзму органічних компонентів сполучної тканини (рівні кальцiю й фосфору крові, лужної фосфатази, хондроiтинсульфатiв (ХС), загальних глікозаміноглікансульфатів (ГАГс), екскрецiї оксипролiну), що вiдображають глибину системного ураження сполучної тканини, з розвитком ОП у дітей і підлітків при СХСТ і РА. Виявлена висока частота ускладнень ГК-терапiї СХСТ у дітей і підлітків. Створений алгоритм прогнозування ускладнень, оснований на причинно-наслідкових зв'язках перебiгу патологiчного процесу, особливостей вiсцеральних уражень, тривалості застосування й дози ГК, є високоiнформативним, дозволяє прогнозувати ймовірність виникнення ускладнень ГК-терапії, у тому числі ОП, і вчасно вносити корекцiї в комплексне лікування хворих на СХСТ.

Практичне значення отриманих результатів. Визначені несприятливі фактори розвитку остеопенiї при СХСТ і РА в дітей і підлітків з використанням даних денситометрiї та біохімічних показників мінерального обміну й метаболiзму основних органічних сполучнотканинних структур. Запропоновані доповнення до лікування хворих із СХСТ й остеопенiчним синдромом. За матеріалами дисертаційної роботи видані методичні рекомендації “Лiкування та диспансерний нагляд за пiдлiтками iз системним червоним вовчаком та генералiзованим ревматоїдним артритом” (1995) і “Дiагностика, лiкування та профiлактика остеопенiчного синдрому у пiдлiткiв, хворих на системнi захворювання сполучної тканини” (1998), складена заявка на винахід з позитивним рішенням № 98084290 від 06.08.1998 р. Розроблений алгоритм прогнозу дозволяє встановити ймовірність виникнення ускладнень ГК-терапії, вчасно проводити профілактичні заходи для їх попередження. Засоби діагностики й лікування остеопенiчного синдрому при СХСТ впроваджені в клініці й поліклініці Українського НДІ ОЗДП, в обласних та міських лікарнях Харкова, Полтави, Дніпропетровська, Львова, Тернополя, Кримській республіканській дитячій лікарні. Впровадження запропонованих схем діагностики й корекцiї комплексного лікування дітей і підлітків із СХСТ дозволило раніше виявляти порушення МЩК і проводити профілактику подальших змін на доклiнiчних і дорентгенологiчних стадіях.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила обстеження, лікування й спостереження в динаміці хворих з усіма формами СХСТ і РА, проводила підбір тематичних хворих, здійснила ретроспективний аналіз ускладнень ГК-терапiї, оволоділа методикою однофотонної абсорбцiометрiї променевої кістки, здійснювала підготовку біологічних рідин до біохімічних досліджень. Автором самостійно проведені патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми, статистичний аналіз результатів денситометрiї контрольної групи й математична обробка, аналіз та інтерпретація отриманих денситометричних і біохімічних результатів у досліджуваних хворих, а також апробація математичної моделі прогнозування ускладнень.

Дослідження денситометричних показників у хворих на СХСТ і здорових дітей і підлітків виконане спільно із співробітниками Харківського НДІ ортопедiї і травматологiї iм. проф. М.І. Ситенка. Математичне моделювання й створення алгоритму прогнозу ускладнень проведено спільно з кандидатом фiзико-математичних наук, доцентом кафедри вищої математики Харківського державного політехнічного університету А.М. Мануйловою.

Апробація результатів дисертації. Матеріали, викладені в дисертації, були повідомлені на Другому Національному Конгресі ревматологiв України (Київ, 1997); Другій і Третій Українських науково-практичних конференціях “Остеопороз: епiдемiологiя, клiнiка, дiагностика, профiлактика та лiкування” (Львів, 1997, Київ, 1999); Другому міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопiль, 1998), де робота була нагороджена дипломом за I місце; Українській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми ревматичних захворювань у дітей та підлітків” (Харків, 1996); VII та VIII міських науково-практичних конференціях лікарів-педіатрів (Харків, 1998, 1999); Європейському конгресі з проблем остеопорозу (Берлін, 1998), а також на засіданні Харківського науково-медичного товариства дитячих лікарів (1997) і ревматологiв (1999), конференції молодих вчених Українського НДI охорони здоров'я дітей та підлітків (1996).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 20 робіт: 8 журнальних статей і 12 робіт в збірниках, матеріалах і тезах доповідей конгресiв, з'їздів і конференцій. Три статті опубліковані без співавторів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, розділів “Огляд літератури” і “Обсяг і методи дослідження”, а також трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій.

Робота викладена на 170 сторінках друкованого тексту, iлюстрована 34 таблицями і 18 малюнками, що складає 29 сторінок. Список літератури містить 298 джерел (151 - вітчизняних та країн СНД і 147 - іноземних) і складає 30 сторінок.

2. Зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. В дослідження були включені 246 хворих: 173 - із СХСТ, серед яких у 116 мав місце системний червоний вовчак (СЧВ), у 15 - дерматомiозит (ДМ), у 18 - склеродермія (СД), у 24 - вузликовий перiартерiїт (ВП), а також 73 пацієнти з генералiзованим варіантом РА, враховуючи єдність основних патогенетичних механізмів розвитку цього захворювання із СХСТ. Групою порівняння при вивченні МЩК були 13 хворих із суглобовою формою РА. Осіб жіночої статі було 171, чоловічої - 75. До початку захворювання за віком хворі розподілялися таким чином: до 10 років занедужало 117 підлітків, в 11-14 років - 102, в 15-18 років - 27. Тривалість захворювання коливалася від 2-3 місяців до 18 років. Для визначення дiагнозу та ступеня активностi запального процесу поряд з клінiчним обстеженням хворого проводилися традиційні лабораторні дослідження крові, імунологiчних показників, визначення тяжкості ураження нирок та їх функціонального стану. При необхідності хворим проводилися рентгенологiчнi дослідження органів грудної клітки, кісток скелета, уражених суглобiв. Для остаточного діагнозу використовувався створений нами на базі інформаційного й статистичного аналізів алгоритм диференціальної діагностики СХСТ, заснований на даних анамнезу розвитку захворювання, клінiчних і лабораторних показниках кожного хворого (Костюрiна Г.M. із спiвавт., 1995). Аналіз клінiчних проявів, характеру перебiгу захворювань і ускладнень терапiї проводився як при безпосередньому спостереженні за хворими в клінiці й консультативній поліклінiці, так і ретроспективно, за даними iсторiй хвороб підлітків, якi лікувалися в інституті протягом останніх 24 років (1974-1998 рр.). З використанням системно-інформаційного й статистичного аналізів, основаних на вивченні закономірностей патогенетичного розвитку й клінічних проявів СХСТ, а також особливостей і частоти формування побічних ефектів ГК-терапii, проведено математичне моделювання прогнозу розвитку ускладнень.

Для визначення ранніх змін стану кiсткової тканини у 85 пацiєнтів була проведена однофотонна абсорбцiометрiя на кістковому денситометрi NK-364 (№00494000 Т13) фірми GAMMA MUVEK, Угорщина, в дистальному епiфiзi променевої кістки на рівні 1/20 довжини передпліччя й у діафiзi на відстані 1/3 від дистального суглобового кінця променевої кістки, що відбиває відповідно стан губчастої та компактної кiсткової тканини. Джерелом випромiнювання був iзотоп I₁₂₅ з активністю 7,4 GBq. Калiбрування приладу проводилося щодня (при кожному включенні в електромережу) за стандартним еталоном. Похибка вимірів змісту мінералів і МЩК складала 1,5%. Результатами дослідження були кicтковi денситограми, а також розраховані електронною програмою приладу величини вмісту мінералів у кістці (г/см) й показники мінеральної щільності кістки (г/см²).

Для оцінки отриманих результатiв проаналізовані показники МЩК у 585 здорових дітей і підлітків від 4 до 18 років, якi були розподілені за статтю і віком. Поряд з абсолютними показниками МЩК розраховувався параметр стандартного відхилення () від отриманого в контрольній групі віково-статевого нормативу. Використовуючи його значення, були визначені межi показників MЩК для виявлення наявності у хворих остеопенiї та остеопорозу. Нормальним вважалося зниження МЩК у межах одного стандартного відхилення. Зниження кiсткової маси - остеопенiя - діагностувалася при зниженні МЩК більше одного стандартного відхилення, але менше двох з половиною. Остеопороз діагностувався при зниженні МЩК більше двох з половиною стандартних відхилень (World Health Organ. Tech. Rep. Ser., 1994).

У хворих вивчався мінеральний обмін й обмін органічних компонентів сполучної тканини шляхом визначення концентрації кальцію в крові й сечi комплексонометричними титруваннями з використанням флюорексона як індикатора (Покровський А.А., 1969), а також концентрації фосфору в крові й добовiй сечi, активностi кислої та лужної фосфатаз з використанням унiфiкованих методик (Колб В.Г., Камишнiков В.С., 1982; Герасимов А.М., Фурцева Л.Н., 1986). Вивчався вміст ХС у сироватцi крові за реакцією з ривалоном (Слуцький Л.І., Лапса Ю.Ю., 1975), сумарних ГАГc та їх фракцій (Штерн М.Р., Тимошенко О.П., Леонтьєва Ф.С., 1982), а також рівнів добової екскрецiї оксипролiну за M.Ventor і W.Meng (Крель А.А., 1968) й уронових кислот із сечею (Меркур'єва Р.В., 1994). Для дослідження використовувалися венозна кров після 12-годинного голодування й зібрана в цей же день добова сеча.

Статистичний аналіз отриманих даних проводився за допомогою параметричних і непараметричних критеріїв. Для оцінки отриманих біохімічних показників був проведений кореляцiйний аналіз. Здійснювалася множинна кореляцiя параметрів; визначення основних чинників, що впливають на результати дослідження, шляхом шагової регресiї та дисперсійний аналіз для оцінки впливу узагальнюючих чинників на отримані в дослідженнях показники. Математична обробка проведена за допомогою програми “Statgraphic” на персональному комп'ютері IBM PC.

Результати дослідження. Вивчення клiнiчних особливостей СХСТ при проведенні ретро- і проспективного аналізу показало, що на сучасному етапі дебют хвороб даної групи приходився на пре-, ранній і власне пубертатний перioди. При цьому на СЧВ, ДМ і на системні форми РА здебільше захворювали дівчата в ранньому й власне пубертатному, на ВП - хлопчики в препубертатному періоді й на СД - однаково часто особи обох статей препубертатного віку. Дебют СХСТ супроводжувався ураженням шкiри, значними трофiчними змінами у вигляді зниження маси тіла, витончення, випадiння і ламкостi волосся, а також наявністю суглобового синдрому й судинними порушеннями. Серед вiсцеритiв найчастіше розвивалися кардит, нефрит, пульмонiт, гепатит, а також гемопатiя. При цьому для кожної нозологiчної форми були характерні деякі відмінності. При СЧВ найчастішими були люпус-нефрит (63,17%), кардит (49,51%), ураження центральної нервової системи (26,21%), гемопатiя (49,51%); при системному РА - кардит (81,82%), гепатолiєнальний синдром (72.73%), гемопатiя (54,55%), зміни з боку нирок (27,27%). У всіх хворих на ДМ діагностувався гепатолiєнальний синдром, у більшості - кардит (66,67%), у половини мали місце ураження нервової cистеми. У хворих з ВП найчастішими синдромами були кардит (76,47%), гепатит (76,47%), пульмонiт (35,29%), рiдше - ураження нирок (29,41%) й абдомiнальний синдром (23,53%). Клінiчна картина СД відрізнялася найчастішими серед усіх СХСТ трофiчними (85,71%) й судинними (71,43%) проявами, залученням до патологiчного процесу м'язової системи (64,70%) й високою частотою гепатомегалiї (57,14%), кардіальних (28,57%) і легеневих (28,57%) змін.

Встановлено, що у більшості (81,55%) підлітків із СХСТ та генералiзованими формами РА мали місце ускладнення ГК-терапiї, при цьому в більшості пацiєнтів відзначенo поєднання декількох з них (табл. 1). Серед побічних ефектів друге місце після кушингоїдного синдрому за частотою розвитку займали ураження кiсткової тканини з урахуванням проведеного денситометричного дослідження і клінiчних проявів у вигляді больового синдрому в ділянці хребта, які посилювалися при тривалому вертикальному положеннi, статичному навантаженні, а також діагностованих рентгенологiчно компресiйних переломів хребцiв, асептичних некрозiв голiвки стегна. Найменше число негативних ефектів ГК-терапiї відзначалося в пацiєнтів, якi занедужали в пізньому пубертатному періоді, при тривалому використанні високих пригнiчуючих доз ГК.

Таблиця 1. Частота ускладнень глюкокортикоїдної терапiї у підлітків із системними хворобами сполучної тканини та генералізованою формою ревматоїдного артриту (%m).

Важливе значення у виникненні побічних ефектів мали також клінiчні особливості захворювання, ступінь генералiзацiї патологічного процесу в кожного хворого та індивідуальна переноснiсть ГК. Саме дані особливості були покладені в основу розробки алгоритму прогнозування виникнення ускладнень, що враховував причинно-наслідкові зв'язки перебiгу захворювання і наявності вiсцеральних уражень (рис. 1). Тривалість застосування і дози ГК у кожного хворого враховувалися за допомогою перехідних коефіцієнтів імовірностей ускладнень залежно від сумарної курсової дози глюкокортикоїдiв. Використання розробленого алгоритму прогнозу ускладнень дозволяло встановити ймовірність виникнення тих або інших побічних ефектів на підставі характеру розвитку й перебiгу СХСТ, а також з урахуванням дози, засобу й тривалості вживання ГК. Це зробило можливим раннє проведення необхідних профілактичних заходів щодо попередження виникнення й прогресування ускладнень ГК-терапiї. Аналіз роботи пропонованого алгоритму прогнозу показав, що розраховані прогнози збігаються з ускладненнями на різних етапах захворювань у 92,0% випадкiв.

Рис. 1. Алгоритм індивідуального прогнозу ускладнень при кортикостероїднiй терапії

Встановлено, що при СХСТ у пiдлiтковому віцi зниження показників мiнералiзацiї кiсткової тканини відбувалося більше ніж у половини хворих (56,34%) (табл. 2), що значно перевищувало клінiчнo виявлені зміни (17,59%, p<0,001).

При цьому вірогідне зниження абсолютних показників МЩК відбувалося при всіх нозологiчних формах як у хворих жіночої, так і чоловічої статі. Частiше зміни виявлялися в дистальному епiфiзi променевoї кістки (61,76%) у порівнянні з діафiзом (50,72%). Також саме в дистальному відділі у осіб жіночої статі відзначені більш значнi зміни, ніж у осіб чоловічої статі.

Таблиця 2. Частота виявлення остеопенiї у підлітків із системними хворобами cполучної тканини і генералiзованою формою ревматоїдного артриту (%m)

Вірогідних відмінностей ступеня ОП у хворих на різноманітні нозологічні форми СХСТ не виявлялося. Однак слід відзначити, що найбільші зміни були у хворих з РА як у проксимальному (p<0,05), так і в дистальному відділі променевої кістки. Інші нозологічні форми у порядку зниження вираженості ОП розподілялися таким чином: ДМ, ВП, СЧВ і СД. У частини підлітків зниження МЩК перевищувало 2.5 значення стандартного відхилення, що свідчило про наявність у них остеопорозу. Число таких хворих становило при СЧВ 17,24%, СД - 16,67%, ВП - 12,5%. Найбільше число пацієнтів з остеопорозом виявлялося при системній формі РА (25,00%).

Серед пацієнтів з виявленим остеопенічним синдромом більшість складали особи жіночої статі (73,53% проти 26,47%, p<0,001) в порівнянні з групою хворих із збереженою МЩК (відповідно 52,00% проти 48,00%). У групі хворих, де зниження МЩК досягало стану остеопорозу, дівчата складали також вірогідну більшість (75,00%, p<0,05).

При ретроспективному аналізі встановлено, що перші прояви ОП у хворих на СХСТ у вигляді больового синдрому частіше в ділянці хребта виникали після застосування ГК-терапії більше одного року. Компресійні переломи хребта з'являлися на другому-третьому році хвороби. При дослідженні стану кісткової тканини шляхом однофотонної абсорбціометрії встановлено, що зниження денситометричних показників, відповідне критеріям ОП, виявлялося вже на першому році захворювання у 37,50% хворих й у 38,80% - на першому році лікування ГК. Із збільшенням тривалості захворювання відбувалося прогресуюче зростання частоти виявлення знижених показників МЩК, і до четвертого року хвороби в переважної більшості пацієнтів визначалася наявність ОП або остеопорозу (p<0,05). В залежності від тривалості захворювання кісткова тканина змінювалася при різних нозологічних формах неоднаково. При СЧВ, ВП і ДМ збільшення тривалості захворювання супроводжувалося зростаючим збільшенням частоти й вираженості ОП. При системному РА на більш пізніх етапах відзначалося деяке зниження частоти виявлення ОП. Інша залежність виявлялася при СД, коли частота ОП була достатньо високою (60,00%) й практично не змінювалася протягом від одного до п'яти років хвороби. При аналізі клінічних проявів СХСТ у підлітків з наявністю ОП і остеопорозу виявлено, що даний стан частіше спостерігався при хронічному перебігу захворювання (76,19%), ніж при гострому (28,57%, p<0,05) або підгострому (40,00%, p<0,05). При системному РА хворі з ОП зустрічалися однаково часто як при швидко-, так і при повільнопрогресуючому варіанті перебігу захворювання. Вірогідно значущого впливу максимальної активності патологічного процесу на частоту виникнення знижених показників МЩК не знайдено. Однак слід відзначити, що при другому та третьому ступені активності хвороби ОП виникав частіше, ніж при першому.

При розвитку у хворих на СХСТ периферичних синдромів ОП найбільш часто зустрічалася за наявністю м'язового (61,54%) й суглобового (60,87%). Серед вісцеральних уражень ОП частіше виявлялася при розвитку ниркових розладів, особливо нефриту (p<0,05). При зниженні МЩК у клінічній картині захворювання частіше, ніж у хворих з нормальними значеннями, відзначалося поєднання трьох вісцеритів (p<0,05), а при таких тяжких варіантах хвороби, коли було шість і більше вісцеральних уражень, у всіх підлітків спостерігався остеопенічний синдром. При СЧВ і генералізованій формі РА всі хворі, у яких захворювання мало перебіг з розвитком пульмоніту й полісерозитів, мали знижені показники МЩК. Відображенням тяжкості перебігу РА було число залучених до патологічного процесу суглобів, і в пацієнтів з виявленою ОП мала місце тенденція до більшого числа уражених суглобів, ніж у групі хворих із збереженою МЩК (10,20 і 8,53 суглобів, p<0,1). При цьому частота остеопенічного синдрому була значно вищою при третій і четвертій, ніж при першій (p<0,01) і другій (p<0,05) стадіях рентгенологічних змін.

Відзначена залежність частоти виникнення ОП від віку на початок захворювання. При дебюті патологічного процесу в 14 і більше років у значної більшості підлітків, в основному при СЧВ, остеопенічний синдром розвивався частіше (p<0,02). Також небезпечним у відношенні втрати МЩК був препубертатний період, при початку захворювання у якому найбільше число підлітків із зниженими показниками МЩК відзначалося при СД (p<0,05) і системній формі РА (p<0,05).

Частота остеопенії зростала відповідно збільшенню тривалості застосування ГК. Не виявлено вірогідно значущої залежності частоти виникнення ОП від величини пригнічуючої дози ГК. При призначенні підліткам протягом 6-8 тижнів ГК у максимальній дозі до 30 мг на добу ОП виявлялася в 55,00%; до 40 мг - у 66,67%; понад 40 мг - у 57,14%. При цьому частота її виявлення збільшувалася з наростанням числа інших ускладнень ГК-терапії. При виникненні трьох негативних ефектів вона значно зростала порівняно з тими випадками, коли спостерігалася мінімальна кількість побічних явищ (p<0,05). А при виникненні великого числа ускладнень (більше чотирьох) практично всі пацієнти мали знижену кісткову щільність. Відзначено зростання виявлення ОП у випадках, коли розвиток кушингоїдного синдрому супроводжувався не тільки ожирінням, але й підвищенням АТ (p<0,001) і появою значних смуг розтягу (p<0,01). Тільки у хворих з ОП зустрічалися такі грізні ускладнення, як стероїдний діабет, катаракта, підвищена кровоточивість. Усі хворі із ЗТР і ЗСР, в основному при РА і ДМ, мали знижені показники МЩК. У підлітків із СХСТ досить часто розвиваються ускладнення самої ОП. Вони проявлялися спондилопатіями (14,29%), переломами хребта та інших кісток скелета (11,43%), асептичними некрозами голівок стегнових кісток (5,71%).

Для визначення впливу ГК на стан кісткової тканини у порівняльному аспекті був проаналізований характер розвитку ОП у хворих із різними варіантами перебігу РА, враховуючи відсутність ГК-терапії у досліджених хворих на суглобову форму. Частота й виразність втрати МЩК тканини незалежно від форми захворювання збільшувалися із наростанням загальної тривалості РА (p<0,02), активності ревматоїдного процесу, його рентгенологічної стадії (p<0,05) та числа уражених суглобів. Проведені у частини хворих на СХСТ і РА повторні дослідження МЩК також свідчили про вплив особливостей перебігу захворювання на стан кісткової тканини. При позитивній динаміці клінічних проявів, незважаючи на тривале приймання ГК, спостерігалося поліпшення денситометричних показників або їх збереження в межах нормальних. Навпаки, при несприятливому перебігу хвороби з тривалою високою активністю імуно-запального процесу відмічалося наростання остеопенії на фоні зниження добової дози ГК і, навіть, при відміні їх.

Дослідження біохімічних параметрів показало, що в дітей і підлітків, хворих на СХСТ і РА, відбуваються глибокі порушення в мінеральному обміні та в метаболізмі основних органічних компонентів сполучної тканини. Більшою мірою ці зміни характеризували ступінь активності процесу. Відзначена значуща залежність біохімічних відхилень від загальної тривалості захворювання. Встановлено, що із збільшенням тривалості захворювання на фоні прогресивного зниження МЩК при СХСТ і системних варіантах РА відбувалося підвищення вмісту кальцію в сироватці, найбільше після двох років хвороби (p<0,05). Більш високі значення кальціурії спостерігалися в пацієнтів на початкових стадіях захворювання (p<0,05), коли патологічний процес мав найбільш гострий перебіг із значними показниками запальної активності. Таку ж спрямованість носили й зміни значень лужної фосфатази - одного з основних маркерів ОП (Cлуцький Л.И., 1988; Leung K.S., 1993; Garnero H., 1996). Найвищою її активність була на першому році захворювань, далі знижувалася, і після двох років вона була значно меншою (p<0,05). Показники кислої фосфатази в усіх групах хворих зберігалися підвищеними і не залежали від тривалості СХСТ. Динаміка оксипроліну сечі характеризувалася найменшими значеннями його екскреції на протязі від другого до п'ятого років хвороби (p<0,01), при більш високому рівні його екскреції на ранніх етапах. При подальшому збільшенні тривалості хвороби знов відбувалося зростання даного показника. Вочевидь, більш високі значення оксипроліну на початкових етапах захворювання більшою мірою зумовлені загальною активністю патологічного процесу, а в подальшому - безпосередньо розвитком остеопенії. Зі збільшенням тривалості хвороби і, відповідно, зростанням частоти і вираженості остеопенії у дітей і підлітків, відбувалися значні зміни показників ХС. Їх вміст в крові був підвищеним у порівнянні з нормою у всіх хворих, однак після дворічної тривалості основного захворювання спостерігалося збільшення їх концентрації в крові, що можна пов'язати із збільшенням міри остеопенії.

Залежність біохімічних показників, що є традиційними маркерами остеопорозу, від ступеня активності основного захворювання дозволяє вважати, що зміни кісткової тканини при СХСТ і РА відображають глибину системного ураження сполучної тканини, що свідчить в певній мірі про значущість розвитку остеопенії в патогенезі даної патології. Зв'язок біохімічних параметрів, що відбивають ступінь активності патологічного процесу, на стан кісткової тканини був підтверджений результатами регресійного аналізу. У групі хворих із збереженою мінеральною щільністю показники МЩК в дистальних відділах були зв'язані з рівнями креатиніну (p<0,01), ХС (p<0,01) і загальних ГАГс (p<0,05), в проксимальних відділах променевої кістки - з рівнями фосфатемії (p<0,001), кальціємії (p<0,02), креатиніну крові (p<0,002), ХС (p<0,001), кислої фосфатази (p<0,001) та екскреції уронових кислот (p<0,001). У групі дітей та підлітків з остеопенічним синдромом несприятливими в прогностичному відношенні чинниками для виникнення остеопенії були показники активності лужної фосфатази (p<0,005), рівня загальних ГАГс (p<0,05) і оксипроліну (p=0,05). Залежність стану кісткової тканини від активності запального процесу підтвердили також результати проведеного дисперсійного аналізу, що показали вплив ступеня активності основного захворювання на рівень остеопенії в дистальних відділах променевої кістки (p<0,01).

Таким чином, отримані результати досліджень і встановлені особливості проявів остеопенії у хворих на різні форми РА і СД, в лікуванні яких не застосовували ГК; зворотність виявлених порушень МЩК при різноманітних клінічних варіантах перебігу СХСТ надало підставу розглядати остеопенію як патогенетично зумовлену системним ураженням сполучної тканини зміну в організмі. Це підтверджувалося і динамікою денситометричних показників при тривалому спостереженні, мінливістю досліджуваних параметрів; характером змін біохімічних показників обміну органічних компонентів сполучної тканини й мінералів. Все це свідчить про наявність остеопенічного синдрому при СХСТ і РА в підлітковому віці. Застосування ГК, що є препаратами вибору в лікуванні даної патології, посилює процеси втрати МЩК.

Висновки

Встановлено, що при системних хворобах сполучної тканини в дитячому й підлітковому віці відбувається зниження показників мінералізації кісткової тканини більше ніж у половини хворих (56,34%), що значно перевищує виявлені клінічні й рентгенологічні зміни (p<0,001).

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини визначається частіше в дистальному епіфізі, ніж в діафізі променевої кістки, в осіб жіночої статі, при дебюті захворювання у власне та пізньому пубертатному періодах статевого дозрівання, при всіх нозологічних формах системних хвороб сполучної тканини.

Виявлені порушення в мінеральному обміні й в метаболізмі органічних компонентів сполучної тканини зумовлені активністю основного патологічного процесу. Підвищення рівнів фосфору крові, хондроітинсульфатів, сумарних глікозаміноглікансульфатів, креатиніну, екскреції уронових кислот й активності кислої фосфатази, а також зниження вмісту кальцію в крові є несприятливими ознаками щодо розвитку остеопенії. Виявлення на цьому фоні високих рівнів лужної фосфатази та екскреції оксипроліну може свідчити про наявність у таких хворих остеопенічного синдрому.

При системних захворюваннях сполучної тканини тривала безперервна терапія глюкокортикоїдами призводить до розвитку у більшості (81,55%) дітей і підлітків побічних ефектів, в тому числі й остеопенії. Частота ускладнень зростає із збільшенням тривалості застосування глюкокортикоїдних гормонів.

Залежність частоти і ступеня вираженості остеопенії від тривалості захворювання, віку дебюту хвороби, особливостей клінічних проявів і порушень метаболізму сполучнотканинних структур свідчить про можливий патогенетичний зв'язок даного синдрому з основним захворюванням, а не тільки із застосуванням глюкокортикостероїдних гормонів.

Розроблений високоінформативний алгоритм прогнозу ускладнень глюкокортикоїдної терапії, у тому числі остеопенії. Розраховані прогнози збігаються з ускладненнями на різних етапах перебігу захворювань у 92,0% випадків.

Практичні рекомендації

1. При важких клінічних варіантах системних захворювань сполучної тканини з високим ступенем активності патологічного процесу, значних органних ураженнях, у тому числі при розвитку серозитів, пульмоніту, нефриту й при виникненні значних трофічних розладів, суглобового та м'язового синдромів, а також множинному втягненні в процес суглобів при ревматоїдному артриті слід припускати можливість розвитку в підлітків остеопенічного синдрому.

2. Для раннього виявлення остеопенічного синдрому слід використовувати засоби кісткової денситометрії (однофотонна абсорбціометрія), яка дозволяє виявити зміни на доклінічній і дорентгенологічній стадіях, і біохімічні дослідження обміну мінералів та органічних компонентів сполучної тканини. Підвищення рівнів фосфору крові, хондроітинсульфатів, креатиніну, екскреції уронових кислот і активності кислої фосфатази, а також зниження вмісту кальцію в крові можуть бути несприятливими ознаками щодо розвитку остеопенії. Визначення на цьому фоні високих рівнів лужної фосфатази та екскреції оксипроліну може свідчити про наявність у таких хворих остеопенічного синдрому.

3. Для попередження виникнення значної остеопенії та профілактики її ускладнень слід раніше (не пізніше другого-третього місяця лікування глюкокортикоїдами) включати до терапевтичного комплексу заходів, які спрямовані на збереження кісткової маси. Рекомендуються дієта з підвищеним вмістом продуктів, багатих на кальцій, і достатнім рівнем білка (молоко й молочні продукти, м'ясо, тверді сири, яйця, бобові, риба, горіхи); комплекс фізичних вправ для зміцнення м'язового корсета, починаючи з вправ у ліжку; призначення препаратів кальцію (лактат, карбонат, гліцерофосфат, глубіонат кальцію, “Кальцевіта”, “Кальцінова”,“Кальцій-Д3-нікомед”, “Кальцій-сандоз”) та метаболітів вітаміну Д (альфа-Д3, холекальциферол, відеїн). Підліткам показане призначення остеохіну на фоні отримання високих доз глюкокортикоїдів, а після цього застосування його курсами на фоні підтримуючих доз під контролем стану мінеральної щільності кістки.

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. Шевченко Н.С. Остеопенiя у дiтей та пiдлiткiв, хворих на склеродермiю //Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя.- 1999.- № 1.- С. 12-15.

2. Костюріна Г.М., Шевченко Н.С. Особливості проявів остеопенічного синдрому у дітей та підлітків з різними формами ревматоїдного артриту //Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя.- 1999.- № 2.- С. 23-27.

3. Дедух Н.В., Шевченко Н.С., Шевченко С.Д., Ермак Т.А., Спилиотина Т.В. Состояние костной ткани у детей и подростков по данным однофотонной денситометрии //Ортопедия, травматология и протезирование.- 1999.- № 1.- С. 13-16.

4. Поворознюк В.В., Гайко Г.В., Євтушенко О.О, Шевченко Н.С. Епідеміологія, діагностика і лікування остеопорозу (за матеріалами Європейського конгресу з проблем остеопорозу, Німеччина, 11-15 вересня 1998 р.) //Український медичний часопис.- 1999.- N 2.- С. 110-117.

5. Шевченко Н.С. Характеристика остеопороза у детей и подростков с диффузными заболеваниями соединительной ткани //Проблеми остеології.- 1998.- Т. 1, № 1.- С. 30-35.

6. Шевченко Н.С., Костюрина Г.Н. Частота и характер остеопении у подростков с системной красной волчанкой //Детская ревматология.- 1997.- № 3.- С. 10-16.

7. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Шевченко Н.С., Тимофеева О.Н., Москалева М.А., Рак Л.И., Багацкая Н.В. Осложнения кортикостероидной терапии у подростков с диффузными болезнями соединительной ткани //Детская ревматология.- 1997.- № 4.- С. 9-14.

8. Поворознюк В.В., Евтушенко О.А., Шевченко Н.С. Эпидемиология, диагностика и лечение остеопороза (по материалам Европейского конгресса по проблемам остеопороза) //Нов. науки и техн. сер. медицина, вып. Геронтол. Гериатр. - М.:ВИНИТИ, 1998.- N 6.- С. 1-14.

9. Шевченко Н.С. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии у подростков с системной красной волчанкой //Медицина сегодня и завтра. Период. сб. работ молодых ученых и специалистов.- 1997.- Вып. 2.- С. 97-99.

10. Дедух Н.В., Малышкина С.В., Шевченко Н.С. Минеральная плотность костей у жителей Харькова и Харьковской области //Зб. мат. I Укр. науково-практ. конф. “Остеопороз: епiдемiологiя, клiнiка, дiагностика, профiлактика та лiкування”. - Київ, 1995.- С. 22-23.

11. Шевченко Н.С. Состояние минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с диффузными заболеваниями соединительной ткани //Мат. науково-практ. конф. “Актуальнi проблеми ревматичних захворювань у дiтей та пiдлiткiв”.- Харків, 1996.- С. 111-113.

12. Шевченко Н.С. К вопросу раннего выявления остеопороза у подростков, больных системной красной волчанкой //Тези допов. I Мiжнарод. медич. конгресу студентiв та молодих вчених.- Тернопiль, 1997.- С. 104.

13. Шевченко Н.С. Остеопороз у подростков с ювенильным ревматоидным артритом //Тез. докл. науч.-практ. конф. “Настоящее и будущее костной патологии”.- Москва, 1997.- С. 131-132.

14. Шевченко Н.С. Остеопороз при различных формах ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков //Зб. мат. II наук.-практ. конф. “Остеопороз: епiдемiологiя, клiнiка, дiагностика, профiлактика та лiкування”.- Львiв, 1997.- С. 150-151.

15. Костюрина Г.Н., Рак Л.И., Шевченко Н.С. и др. Лечение подростков, больных системной красной волчанкой и прогнозирование ее исходов //Тез. докл. II Съезда ревматологов России.- Тула, 1997.- С. 94-95.

16. Шевченко Н.С., Дєдух Н.В. Рання дiагностика порушень щiльностi кiсткової тканини у пiдлiткiв iз дифузними захворюваннями сполучної тканини за даними фотонної абсорбцiометрiї //Мат. II Нацiонального Конгресу ревматологiв України. - Київ, 1997.- С. 46-47.

17. Шевченко Н.С., Леонтьєва Ф.С. Клiнiко-бiохiмiчна характеристика остеопорозу у дiтей та пiдлiткiв iз дифузними захворюваннями сполучної тканини //Мат. II Нацiонального Конгресу ревматологiв України. - Київ, 1997.- С. 47.

18. Спилиотина Т.В., Бакаева М.В., Ермак Т.А., Шевченко Н.С. Содержание минералов и минеральной плотности костной ткани у детей и подростков //Тез. докл. и лекций II Всероссийского Симпозиума по остеопорозу.- Екатеринбург, 1997.- С. 132-133.

19. Shevchenko N.S. Osteopenia syndrome in adolescents with systemic lupus erythematosus /Abstracts of European Congress on osteoporosis, September 11-15, 1998, Berlin //Osteoporosis Int. - Vol.8, Suppl. 3.- 1998.- P. 140.