Наследственные болезни обмена веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Наследственные болезни обмена веществ

К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.

Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий- заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной. Важное практическое значение имеет выявление гетерозиготных носителей мутантного гена при наследственных болезнях. Например, при частоте фенилкетонурии 1:10 000, мутантный ген встречаетсяв популяции 1:50. Гетерозиготное состояние может клинически не обнаруживаться, поэтому выявление умеренно выраженных изменений метаболизма является единственным указанием на наличие мутантного гена.

2. Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпировиноградная имбецильность". Тип наследования - аутосомнорецессивный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожденных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.

К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редуктазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилирование фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилаланина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпировиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.

Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.

Различают следующие формы ФКУ:

1. Классическая

2. Скрытая.

3. Атипичная.

Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недостаточностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.

У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микроцефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение диетотерапии во время беременности.

3. Клинические симптомы у больных ФКУ

При рождении ребенок с фенилкетонурией выглядит здоровым. Заболевание у этих детей проявляется на первом году жизни.

1. Интеллектуальный дефект. Нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу 1-го года жизни. У больных не выявляется зависимости между уровнем ФА и степенью интеллектуального дефекта.

2. Судорожный синдром (4 50%), экзема, гипопигментация.

3. Нарушение координации движения.

4. Задержка развития статических и двигательных функций.

5. Поражение пирамидных путей и стриопаллидарной системы. Клинические проявления классической ФКУ редко встречаются в странах, в которых действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

У детей с фенилкетонурией наблюдается повышенный уровень в моче метаболитов ФА. Увеличение в физиологических жидкостях содержания ФА и недоокисленных продуктов его метаболизма приводит к поражению нервной системы. Определенная роль в этих нарушениях принадлежит дисбалансу аминокислот (дефицит тирозина, который в норме активно участвует в построении белкового компонента миелина). Демиелинизация является характерным патоморфологическим признаком фенилкетонурии. Нарушение соотношения аминокислот в крови приводит к нарушению уровня свободных аминокислот в головном мозге, что вызывает слабоумие, гиперкинезы и другие неврологические симптомы.

Пирамидные симптомы обусловлены нарушением процессов миелинизации. Избирательный характер поражения нервной системы объясняется особенностями миелинизации- поражаются наиболее молодые в филогенетическом отношении отделы, выполняющие сложные и дифференцированные функции. С недостаточным образованием меланина из тирозина связывают голубой цвет глаз, светлую кожу. Запах "плесени" ("мышиный", "волчий") объясняется наличием фенилуксусной кислоты в моче. Кожные проявления (экссудативный диатез, экземы) связаны с выделением аномальных метаболитов. Недостаточность образования адренергических гормонов из тирозина приводит к артериальной гипотонии.

Необходимо отметить, что при ФКУ в патологический процесс вовлекается печень, но характер морфологических расстройств не является специфичным: выявляются признаки тканевой гипоксии, нарушения окислительной и белоксинтезирующей функции, перегрузка липидами. Наряду с этим наблюдаются компенсаторно-приспособительные изменения: высокое содержание гликогена, гиперплазия митохондрий. Генерализованную гипераминоацидемию при ФКУ можно объяснить вторичным нарушением метаболизма аминокислот в связи с повреждением гепатоцитов, т.к. многие ферменты, участвующие в аминокислотном обмене, локализуются в печени.

У нелеченых больных с классической ФКУ наблюдается значительное снижение концентрации катехоламинов, серотонина и их производных в моче, крови, ликворе. Поэтому в комплексном лечении ФКУ необходима промедиаторная коррекция, так как парциальный интеллектуальный дефект может быть связан с нейромедиаторными нарушениями.

Критерии диагностики классической формы фенилкетонурии:

1. Уровень ФА в плазме выше 240 ммоль/л.

2. Вторичный дефицит тирозина.

3. Повышенный уровень в моче метаболитов ФА.

4. Сниженная толерантность к полученному внутрь ФА.

Методы диагностики фенилкетонурии:

1. Проба Феллинга с FeCl3- при положительном анализе появляется сине-зеленое окрашивание мочи.

2. В крови выявление избытка фенилаланина возможно с помощью бактериального экспресс- теста Гольдфарба или теста Гатри (т.к. в течение первых дней жизни фенилпировиноградная кислота в моче может отсутствовать).

При ФКУ проводится лечение диетой с ограниченным содержанием ФА (главным образом назначают овощные блюда, мед, фрукты). Такие продукты, как молоко, молочные изделия, яйца, рыба, должны быть полностью исключены в период пребывания больных с ФКУ на острой диете. Назначаются специальные препараты (цимогран, лофеналак) и витамины.

Оптимальные сроки обследования новорожденных- 6-14 день жизни, начало терапии - не позднее 21 дня жизни. Необходимо помнить, что проведение исследования в первые сутки не исключает ложноположительных или ложноотрицательных результатов ( повторное исследование проводят до 21 дня жизни ). Эффективность лечения оценивается по интеллектуальному уровню развития пациента. Необходимо отметить, что лечение, начатое после года не нормализует интеллект полностью (возможно, это связано с развитием необратимых изменений в мозге).

4. Галактоземия

В 1908 году Reuss впервые отметил, что галактоземия относится к "врожденным ошибкам обмена". Изучению основного и побочного путей преобразования галактозы способствовали труды многих ученых.

Классическая галактоземия наследуется по аутосомно- рецессивному типу. По частоте занимает 2-е место после ФКУ. При этом заболевании наблюдается дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. В эритроцитах гомозигот при классической галактоземии активность данного фермента почти не определяется, у гетерозигот составляет 50 % нормы.

Главный путь преобразования галактозы в глюкозу - это путь Лелуа. Первым этапом является фосфорилирование галактозы в печени, мозге, эритроцитах. В результате этой реакции образуется галактозо-1-фосфат, для дальнейшего превращения которого необходим специфический фермент галактозо-1-фосфат- уридилтрансфераза. При дефиците галактозо-1-фосфат - уридилтрансферазы невозможен дальнейший метаболизм галактозо-1-фосфата до УДФ- галактозы. Накопление галактозо-1-фосфата приводит к заболеванию, возможно, и во внутриутробном периоде. Кроме основного пути обмена галактозы (пути Лелуа), существуют обходные, дополнительные пути, которые необходимо учитывать в патологических условиях при дефиците галактозы.

Необходимо помнить, что из-за наличия большого числа фенокопий галактоземия не всегда распознается своевременно. Целый ряд болезней периода новорожденности клинически сходен с галактоземией: гемолитическая болезнь новорожденных, врожденный гепатит, атрезия желчных путей, энзимопатическая желтуха Криглера-Найяра и ряд других заболеваний.

При классической галактоземии наблюдается раннее появление симптомов заболевания: анорексия, рвота, непереносимость молока, задержка увеличения массы тела, катаракта, гепатомегалия, желтуха, отеки, геморрагические проявления, спленомегалия, поражение ЦНС. Задержка психомоторного развития выявляется рано и прогрессирует с возрастом (однако, умственная отсталость менее выражена, чем при ФКУ).

Тяжелые формы заболевания имеют яркую клиническую картину уже в первые дни жизни: расстройство пищеварения и резкая интоксикация (рвота, понос, гипотрофия), желтуха, которая имеет стойкий характер и наступает за счет увеличения концентрации прямого билирубина. Нередко печеночная желтуха сочетается с гемолитической за счет снижения осмотической резистентности эритроцитов. Необходимо отметить, что галактозо-1-фосфат является гепатотоксичным. Постепенно у больного прогрессируют признаки печеночной недостаточности. На 2-3 месяце жизни развивается асцит, спленомегалия, нарастают явления токсикоза и эксикоза. Повышенный уровень галактиола приводит к развитию катаракты (при тяжелой форме галактоземии катаракта может наблюдаться при рождении). Терминальная стадия болезни характеризуется печеночной недостаточностью, выраженной дистрофией и присоединением вторичных инфекций.

Диагностика заболевания основана на определении галактозы в крови и моче. Пренатальная диагностика- определение фермента в клетках амниотической жидкости. Тест на толерантность к галактозе не нужен и опасен, т.к. галактоза оказывает повреждающее действие.

5. Врожденные нарушения обмена гликогена

Гликоген является важнейшим биополимером и содержится во всех клеточных органеллах. Этот полисахарид служит основным источником энергии и является резервом углеводов в организме.

В норме гликоген непрерывно подвергается обменным реакциям. В его синтезе и распаде участвует множество ферментов. Нарушение какого-либо звена в общей системе ферментов приводит либо к аномальному накоплению гликогена в клетках, либо к истощению его запасов. Врожденные нарушения в обмене гликогена могут возникать во всех органах (генерализованное заболевание) или в одном органе (чаще в мышцах или печени). Симптомы заболевания, вызванные одним и тем же ферментным дефицитом, могут проявляться в любом возрасте. В связи с этим различают инфантильную, юношескую и взрослую формы заболевания. Наиболее тяжелыми являются генерализованные заболевания инфантильной формы.

Необходимо отметить, что классификация гликогеновой болезни по формам заболевания, основанная на клинических данных, является рабочей классификацией клиницистов. В настоящее время принята классификация гликогенозов, предложенная Cori и основанная на ферментом дефекте заболевания (таблица 2).

Таблица 2 Болезни, вызванные нарушением обмена гликогена

Тип гликогеноза (название болезни)	Неактивный фермент	Органы, ткани и клетки, в которых найден дефект фермента	Клиническая форма болезни
I (болезнь Гирке)	Глюкозо-6 фосфатаза	Печень, почки,слизистая тонкого кишечника	Печеночная
II(болезнь Помпе)	Кислаяa глюкозидаза	Печень, почки,селезенка мышцы, лейкоциты, нерв ная ткань	Генерализованная
III(болезнь Кори)	Амило-1,6- глюкозидаза	Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты	Печеночная, мышечная
IV(болезнь Андерсона)	Ветвящий фермент	Печень, мышцы, лейкоциты	Печеночная
V (болезнь Мак-Ардля)	Фосфорилаза мышц	Мышцы	Мышечная
VI(болезнь Херса)	Фосфорилаза печени	Печень	Печеночная
VII(болезнь Томсона	Фосфоглюкомутаза	Мышцы, печень	Мышечная, Печеночная
VIII(болезнь Таруи)	Фосфофруктокиназа	Мышцы, эритроциты	Мышечная
IХ(болезнь Хага)	Киназа фосфорилазы b	Печень	Печеночная
Х	Протеинкиназа	Печень	Печеночная
ХI	Фосфогексоизомераза	Печень, эритроциты	Печеночная

6. Гликогеноз I типа

Описан в 1952 г. C.Cori и G.Cori. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Дефект фермента глюкозо-6-фосфатазы.

В зависимости от дефекта компонентов глюкозо-6-фосфатазной системы, различают три подтипа I типа гликогенозов: IА, IВ и IС.

IА - болезнь Гирке ( гепаторенальный гликогеноз) вызван отсутствием активности специфической глюкозо-6-фосфатазы в печени, слизистой кишечника, почках (скелетная и сердечная мускулатура, лейкоциты в процесс не вовлекаются, т.к. в нормальных условиях в этих тканях отсутствует глюкозо-6-фосфатаза).

IВ- связан с дефектом транспорта этого фермента в микросомальных мембранах гепатоцитов.

IС- транспортный дефект неорганического фосфата на уровне микросомальных мембран.

Глюкозо-6-фосфатазе принадлежит центральная роль в нормальном гомеостазе глюкозы. Она обеспечивает образование более 90 % глюкозы, освобождаемой в печени. При болезни Гирке нарушена одна из важнейших функций печени- поддержание гомеостаза глюкозы крови. Кроме этого нарушен процесс образования глюкозы из аминокислот. Развивающийся обменный дисбаланс приводит к гипогликемии, гиперлактатемии, накоплению гликогена в гепатоцитах. Причиной гипогликемии и увеличения образования лактата являются отсутствие гидролиза Гл-6-Ф и усиление обмена гексозофосфатов в цикле Эмбдена-Мейергофа. Гл-6-Ф накапливается в ткани печени, активирует гликогенсинтетазу и вызывает накопление в печени гликогена, нормального по структуре. В гепатоцитах выявляется большое количество липидов. Нарушение обмена липидов проявляется повышением уровня триглицеридов в крови. Вследствие нарушения энергообеспечения процессов реабсорбции в канальцах почек наблюдаются глюкозурия и аминоацидурия.

Клинические симптомы появляются в 1-й год жизни: маленький рост, "кукольное лицо" (за счет отложения жира в области щек), гипотрофия, гепатомегалия и умеренное увеличение почек. Умственное развитие, как правило, не страдает. Гипогликемия является основным ведущим клиническим симптомом этого типа гликогенозов.

Особенность этого типа гликогенозов: у детей в возрасте 5-7 лет возникают частые носовые кровотечения, геморрагические высыпания, а также гиперурикемия.

7. Гликогеноз II типа

Открыт H.-G. Hers в 1963 году. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Наблюдается дефект фермента кислой a-глюкозидазы.

Это заболевание относится к лизосомальным болезням. При гликогенозе II типа практически во всех органах больного отсутствует активность кислой a-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет a-1,4- и a-1,6 связи в молекуле гликогена. При дефекте фермента в лизосомах происходит аномальное накопление гликогена. Эти аномальные лизосомы служат морфологическими маркерами. Болезнь Помпе- единственная лизосомальная болезнь из гликогенозов, остальные гликогенозы связаны с дефектами ферментов, локализованных в цитоплазме.

Заболевание чрезвычайно гетерогенное. Различают инфантильную форму (болезнь Помпе), юношескую и взрослую формы. Каждая из форм гликогеноза II типа неоднородна в связи с существованием различным вариантов дефекта в синтезе или процессинге фермента.

Генерализованная форма заболевания - болезнь Помпе (инфантильная форма гликогеноза II типа, гликогеноз типа IIа). При болезни Помпе с 1-го года жизни наблюдается симптомокомплекс сердечной недостаточности. Поэтому этот тип заболевания часто называют "сердечным гликогенозом". У больного выявляется "шаровидное" сердце, умеренная гипертрофия мышц, увеличение печени, прогрессирующая мышечная слабость. Гипертрофия мышечных волокон сопровождается большим накоплением гликогена. Смерть на 1-ом или 2-ом году от сердечной недостаточности и респираторных заболеваний. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают гипертрофию миокарда без органического поражения клапанов.

При гликогенозе II типа наблюдается накопление гликогена не только в печени, скелетных и сердечной мышцах, но и в легких, селезенке, гипофизе, надпочечниках, диафрагме, мозге, в тканях глаза. Структура гликогена при этом не отличается от нормы. Гликоген может находится в лизосомах (аномальные лизосомы) или же свободно лежать в цитоплазме гепатоцитов при разрушении лизосом. Единственным органом, в котором не обнаруживается значительное накопление гликогена, являются почки (в них имеется особый нейтральный фермент, активный в кислых условиях).

При юношеской форме наблюдается дефицит активности a-глюкозидазы в мышцах. Смерть наступает в результате осложнений респираторного характера.

При взрослой форме заболевание напоминает прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена. Клинические симптомы менее выражены, у больных поражаются только скелетные мышцы.

Особенность гликогеноза II типа- отсутствие у больных нарушений обмена. Это связано с тем, что фосфорилазная система не нарушена. Пренатальный диагноз основан на обнаружении вакуолизированного гликогена в амниотической жидкости и исследовании активности фермента в биоптатах хориона.

8. Гликогеноз III типа (Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

Наследуется по аутосомно- рецессивному типу.

Это заболевание вызывается полным отсутствием или снижением активности амило-1,6- глюкозидазы- фермента, расщепляющего a- 1,6- глюкозидные связи в точках ветвления гликогена.

Дефект данного фермента приводит к образованию аномального по структуре и свойствам гликогена- лимитдекстрина, сходного по структуре с декстрином. Лимитдекстрин имеет укороченные концевые ветви молекул. Аномальный гликоген накапливается в печени и является "инертным" для обмена. При гистохимическом исследовании гепатоцитов обнаруживают их жировую инфильтрацию и накопление полисахаридов в цитоплазме. При световой микроскопии печени выявляют ядерный гликогеноз с небольшим количеством внутриклеточных включений. Необходимо отметить, что амило-1,6 глюкозидаза имеет 2 ферментативные активности: трансферазную и гидролитическую. Такая сложность функций фермента является причиной существования различных форм заболевания (генерализованная и локализованная). Синтез данного фермента в печени и мышцах контролируется различными генами, поэтому при нарушении ферментативной активности лимитдекстрин накапливается только в печени или в мышцах (в саркоплазме, между миофибриллами). Нарушение процесса распада гликогена сопровождается активацией компенсаторных механизмов. Активизируется распад белков, образуются глюкогенные и кетогенные аминокислоты.

Наиболее тяжелые проявления гликогеноза II типа наблюдаются при генерализованной форме.

Клинические проявления гликогенеза III типа: гепатомегалия, задержка физического развития (без нарушения интеллекта), гипогликемия натощак, т.е. клиническая картина у детей часто напоминает болезнь Гирке. Заболевание протекает доброкачественно. Оно наиболее опасно в возрасте 4-5 лет, когда наблюдаются частые приступы гипогликемии, ацетонемия и метаболический ацидоз. У взрослых обнаруживается мышечная слабость и сердечная недостаточность.

9. Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз)

Клиническая картина заболевания впервые описана Andersen в 1956 году. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. При гликогенозе IV типа наблюдается дефект фермента амило-1,4---> 1,6- трансглюкозидазы, участвующего в образовании точек ветвления в молекуле гликогена:

При гликогенозе IV типа в пораженных органах синтезируется аномальный гликоген, подобный амилопектину (компоненту крахмала растительных клеток). Молекула аномального гликогена имеет уменьшенное число точек ветвления и более длинные наружные и внутренние цепи по сравнению с нормой.

Болезнь встречается редко, носит генерализованный характер (чаще поражаются сердечная и скелетная мускулатура, печень). Клинически заболевание проявляется гепатоспленомегалией, асцитом, умственное развитие не страдает. Прогрессирующий портальный фиброз печени приводит к циррозу . Цирроз, возможно, развивается в результате накопления амилоподобного гликогена.

Смерть в детском возрасте от печеночной недостаточности. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение размеров почек, печени, селезенки. Гепатоциты увеличены в размерах и содержат амилопектиноподобный полисахарид.

Болезнь Лафора- гликогеноз мозга (миоклоническая эпилепсия). При этом заболевании обнаруживается накопление в мозге аномального гликогена, напоминающего по свойствам полимер при гликогенозе IV типа. Активность ветвящего фермента при этом заболевании не изменена.

10. Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля)

Впервые описан B.McArdle в 1951 г. Аутосомно- рецессивный тип наследования. Характеризуется недостаточностью мышечной фосфорилазы в скелетных мышцах. Отсутствие мышечной фосфорилазы не сочетается с нарушением печеночной фосфорилазы (контролируются различными генами). Активность фосфорилазы лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов при болезни Мак-Ардля не изменена.

При этом заболевании в мышечных волокнах накапливается до 3-4 % нормального по структуре гликогена. Избыточный гликоген откладывается под сарколеммой в цитоплазме. В состоянии покоя энергетические потребности обеспечиваются за счет глюкозы миоцитов. При мышечной работе потребность в энергетическом обеспечении не восполняется за счет ферментативного дефекта, что вызывает боли и судороги при данном типе гликогеноза.

Болезнь Мак-Ардля гетерогенна. Клинические признаки чаще проявляются у взрослых, в детском возрасте симптомы заболевания не выражены. Заболевание протекает в 3 стадии:

1. В детском и юношеском возрасте наблюдаются мышечная слабость,утомляемость, возможна миоглобинурия.

2. В возрасте от 20 до 40 лет мышечные боли становятся более интенсивными, характерно появление судорог после физической нагрузки.

3. После 40 лет возникает прогрессирующая слабость на фоне мышечной дистрофии.

Установлено, что активность фосфорилазы резко снижается при авитаминозе В6 (60% пиридоксина в скелетных мышцах связано с фосфорилазой). Поэтому дефицит фосфорилазы отражается на содержании пиридоксина в организме. Прогноз при гликогенозе V типа благоприятный.

11. Гликогеноз VI типа (болезнь Херса)

Впервые описан H.-G.Hers в 1959 году. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

При данном заболевании наблюдается дефицит печеночной фосфорилазы. В мышцах активность фосфорилазы не изменяется.

Клиническая картина гликогеноза VI типа характеризуется выраженной гепатомегалией, печень выступает из-под края реберной дуги на 6-9 см (гепатомегалия с возрастом уменьшается). У большинства детей гипогликемия отсутствует.

Характерным признаком заболевания является повышение содержания холестерина, нейтральных жиров и активности трансаминаз в сыворотке крови. Содержание катехоламинов в моче не изменено. Умственное развитие при болезни Херса не страдает. Прогноз при гликогенозе VI типа благоприятный.

клинический фенилкетонурия гликоген

12. Болезни накопления липидов

Нервная ткань содержит большое количество различных липидов. Цереброзиды, ганглиозиды и сфингомиелины относятся к сфинголипидам, важнейшей функцией которых является обеспечение миелинизации нервных волокон. Сфингомиелины содержатся преимущественно в нервной ткани и состоят из сфингозина, остатков жирных кислот, фосфорной кислоты и холина. Цереброзиды содержат сфингозин, жирные кислоты, углеводы (галактозу или глюкозу). Они входят в состав мозга. Ганглиозиды- сложные липиды, состоят из сфингозина, жирных кислот, гексозы, гексозаминов, нейраминовых кислот. В мозговой ткани находится до 90 % ганглиозидов. Миелинизация- процесс, отражающий морфологическую и функциональную зрелость нервной системы.

Липиды миелина обладают изоляционными свойствами для нормального проведения нервного импульса. Ведущую роль в миелинизации нервных волокон играют сфинголипиды. Первые признаки миелинизации в спинном мозге выявляются на 22-23 неделе внутриутробной жизни. У новорожденного миелинизирована нервная система до оральных отделов ствола головного мозга. Наиболее активно процессы миелинизации протекают в первые два года жизни и постепенно заканчиваются к 16-20 годам. По химическому составу мозговая ткань ребенка 3-х лет идентична таковой у взрослых. Но за период миелинизации масса мозга увеличивается в 2,5 раза.

Демиелинизация наблюдается при токсических и воспалительных поражения нервной системы.

Типы нарушения миелинизации:

1. Недостаточное образование миелина.

2. Изменение структуры миелина.

3. Демиелинизация - повышенный распад миелина.

4. Дисмиелинизация - повышенный распад аномально построенного миелина.

Ферментный блок или снижение активности ферментов может приводить к внутриклеточным липидозам или сопровождаться нарушением проводящих путей мозга.

Таблица 3 Накопление липидов при болезнях накопления липидов

Заболевание	Накопившийся липид	Орган накопления
Болезнь Тея-Сакса	Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2	Мозг
Заболевание	Накопившийся липид	Орган накопления
Болезнь Сандхоффа	Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2 Глобазид	Мозг Печень Печень,селезенка, почки
Генерализованный GМ1-ганглиозидоз	Ганглиозид GМ1 Азиалоганглиозид GА1 Ганглиозид GМ1(мукополисахариды)	Мозг Висцеральные органы
Болезнь Гоше	Глюкоцереброзиды	Печень,селезенка, лимфатические узлы
Болезнь Краббе	Галактоцереброзиды	Мозг
Метахроматическая лейкодистрофия	Сульфатиды	Мозг, почки
Болезнь Фабри	Церамидтригексозид	Почки, кожа
Лактозилцерамидоз	Лактозилцерамид	Печень, мозг, почки, кровь
Болезнь Ниманна- Пика	Сфингомиелин, холестерин	Селезенка,печень, мозг
Болезнь Рефсума	Фитиновая кислота	Кровь, висцеральные органы

13. Ганглиозидозы

GМ1 - ганглиозидозы:

а) тип I - семейный нейровисцеральный липидоз;

б) тип II - ювенильный системный липидоз (болезнь Дерри).

GМ2 - ганглиозидозы:

а) болезнь Тея-Сакса;

б) болезнь Сандхоффа;

в) юношеская форма.

Семейный нейровисцеральный липидоз

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Основной дефект -недостаточность b-галактозидазы, отщепляющей концевую галактозу от GМ2-ганглиозида.

У детей выявляется задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, слабость сосания и крика. Наблюдаются характерные изменения лица и костей: гипертелоризм, выступающий лоб, гипертрофия десен, кифосколиоз, сгибательные контрактуры суставов. Происходит вакуолизация клеток костного мозга и лимфоцитов. Наблюдается нарастание GМ1 ганглиозида в клетках головного мозга, а также мукополисахаридов и ганглиозидов во всех органах и тканях.

В начале 2-го года жизни ребенка появляются тонико-клонические судороги, затруднения при глотании, в дальнейшем развивается децеребральная ригидность. Смерть наступает от сопутствующих бронхолегочных инфекций. Лечение не разработано.

Болезнь Тея-Сакса

Американский врач W.Tay в 1881 году наблюдал ребенка в возрасте 1 года с выраженной слабостью мышц туловища и конечностей, Sashs назвал синдром амавратической семейной идиотией.

Болезнь Тея-Сакса является GМ2- ганглиозидом, при котором имеется дефект N-ацетил- b- D- гексозаминидазы А.

Клиническая картина довольно типична: до 4-5 месяцев ребенок развивается нормально. После простудных заболеваний, прививок дети становятся апатичными, вялыми, перестают сидеть и держать голову, узнавать мать. В течение 2-4 мес. развивается тяжелый дефект психики: бессмысленный, нефиксированный взгляд, амимичное лицо, беспричинная улыбка. Постоянным симптомом, выявляющимся с рождения или в первые месяцы, является феномен "гиперакузии"- повышение двигательной реакции на слуховые раздражители. У таких детей отмечается плохой сон, приступы насильственного смеха или плача, нередко заканчивающиеся судорогами, мышечный гипертонус, позднее прорезывание зубов, раннее появление симптома "вишневого пятна или косточки" на глазном дне, который развивается вследствие атрофии ганглиозных клеток сетчатки и просвечивания сосудистой оболочки. Обычно параллельно распаду психических функций нарастают значительные нарушения со стороны двигательной сферы: слабость мышц, обездвиженность, тетрапарез. Наблюдается характерное для болезни Тея-Сакса изменения тонуса мышц: симптом "трупного мешка"- если ребенка взять на руки, голова и конечности свешиваются как плети.

При болезни Тея-Сакса в нейронах (главным образом в ЦНС) содержатся мембранозные цитоплазматические тельца. Наблюдается пролиферация микроглии. В спинном мозге аналогичные изменения наиболее выражены в клетках передних рогов.

Постоянным проявлением болезни Тея-Сакса является гидроцефалия, хотя при люмбальной пункции, давление спиномозговой жидкости может быть нормальным или пониженным, т.е. гидроцефалия носит характер ex vacuo ( происходит заполнение жидкостью пространств, освобождаемых атрофирующимися участками мозга). При исследовании липидов в ткани головного мозга выявляется повышение содержания сфингомиелина и цереброзидов в сером веществе, значительное снижение уровня холестерина, ФЛ и цереброзидов в белом веществе. Это свидетельствует о нарушении процессов миелинизации. Изменение метаболизма миелина определяется накоплением в мозге ганглиозидов (уровень GМ2 ганглиозида увеличивается в 100 раз).

Сфингомиелинозы

Болезнь Ниманна-Пика

Аутосомно-рецессивное наследование.

В 1914 г. А.Niеmann описал поражение нервной системы у девочки из еврейской семьи, сочетавшееся со спленомегалией, и расценил его как частный случай болезни Гоше, т.к. в селезенке обнаружил большое количество клеток, похожих на клетки Гоше. L.Pick выявил гистологические отличия данного заболевания и назвал его липоидно- клеточной спленомегалией. Заболевание чаще встречается среди еврейского населения. Биохимический дефект развивается в результате дефицита активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз фосфохолина из сфингомиелина. Известно по А. Crocker (1961 г) 4 типа болезни Ниманна-Пика (А, В, С, Д). В 1964 -1978 гг выделили еще 2 типа: Е и F. Дефицит активности сфингомиелиназы выявляется при типах А,В,F, но не обнаруживается при С,Д и Е. Чаще встречается классическая (инфантильная) форма болезни (тип А). Проявляется заболевание в возрасте 5-6 месяцев с изменения поведения: вялость сменяется периодами психомоторного раздражения. Возможны периоды кратковременной асфиксии, развиваются гипертермические кризы, пирамидные симптомы, атрофия зрительных нервов, в 1/3 случаев обнаруживается симптом "вишневой косточки", гепатоспленомегалия. Течение этой формы болезни неуклоннопрогрессирующее, развивается вегетативное состояние, смерть наступает в возрасте 4-х лет. Морфологически отмечается увеличение массы мозга, уплотнение его вещества, стирание границ между серым и белым веществом. Гистологическая картина: клетки КБП и мозжечка баллоно-образно вздуты, содержат большое количество сфиногомиелина. Аналогичные изменения в клетках спинного мозга. В легких, печени, селезенке- клетки Ниманна-Пика с одним или несколькими ядрами, пенистой цитоплазмой.

Тип В ювенильный- проявляется висцеральной патологией в виде гепатоспленомегалии. Во внутренних органах увеличено количество сфингомиелина и холестерина.

Тип С- позднее начало, хроническое течение, поражаются внутренние органы и нервная система.

Тип Д- висцеральные проявления.

Тип Е - описан у взрослых с хроническим течением заболевания. Тип F - спленомегалия и неврологические нарушения в детском возрасте.

14. Глюкоцереброзидозы

Болезнь Гоше

Впервые была описана Gaucher в 1882 г., который кроме гепатоспленомегалии, пигментации кожи, обратил внимание на наличие больших клеток в селезенке и считал их доказательством первичного неоплазменного процесса в этом органе. Лишь спустя 40 лет, в 1924 г. Epstein обнаружил патологию обмена липидов при болезни Гоше, а в 1934 г. Aghion установил, что накапливающийся цереброзид является глюкоцереброзидом.

Метаболический дефект при болезни Гоше развивается вследствие дефицита фермента глюкоцереброзидазы, катализирующего отщепление глюкозы от глюкоцереброзидов. Этот фермент находится в различных органах и тканях.

Три клинических типа болезни Гоше:

1. Взрослый хронический висцеральный (аутосомно-доминантный тип наследования). Начало заболевания в детстве. Характеризуется медленным течением, анемией, тромбоцитопенией, кровоизлияниями. Смерть- в 20-50 лет.

2. Раннедетский острый нейровисцеральный (этнически распространен в еврейских семьях, аутосомно- рецессивный тип наследования). Начало на 1-ом году жизни, быстропрогрессирующее поражение мозга, гепатоспленомегалия. Дети умирают до 2-х летнего возраста от интеркуррентных заболеваний.

3. Юношеский подострый нейровисцеральный (начало в юношеском возрасте). Задержка умственного развития, гепатоспленомегалия, поражение пирамидной и экстрапирамидной систем мозга.

Патологоанатомические изменения при болезни Гоше характеризуются поражением печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов. В них выявляются клетки Гоше. Клетки Гоше- гистиоциты, содержащие глюкоцереброзид. Они имеют одно или несколько эксцентричных ядер, голубая цитоплазма похожа на смятый шелк. В мозгедиффузные изменения в пирамидных и ганглиозных слоях коры с участками некроза. Содержание цереброзидов в мозге увеличено, содержание липидов миелина - снижено.

До недавнего времени радикальными методами лечения были трансплантация костного мозга и генотерапия. Применение фермента альглюцеразы (цередаза) или рекомбинантной имилглюцеразы (церезим) - аналогов естественной глюкоцереброзидазы позволило улучшить качество жизни больных, остановить поражение висцеральных органов, смягчить гематологические проявления болезни.

Болезнь Фабри

Наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Причиной заболевания является дефект фермента a-галактозидазы А.

Ранее болезнь Фабри называлась диффузной ангиокератомой, так как ангиокератомы, расположенные по типу "купального костюма", считали патогномичным признаком.

Образующиеся в результате дефекта фермента продукты (тригексозил- и дигалактозилцерамид) накапливаются в почечных канальцах, в сердечной мышце, в скелетных мышцах, в нейронах головного мозга, в эндотелии всех сосудов. В пораженных тканях обнаруживают пенистые клетки и суданофильные гранулы.

Накопление гликолипида вызывает характерные симптомы: быструю утомляемость, снижение остроты зрения, повышение артериального давления.У детей возникают приступы лихорадки, боли в руках и ногах, протеинурия, ангиокератомы. Продолжающееся накопление липидов приводит к почечной и сердечной недостаточности в возрасте 30-40 лет.

Диагноз основан на снижении активности a-галактозидазы в плазме, моче, лейкоцитах, культуре клеток кожи.

15. Лейкодистрофии

Лейкодистрофии - заболевания, возникающие в результате генетически детерминированных нарушений обменных процессов миелина с его последующим распадом и характеризующиеся диффузной дегенерацией белого вещества головного и спинного мозга.

Болезнь Краббе

Синонимы: галактозилцерамидный липоидоз, глобоидно-клеточная лейкодистрофия. В 1916 г. Krabbe впервые описал данное заболевание.

У больных наблюдается дефицит галактозилцерамид b-галактозидазы в мозге, лейкоцитах крови, сыворотке, селезенке, печени. В норме галактозилцерамид- b-галактозидаза катализирует метаболизм галактозилцерамида, отщепляя галактозу и образуя церамид, от которого ферментом церамидазой отщепляется жирная кислота с образованием сфингозина. Генетический блок активности фермента обусловливает накопление больших количеств галактоцереброзида, что приводит к нарушению миелинизации нервных волокон ("дисмиелинизации") и к демиелинизации. Лейкодистрофия Краббе является гетерогенной группой заболеваний, сходных клинически и патоморфологически, однако, разнородных биохимически. Так, ряд авторов считает, что при этой болезни увеличивается содержание психозина, который локально достигает токсического уровня и задерживает миелинизацию. Это приводит к гибели олигодендроглиальной клетки.

Клинически до 3-6 месяцев дети развиваются нормально, затем наблюдается остановка и ухудшение психического и физического развития. Возникают приступы крика, развивается слабость в конечностях. Затем развивается состояние опистотонуса с клоническими судорогами в конечностях. Могут наблюдаться гипертермические приступы без инфекции, атрофия зрительных нервов. Заключительный период характеризуется развитием умственной отсталости, децеребрационной ригидностью, кахексией, слепотой. В типичных случаях через 5-8 месяцев от начала заболевания больные умирают.

Патоморфологически наблюдается уменьшение размеров и массы мозга. Гистологически: выраженная демиелинизация, уменьшение количества олигодендроглиальных клеток. В демиелинизированном белом веществе- глобоидные клетки, располагающиеся изолированно или группами вокруг сосудов. Эти клетки имеют сферическую форму, множественные ядра, сдвинутые к периферии клетки. Рядом с глобоидными присутствуют эпителиоидные клетки. Гистохимически оба вида клеток дают идентичные реакции на красители за счет наличия галактоцерамида.

Таблица 4 Биохимическая диагностика болезней накопления липидов

Заболевание	Параметр	Материал исследования
Болезнь Тея-Сакса	Гексозаминидаза А Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2	Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи, материал биопсии органов, моча. Материал биопсии мозга.
Болезнь Сандхоффа	Гексозаминидаза А и В Глобазид	Материал биопсии органов, сыворотка, фибробласты. Материал биопсии мозга,осадок мочи.
Генерализованный GМ1-ганглиозидоз	b- Галактозидаза Ганглиозид GМ1	Лейкоциты, материал биопсии, фибробласты кожи Материал биопсии
Болезнь Гоше	b- Глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) Глюкоцереброзиды	Материал биопсии органов, лейкоциты, фибробласты кожи. Материал биопсии органов.
Болезнь Краббе	b- Галактозидаза	Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи.
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза Сульфатиды	Лейкоциты, фибробласты кожи, моча. Моча
Болезнь Фабри	a-Галактозидаза (церамидтригексозидаза) Церамидтригексозид	Лейкоциты, биопсия органов, фибробласты кожи, моча. Материалы биопсии почек, моча.
Лактозилцерамидоз	b- Галактозидаза Лактозилцерамид	Фибробласты кожи, материал биопсии печени. Материал биопсии органов, плазма, эритроциты, осадок мочи.
Болезнь Ниманна- Пика	Сфингомиелиназа Сфингомиелин, холестерин.	Лейкоциты, материал биопсии органов, фибробласты кожи (инфантильная и ювенильная формы) Материал биопсии

16. Гиперлипопротеидемии (ГЛП)

Наследственные заболевания нарушений липидного обмена представлены большим количеством нозологических форм, которые обусловливают развитие атеросклероза и других форм сердечно-сосудистой патологии.

Впервые гиперлипидемии описаны еще в конце ХIХ в. Их часто связывали с ксантоматозом и сердечно- сосудистыми расстройствами. Первичные нарушения липидного обмена, семейные гиперлипопротеидемии, являются группой наследственных болезней, обусловленных различными мутациями, характеризуются специфическим подъемом уровня Холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови за счет измененного содержания основных классов липопротеидов (ЛП) плазмы крови (ЛПОНП,ЛПНП, ЛПВП и др.). Наследственные формы ГЛП делятся на моногенные и полигенные.

В 1967 г Fredrickson с соавт. предложили классификацию гиперлипопротеидемий. Из 5 выделенных ими типов ГЛП только 3 относились к моногенным заболеваниям, а 2 являлись полигенными (I и V типы). Впоследствии эта классификация была модифицирована ВОЗ и нашла широкое применение.

Гиперлипопротеидемия I типа

Считается редким заболеванием (известно около 100 случаев). Аутосомно- рецессивный тип наследования. ГЛП I типа развивается в результате низкой активности липопротеидлипазы (мутация 207 остатка в пятом экзоне гена липопротеидлипазы) или при недостатке аполипоротеина С II (активатора липопротеидлипазы).

Недостаточная активность липопротеидлипазы характеризуется сниженным метаболизмом хиломикронов. Нередко заболевание диагностируется случайно, при биохимическом исследовании крови, когда наблюдается выраженная гиперхиломикронемия (10-40 г/л). Гиперхиломикронемия связана с неспособностью хиломикронов гидролизоваться.

Клинический симптомокомплекс: панкреатит, абдоминальные колики, гепатоспленомегалия. Возможны лихорадка, лейкоцитоз, ретинальная липемия и эруптивный ксантоматоз. Атеросклероз у таких больных обычно не развивается.

Боли в области живота чаще всего первая жалоба у таких больных. Механизм развития этих болей и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой (одной из гипотез является закупорка микрососудов поджелудочной железы агрегатами ХМ, развивается ишемия, что приводит к локальному высвобождению панкреатических ферментов). При морфологическом исследовании печени и селезенки выявляется большое количество "пенистых" клеток, содержащих липиды, наблюдается вакуолизация паренхимы печени и купферовских клеток.

Ксанотоматозные высыпания на эритематозном фоне свидетельствуют о резко выраженной гиперхиломикронемии (>40 г/л). Они не вызывают зуда, локализуются на туловище, разгибательных поверхностях предплечий, ягодицах, бедрах. После уменьшения уровня ТГ ксантомы через 1-3 месяца исчезают. Другим признаком заболевания является липемия сетчатки (артерии и вены при исследовании глазного дна имеют цвет семги).

В сыворотке крови повышенный уровень ТГ (концентрация возрастает в 8-10 раз) сопровождается значительно меньшим повышением ХС (соотношение обычно превышает 10:1). Высокая насыщенность ХМ придает сыворотке молочный или кремовый цвет.

Диагноз основан на определении постгепариновой липолитической активности.

Гиперлипопротеидемия II типа (Семейная гиперхолестеринемия)

Синоним: семейная ксантоматозная гиперхолестеринемия. Относится к одной из наиболее распространенных форм ГЛП.Наследуется аутосомно- доминантно.

Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии, высокого содержания в плазме крови атерогенных липопротеидов низкой плотности является или полное отсутствие рецепторов к липопротеидам на наружной клеточной поверхности или нарушение их строения и функции вследстивие мутации аллелей генов RbO, Rb- и Rito. В результате наследуемой недостаточности рецепторов к ЛПНП возникает гиперхолестеринемия, которая по механизму положительной обратной связи повышает синтез атерогенных липопротеидов в печени.

Так как у гетерозигот отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически отсутствуют, точная характеристика степени недостаточности рецепторов желательна у гомозигот. Гетерозиготная форма редко приводит к смерти до детородного возраста, передается из поколения в поколение, что и объясняет длительную родословную данного заболевания. Встречается у лиц обоего пола, в любом возрасте и характеризуется резко выраженным кожным и сухожильным ксантоматозом. Инфильтрация кожи и сухожилий ЛПНП с высоким содержанием ХС и его эфиров вызывает легкую воспалительную реакцию тканей и сопровождается накоплением коллагена. Ксантомы на веках называются ксантелазмами. Ксантомы локализуются в области ахилловых сухожилий на разгибательных поверхностях. У подростков может быть пяточный тендинит.

В большинстве случаев отмечается длительный латентный период, когда кроме гиперхолестеринемии заболевание клинически ничем не проявляется.

При этом типе заболевания существует тесная взаимосвязь обменных нарушений с развитием ранних форм атеросклероза. Гомозиготы обычно умирают от ИБС, не прожив и 20 лет. У гетерозигот ИБС развивается в возрасте до 40 лет. Причем женщины обычно утрачивают свойственные им в период сохранения менструальной функции преимущества перед мужчинами в отношении ИБС. Кроме этого, у таких больных наблюдаются и другие проявления: инсульт, поражение периферических сосудов, ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов. Эта форма ГЛП связана с ожирением.

Выделяют 2 типа ГЛП II типа: IIа и IIв. При а-типе в крови увеличена концентрация холестерина при нормальных содержаниях ЛПОНП и ТГ. При в-типе концентрация в крови ЛПОНП и ТГ повышена.

Гиперлипопротеидемия III типа (семейная дисбеталипопротеидемия)

Называется широкой, плавающей b- или дис-b-липопротеидемией. Относится к редким формам заболевания. Аутосомно-доминантный тип наследования. Эта форма была впервые описана Gofman at al. в 1954 г. Названа бугорчатой ксантомой и характеризуется присутствием в сыворотке крови больных аномальных ЛП с чрезвычайно низкой плотностью,("флотирующих" b липопротеидов). Полагают, что первичный дефект связан с нарушением структуры апо-Е, что приводит к снижению связывания апо-Е ЛП с рецепторами печени.

Средний возраст клинических манифестаций болезни равен 40 годам. Чаще встречается у мужчин. Клиническая картина ГЛП III типа характеризуется кожными и сосудистыми нарушениями. Бугорчатосыпеобразный ксантоматоз представляет собой узелковые образования, сливающиеся в более крупные разрастания. Однако, в отличие от других типов , при этой форме заболевания речь идет о планарных ксантомах, располагающихся на подошвах, тыльных поверхностях кистей, кончиках пальцев, в ладонных складках (хanthoma striata palmaris). Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте.

Сердечно-сосудистые нарушения проявляются в виде ИБС, развиваются атеросклероз коронарных артерий, ожирение, сахарный диабет, жировая дистрофия печени, гиперурикемия. При морфологическом исследовании обнаруживаются отложения большого количества суданофильных пенистых клеток под эндокардом.

Плазма крови больных мутная, наблюдается появление пре-b- ЛП с повышенным содержанием ХС, выявляется увелечение содержания ХС и ТГ. Это единственный вариант ГЛП, чувствительный к ограничениям в диете углеводов.

Гиперлипопротеидемия IV типа (гиперпре-b-липопротеидемия)

Составляет 17-37 % от общего числа ГЛП.

Тип наследования аутосомно-доминантный с пенетрантностью в первые два десятилетия жизни.

Специфический метаболический дефект до сих пор не ясен. Предполагается наличие генетического дефекта.

Клинические проявления ГЛП IV типа широко варьируют и нерезко выражены. Ксантомы наблюдаются редко и могут спонтанно исчезать при снижении уровня триглицеридов. Чаще беспокоят боли в животе после приема жирной пищи. В 1/4 случаев могут быть гепатомегалия, общее ожирение, сахарный диабет, развитие перемежающейся хромоты. Большинство больных не предъявляет жалоб, и патология обнаруживается при случайном лабораторном обследовании. У больных старше 45 лет наблюдаются клинические проявления атеросклероза, развивается ИБС.

Биохимически отмечается нормальный уровень ХС в плазме крови, а концентрация ТГ в сыворотке крови повышается до 10-15 г/л.

Для дифференциальной диагностики от II и III типов ГЛП делают хроматограмму, на которой обнаруживается нормальная или ослабленная по интенсивности полоса b-ЛП.

Гиперлипопротеидемия V типа (гиперпре-b-липопротеидемия и гиперхиломикронемия)

Встречается редко, среди всех типов ГЛП составляет 6-7%.

В основе заболевания лежит недостаток липопротеидлипазы.

Патогенез заболевания связывают с замедлением метаболизма ХМ. Клинические проявления сходны с ГЛП I типа: абдоминальные боли, ксантомы, гепатоспленомегалия, панкреатит, ожирение, сахарный диабет. Характерно снижение толерантности к жирам и низкая постгепариновая липолитическая активность.

У больных наблюдается гиперпре-b- ЛП-емия, в сыворотке крови повышено содержание холестерина и триглицеридов.

Литература

1. Барашнев Ю.И., Вельтищев Ю.И. Наследственные болезни обмена веществ у детей.- Л.: Медицина.- 1978. - 320 с.

2. Калинина Л.В., Гусев Е.И.. Наследственные болезни метаболизма и факоматозы с поражением нервной системы.- М.: Медицина.-1981. -248 с.

3. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы.- М.Медицина.- 1967. - 425 с.

4. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман П.Б.-Кадошников. Генетика для врачей. - М.,Медицина. - 1990.

5. Педиатрия. Руководство. Под ред. Р.Е.Бермана, В.К.Вогана. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ. Пер. с анг.- М.: Медицина.- 1991. - 528 с.

6. Розенфельд Е.П., Попова И.А. Врожденные нарушения обмена гликогена.- М.: Медицина.- 1989. - 240 с.

7. Дж. Теппермен, Х.Теппермен. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Пер. с анг.- М.: Мир.- 1989.

Размещено на Allbest.ru