Оптимізація показань до вибору тактики лікування хвороби Крона тонкої і товстої кишок

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика

ОПТИМІЗАЦІЯ ПОКАЗАНЬ ДО ВИБОРУ ТАКТИКИ ЛІКУВАННЯ ХВОРОБИ КРОНА ТОНКОЇ І ТОВСТОЇ КИШОК

14.01.03 - хірургія

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, професор

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, професор

РАДЗІХОВСЬКИЙ АНАТОЛІЙ ПАВЛОВИЧ,

завідувач кафедри хірургії та опікової хвороби Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України.

2. Доктор медичних наук, старший науковий співробітник

КИКОТЬ ВОЛОДИМИР ОНУФРІЙОВИЧ,

старший науковий співробітник відділу абдомінальної онкології Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології МОЗ України.

Провідна установа:

Інститут клінічної та експериментальної хірургії АМН України, відділ хірургії шлунково-кишкового тракту.

к.м.н., доцент М.М. Гвоздяк

Актуальність теми Актуальність проблеми хвороби Крона (ХК) обумовлена як медичними, так і соціальними факторами.

Соціальний аспект проблеми полягає у всезростаючому рівні первинної захворюваності, яка щорічно сягає 5-10 нових випадків на 100000 населення (V.Binder,1995). Пік первинної захворюваності припадає на другу та третю декади життя, отже і найбільша кількість захворівших - особи молодого, найбільш працездатного віку (P.R. Eliot, 1992; J.Emmrich, 1998).

Медичний аспект проблеми характеризується маловивченим етіопатогенезом, тяжким непрогнозованим перебігом, відсутністю об'єктивних критеріїв оцінки стану пацієнтів та суб'єктивністю у виборі лікувальної тактики (G.D'Haens, 1998; A.Otley,1999).

Консервативне лікування ХК малоефективне. Існуючі засоби медикаментозної терапії діють лише на окремі ланки патогенезу, а ризик їх застосування нерідко перевищує терапевтичний ефект (Г.А. Григорьева, 1996; J.Scholmerich, 1997, M.Robinson, 1998).

Хірургічне лікування нерадикальне щодо самої ХК, а є лише резервом для лікування ускладнених та рефрактерних до медикаментозної терапії форм захворювання (Ю.В.Балтайтіс, 1997; A.Gaudio,1998). Інвалідизуючий характер обширних резекцій кишківника та висока частота післяопераційних рецидивів (35% протягом першого року) змушують хірургів виважено підходити до виконання оперативних втручань. В той же самий час, загроза виникнення небезпечних ускладнень не дає можливості зволікати з хірургічним лікуванням (L.P.Frizelle,1996; M.G.W. Kettwel, 1997; Ю.В.Балтайтіс,1997). Невизначеними на цей час залишаються відносні показання до первинних операцій, оптимальний термін та спосіб їх виконання (B.Bohm,1995; Ю.В.Балтайтис,1997).

Дискусійним є питання виконання первинно-відновних операцій при ХК: ідеї одномоментного відновлення безперервності кишківника, яке сприяє покращанню функціональних результатів лікування та реабілітації оперованих пацієнтів, конкурують з прагненням попередити післяопераційні ускладнення та рецидиви з боку сформованого анастомозу. Об'єктивні критерії відбору стомованих пацієнтів до реконструктивно-відновних операцій ще й досі чітко не визначені (M.Hashemi, 1998, H.J.Buhr, 1998., T.Yamamoto, 1999).

Таким чином, найбільш перспективним напрямком вирішення проблеми лікування ХК - захворювання, етіологія котрого все ще залишається невизначеною, є об'єктивізація лікувальної тактики та розробка ефективних засобів консервативної терапії, які б сприяли мінімізації показань до хірургічного лікування ХК та покращанню його результатів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри факультетської хірургії №1 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця “Профілактика і лікування гнійно-септичних ускладнень після операцій на органах черевної порожнини з метою підвищення ефективності лікування”, № держреєстрації 0194 И017979.

Мета і задачі дослідження Основною метою дослідження є поліпшення результатів лікування ХК тонкої і товстої кишок шляхом застосування оптимізованої лікувальної тактики, яка б сприяла мінімізації показань до хірургічного лікування, збільшенню в загальній структурі оперативних втручань частки первинно-відновних та органозберігаючих операцій, зниженню частоти післяопераційних ускладнень та рецидивів, поліпшенню результатів медичної та соціальної реабілітації оперованих пацієнтів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

Вивчити та оцінити причини незадовільних результатів консервативного і хірургічного лікування ХК та визначити можливі шляхи їх покращання.

Опрацювати лікувальну тактику, яка б сприяла мінімізації показань до первинних операцій та поліпшенню результатів хірургічного лікування ХК.

Дослідити ефективність будесоніду - препарату з групи локально діючих глюкокортикоїдів для лікування активної ХК тонкої і товстої кишок, визначити оптимальну терапевтичну дозу препарата та чіткі показання до його застосування.

Визначити об'єктивні критерії оцінки ефективності медикаментозної терапії, оптимальний термін та відносні показання для переходу від консервативного до оперативного лікування у випадках рефрактерних до медикаментозної терапії та ускладнених форм ХК.

Визначити оптимальні способи оперативних втручань та місце лапароскопічних технологій в хірургічному лікуванні ХК тонкої і товстої кишок.

Визначити об'єктивні критерії відбору стомованих пацієнтів з ХК до виконання вторинно-відновних операцій та можливі шляхи розширення показань до них.

Оцінити результати розробленої лікувальної тактики та її вплив на поліпшення результатів хірургічного лікування ХК.

Наукова новизна одержаних результатів Вперше визначено оптимальні терапевтичні дози та чіткі показання до застосування пероральних форм будесоніду, доведено його високу ефективність та безпечність для лікування активної ХК тонкої і товстої кишок.

Визначено об'єктивні критерії оцінки стану пацієнтів, ефективності медикаментозної терапії та вибору подальшої лікувальної тактики.

За допомогою розробленої принципово нової лікувальної тактики доведено необхідність застосування в передопераційній підготовці сучасних препаратів базисної терапії та виконання оперативних втручань на ранніх етапах захворювання, що сприяє поліпшенню результатів хірургічного лікування ХК.

Визначено відносні показання до первинних операцій при ХК тонкої і товстої кишок, оптимальні терміни та способи їх виконання, безпосереднім відображенням чого є покращання результатів медичної та соціальної реабілітації оперованих пацієнтів.

Визнано, що кількість ілеостомних випорожнень є одним з об'єктивних критеріїв відбору стомованих пацієнтів з ХК до виконання вторинно-відновних операцій та вперше запропоновано шляхи розширення показань до них.

Практичне значення одержаних результатів Доведена в результаті досліджень висока ефективність будесоніду, визначені оптимальні терапевтичні дози і показання до його застосування дають можливість включити препарат до небагатого арсеналу засобів базисної терапії ХК тонкої і товстої кишок.

Застосування індексу Беста для оцінки стану пацієнтів та ефективності медикаментозної терапії дозволяє об'єктивізувати лікувальну тактику при ХК.

Об'єм тонкокишкових виділень у стомованих пацієнтів з ХК вперше визнано одним з об'єктивних критеріїв відбору до реконструктивно-відновних операцій, а зменшення їх кількості при застосуванні будесоніду - одним з можливих шляхів розширення показань до вторинно-відновних оперативних втручань.

Застосування розробленої лікувальної тактики дозволяє поліпшити результати лікування ХК, безпосереднім відображенням чого є мінімізація показань до хірургічного лікування, збільшення в загальній стуктурі оперативних втручань частки економних резекцій кишківника, первинно-відновних та сфінктерзберігаючих операцій, зниження частоти післяопераційних ускладнень і рецидивів, скорочення термінів медичної та соціальної реабілітації оперованих пацієнтів.

Розроблену лікувальну тактику впроваджено в практику Проктологічного центру та проктологічних відділень України. Матеріали дисертаційної роботи використовуються під час проведення практичних занять та лекцій на кафедрі факультетської хірургії №1 Національного медичного університету ім.О.О.Боголомьця МОЗ України.

Особистий внесок дисертанта Клінічні дослідження проведені авторкою самостійно на базі кафедри факультетської хірургії №1 НМУ та Проктологічного центру України. Протоколи клінічних досліджень розроблені авторкою у співпраці з компанією з клінічних досліджень Euro Bio-Pharm (Німеччина). Лабораторні дослідження проведені за участю авторки в лабораторії КМКЛ №18 (зав. лабораторією к.м.н. В.І.Беккер) та Інституті лабораторної медицини (м.Хайделберг, Німеччина).

Авторкою самостійно проведено патентний пошук, аналіз літератури, статистичну обробку одержаних результатів, написано всі розділи дисертації, сформулювано висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на 3-й міжнародній конференції “Проблемы реабилитации проктологических больных” (Витебск, 21-22 мая 1998г.), Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology” (Tbilisi/Tiflis, May 29-30, 1998), Polisn-Belorussian-Ukrainian Falk Symposium “New Concepts on Etiopathogenesis аnd Treatment of Inflаmmatory Bowel Disease” (Warsaw/Poland, September 10-11, 1999).

Публікації За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт: 3 - у фахових вітчизняних журналах, 3 - у матеріалах міжнародних симпозіумів та конференції.

Структура та об'єм дисертації Основний текст дисертації викладений українською мовою на 118 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, п'яти розділів (огляду літератури, розділу з описом матеріалу та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень), заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури та трьох додатків. Робота ілюстрована 29 таблицями та 19 рисунками. Список літератури складається з 436 джерел: 31 - роботи вітчизняних авторів, 405 - роботи зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика хворих і методи дослідження В основу роботи покладено результати лікування 222 пацієнтів з ХК тонкої і товстої кишок, які перебували на лікуванні в клініці кафедри факультетської хірургії №1 НМУ з 1991 по 1998 рр. (8 років).

Для досягнення мети та вирішення задач дослідження виконання дисертаційної роботи було розподілено на два етапи. На першому етапі дослідження на архівному матеріалі клініки вивчено результати лікування 113 пацієнтів з ХК за період 1991-1994рр., визначено причини незадовільних результатів лікування та можливі шляхи їх покращання. На другому етапі, врахувавши всі недоліки лікувальної тактики 1991-1994рр., розроблено принципово відмінну тактику лікування і покладено її в основу лікування 109 пацієнтів з ХК в 1995-1998 рр. Таким чином, було виділено 2 групи пацієнтів: контрольна (1991-1994рр.) - 113 осіб та досліджувана (1995-1998рр.) - 109 осіб.

Обидві групи були репрезентативними за віковим, статевим складом та основними клінічними характеристиками захворювання. Принципово відмінними щодо них були лікувальна тактика та характер медикаментозної терапії.

На особливу увагу заслуговували оперовані пацієнти обох груп, тому що це були пацієнти з тими формами ХК, медикаментозна терпія яких виявилась малофективною. Кожна з груп була розподілена на дві підгрупи в залежності від застосованого лікування - консервативного чи оперативного. Порівняння співвідношення оперованих та неоперованих пацієнтів обох груп показало, що в контрольній групі оперованих пацієнтів було достовірно більше, ніж в досліджуваній: 37,174,55% проти 22,023,97%, P<0,05 (табл.1).

Таблиця 1. Співвідношеня оперованих і неоперованих пацієнтів в контрольній та досліджуваній групах

У відповідності з цим, для медикаментозного лікування активної ХК тонкої і товстої кишок з метою покращання його результатів, нами було обрано створений наприкінці 80-х рр. локально діючий глюкокортикоїд будесонід, яких вже пройшов велику кількість експериментальних та перші фази клінічних досліджень в США та країнах Європи. Вивчення фармакологічних властивостей препарату показало, що на відміну від системних стероїдів він має високу локальну та низьку системну активність, яка обумовлена високою спорідненістю препарату з глюкокортикоїдними рецепторами, доброю розчинністю в воді, мінімальною загальною абсорбцією та 90-95%-ю трансформацією після першого проходження через печінку. Для лікування ХК були розроблені пероральні форми будесоніду у вигляді стійких до дії шлункового соку капсул з рН-модифікованим вивільненням обмеженої кількості активного інгредієнта безпосередньо в тонкій і товстій кишках. Результати клінічних досліджень цих форм будесоніду продемонстрували його ефективність і безпечність та довели, що він є перспективним “препаратом-кандидатом” для лікування кишкових форм ХК. Але оптимальна терапевтична доза та чіткі показання до застосування будесоніда на даних етапах досліджень визначені не були.

З цією метою нами було проведено подвійне сліпе рандомізове порівняльне клінічне дослідження ефективності та безпечності 3мг, 9мг та 18мг будесоніду в капсулах проти капсул плацебо. Дослідження проводились у співпраці з компанією з клінічних дослідженнь Euro Bio-Pharm (Німеччина).

До дослідження було залучено 35 пацієнтів віком від 18 до 60 років з активною ХК легкого і середнього ступеню тяжкості (150<індекс Беста>350) та локалізацією процесу в термінальному відділі клубової кишки, товстій кишці та зоні тонко-товстокишкового анастомозу. У кожного з пацієнтів дослідження тривало 777 днів. Для об'єктивної оцінки стану пацієнтів та ефективності лікування застосовували високоінформативну систему багатофакторного аналізу - індекс Беста, який є загально прийнятним клінічно значущим параметром і використовується у всіх контрольованих клінічних дослідженнях, присв'ячених ХК. Зменшення індексу Беста протягом лікування на 60 од. та більше вважається індикатором регресії загострення ХК, а індекс Беста<150од. свідчить про перебування пацієнта в фазі ремісії.

Ефективність та безпечність застосування будесоніду оцінювали за результатами завершеного лікування для кожної дози препарату і порівнювались з плацебо. Оптимальною терапевтичною дозою вважалась найнижча доза будесоніду, ефективність якої статистично достовірно відрізнялась від ефективності плацебо.

Первинним параметром ефективності будесоніду вважалась клінічна ремісія ХК, визначена за індексом Беста.

Вторинними параметрами ефективності будесоніду були:

динаміка змін протягом лікування індексу Беста та основних клінічних симптомів захворювання (кількості несформованих випорожнень на добу, інтенсивності абдомінального болю, загального самопочуття);

середній час настання клінічної ремісії;

терапевтична користь (зменшення індексу Беста, мінімум, на 60од. у порівнянні з початковим).

Безпечність застосування будесоніду аналізувалась протягом лікування шляхом моніторингу виникнення побічних ефектів і змін показників сироваткового кортизолу. Крім того, для визначення гіпофізарно-адреналової функції до початку і після завершення лікування всім пацієнтам проводили кортикотропінстимулюючий тест.

Результати дослідження та їх обговорення Результати дослідження довели, що оптимальною дозою пероральних форм будесоніду для лікування активної ХК тонкої і товстої кишок є 9мг на добу (тричі на день по 3мг).

В групі 9мг будесоніду:

рівень клінічної ремісії становив 62,58,2% проти 20,06,8% в групі плацебо (Р<0,01);

середній індекс Беста зменшився на 47,1% проти 6,6%, в групі плацебо (Р<0,01);

середня добова кількість несформованих випорожнень зменшилась на 37,58,2% проти 7,94,6% в групі плацебо (Р<0,01);

інтенсивність абдомінального болю зменшилась на 40,35,9% проти 6,84,3% в групі плацебо (Р<0,01);

загальне самопочуття поліпшилось на 35,48,1%, в той час як в групі плацебо погіршилось на 12,05,5% (Р<0,01).

Час настання клінічної ремісії також був найкоротшим в групі 9мг будесоніду: вже через 2 тижні після початку лікування клінічну ремісію було досягнуто у 50,08,5% пацієнтів проти 10,05,1% пацієнтів групи плацебо (Р<0,05).

Терапевтична користь від застосування 9мг будесоніду складала 75,07,3% проти 10,05,1% в групі плацебо (Р<0,01).

Важливими прогностичними показниками виявилися визначені за індексом Беста час настання клінічної ремісії та терапевтична користь, а найбільш чутливими маркерами регресії ХК та ефективності лікування - основні клінічні симптоми захворювання, коефіцієнт кореляції котрих з індексом Беста в жодній з терапевтичних груп не був нижчим 0,82. Основні лабораторні показники активності запалення С-реактивний протеїн та швидкість осідання еритроцитів виявились малоінформативними для оцінки ефективності лікування (коефіцієнт кореляції з індексом Беста не перевищував 0,41).

Результати досліджень безпечності будесоніду показали, що застосування препарату в дозі 9мг на добу не призводить до серйозного порушення гіпофізарно-адреналової функції. Частота виникнення стероїдозалежних побічних симптомів в групі 9мг будесоніду статистично достовірно не відрізнялась від групи плацебо (37,56,3% проти 30,07,9%, Р>0,05), а тимчасове зниження рівня базального кортизолу перебувало в межах припустимих величин і мало адаптаційний характер. Після закінчення дослідження середній рівень базального кортизолу не відрізнявся від початкового і був нижчим лише на 3,9%.

Аналіз результатів клінічного дослідження будесоніду дозволив визначити чіткі показання до його застосування.

Локалізація запально-інфільтративних змін у термінальному відділі клубової кишки, у правій половині ободової кишки та в зоні тонко-товстокишкових анастомозів. У випадках ураження інших відділів товстої кишки ефективність жодної з доз будесоніду не була достатньою.

Форми ХК тонкої і товстої кишок, перебіг яких не ускладнений позакишковими проявами та запальними інфільтратами в черевній порожнині.

Ефективність 3мг будесоніду для лікування активної ХК тонкої та товстої кишки виявилась недостатньою. Ефективність 18мг будесоніду статистично достовірно не відрізнялась від ефективності 9мг будезоніду, але частота стероїдозалежних побічних симптомів було вищою - 62,5±8,2% проти 37,5±6,3%, P<0,05.