Механізми гормон-медіаторного імпринтингу нейроендокринної регуляції репродукції та стрес-реактивності

Отримані дані свідчать про наявність значних статевих відмінностей у чутливості центральних та периферійних ланок ГГНС до стресових стимулів у старих щурів у нормі та за умов пренатального стресу. Під впливом пренатального стресу у старих самців зберігалась гормональна відповідь кори надниркових залоз на гострий стрес на рівні дорослих інтактних щурів (див. табл. 2). Отримані дані узгоджуються з результатами морфологічних досліджень, які свідчать про ознаки напруження структурно-функціональних резервів гіпофізарно-надниркової системи, що може бути скоріше пов'язано із активізацією секреції гормонів, а не із стимуляцією біосинтетичних процесів.

На відміну від самців, у старих самок відзначено зниження адаптивних можливостей КА-ергічної системи гіпоталамуса (див.табл. 2). Відсутність стресових змін рівня НА у гіпоталамусі інтактних та пренатально стресованих тварин спостерігалась на тлі зниження активності центральної КА-ергічної системи у старих самок порівняно з дорослими тваринами, що може розглядатися як захисна реакція на виснаження нервових клітин головного мозку в умовах стресу. Разом із тим, у період старіння у самок зберігалась здатність надниркової ланки ГГНС реагувати на гострий стрес, яка властива дорослим тваринам (див. табл. 2). При цьому високий рівень стресової гормональної реакції у старих самок не змінювався під впливом пренатального стресу.

Дані стосовно пізнішого згасання чутливості кори надниркових залоз до стресу у старих самок щурів цілком узгоджуються з існуючою точкою зору, що адаптивні системи у самок щурів мають більші резерви порівняно із самцями. Таким чином, є підстави вважати, що вплив пренатального стресу на стрес-реактивність ГГНС у самців і самок щурів реалізуються різними секс-специфічними механізмами.

У дослідах із використанням тесту втоми встановлено, що під впливом пренатального стресу у дорослих тварин знижуються фізичні резерви організму, хоча й зберігаються статеві відмінності.

У нормі фізична витривалість за тестом стомлення у дорослих самок значно вища, ніж у самців. За умов збереження статевих відмінностей пренатальний стрес спричинює підвищену стомлюванність у дорослих самок щурів. В процесі старіння у щурів на тлі швидкого розвитку фізічної втоми відбувається нівелювання як статевих відмінностей, так і ефектів пренатального стресу. Віддалені наслідки впливу пренатального стресу на репродуктивну функцію самок щурів.

З літератури відомо, що в період внутрішньоутробного розвитку плоди жіночої статі менш уразливі до стресових впливів, ніж самці. Проте, як показали дослідження, і у самок щурів, стресованих у пренатальний період, згодом спостерігаються ознаки патології репродуктивної системи. У пренатально стресованих щурів відкриття піхви відбувалось в середньому на 7 діб пізніше, ніж у інтактних тварин ( інтактні: 42,4 0,4 доби; пренатально стресовані: 49,7 1,1 доби; Р<0,001).

При досягненні 3-місячного віку у цих тварин спостерігали нерегулярні цикли з порушеннями фазової структури та збільшенням тривалості естральних циклів. Так, якщо у інтактних щурів тривалість стадії еструсу становила 15,8 %, а діеструсу - 40,6 %, то у статевозрілих пренатально стресованих самок спостерігалися зміни фазової структури циклу переважно за рахунок збільшення тривалості стадії діеструсу (58,2 %) і меншою мірою за рахунок збільшення тривалості стадії еструсу (26,5 % ). У пренатально стресованих самок віком 3 міс у стадії діеструсу відносна маса яєчників не змінювалась, а матки - зменшувалась порівняно з контролем. Рівень естрадіолу у цих піддослідних щурів був на рівні контрольних величин.

У пренатально стресованих самок щурів 5-, 7- і 9-місячного віку зміни фазової структури естральних циклів відносно аналогічних показників у інтактних тварин відповідного віку були менш вираженими.

Дослідження статевої циклічності у самок щурів у більш віддалені періоди життя (12-, 14-, 16- , 18-, 20 -, 22-міс не виявило істотних відхилень у структурі та тривалості естральних циклів порівняно з відповідними віковими групами інтактних тварин. У пренатально стресованих самок у стадії діеструсу віком 21 міс відносна маса яєчників та матки істотно не змінювалась порівняно з контрольними тваринами того ж віку .

Таким чином, підсумовуючи результати досліджень, можна дійти висновку, що порушення імпринтингових механізмів внаслідок перинатальних стресорних та гормональних діянь детермінує тривалі зміни нейроендокринної регуляції репродукції та стрес-реактивності ГГНС. Ці функціональні розлади мають довгостроковий характер, а їхня спрямованість та виразність залежать від статі тварин.

ВИСНОВКИ

Визначено роль стероїдних гормонів і біогенних моноамінів мозку в формуванні функціональних розладів репродукції (ановуляторна неплідність) та стрес-реактивності (синдром пренатального стресу), які виникають внаслідок гормональних та стресорних впливів на головний мозок у перинатальний період індивідуального розвитку. Ранніми проявами порушень гормонального імпринтингу головного мозку у неонатально андрогенізованих самок щурів є підвищення вмісту та обігу катехоламінів у медіобазальному гіпоталамусі та посилення метаболізму серотоніну у преоптичній ділянці. Ці зміни є можливими чинниками порушень циклічної секреції гонадотропних гормонів та статевої поведінки у дорослих андрогенізованих тварин. Катехолестрогени, і насамперед 4-гідроксиестрадіол-17 - природній метаболіт тестостерону у головному мозку - є тими стероїдними чинниками, що спричинюють зростання концентрації норадреналіну у гіпоталамусі під впливом неонатальної андрогенізації під час статевої диференціації мозку. Цей ефект здійснюється через гальмування метаболічної інактивації катехоламінів за участю катехол-О-метилтрансферази і корелює із здатністю 4-гідроксиестрадіолу-17 відтворювати ефекти неонатальної андрогенізації щодо розвитку ановуляторної неплідності у дорослих тварин.

Андрогензалежна дифференціація гіпоталамічного контролю секреції гонадотропних гормонів здійснюється внаслідок поєднаного впливу катехоламінів та естрогенних метаболітів за механізмом коіндукції.Іммобілізаційне стресування самок щурів протягом останнього тижня вагітності перешкоджає формуванню статевого диморфізму вмісту та обігу катехоламінів у преоптичній ділянці та медіобазальному гіпоталамусі 10-денних нащадків за рахунок зниження обігу норадреналіну у преоптичній ділянці самців і підвищення вмісту та обігу дофаміну у медіобазальному гіпоталамусі самок. Під впливом пренатального стресу посилюється метаболізм серотоніну у преоптичній ділянці самок і медіобазальному гіпоталамусі самців. Морфологічним проявом впливу пренатального стресу на процес статевої диференціації мозку є зникнення статевих відмінностей об'єму ядер нейроцитів супрахіазматичних ядер гіпоталамуса за рахунок їх зменшення у самців. Ці зміни, разом із порушенням статевого диморфізму моноамінергічної системи мозку внаслідок пренатального стресу, можуть бути ранніми проявами демаскулінізації та/або фемінізації статевої поведінки у самців та розладів статевої циклічності у самок при досягненні статевозрілого віку. Введення гідрокортизону вагітним самкам відтворює ефекти пренатального стресу стосовно ранніх постнатальних змін вмісту та обігу норадреналіну і серотоніну у преоптичній ділянці, що свідчить про опосередковані глюкокортикоїдами матері механізми розвитку порушень моноамінергічних систем головного мозку в період раннього онтогенезу. Вплив пренатального стресу на стрес-реактивність ГГНС у дорослих і старих тварин реалізується за рахунок механізмів, які залежать від статі. Пренатальний стрес послаблює стресорну реакцію гіпофізарно-надниркової ланки ГГНС у дорослих самців, що зумовлено порушенням процесу вивільнення норадреналіну у гіпоталамусі у відповідь на гострий стрес. У пренатально стресованих самок за умов збереження реакції норадреналіну гіпоталамуса на гострий стрес помірно посилюється гормональна відповідь кори надниркових залоз. Під час старіння у пренатально стресованих самок щурів знижується стрес-реактивність катехоламінової системи гіпоталамуса, проте зберігається адренокортикальна реакція на стресові стимули, що свідчить про більш пізнє згасання адаптивних механізмів. У старих пренатально стресованих самців зберігається здатність катехоламінів гіпоталамуса та кори надниркових залоз реагувати на гострий стрес на рівні нормальних дорослих тварин. У нормі фізична витривалість за тестом стомлення у дорослих самок значно вища, ніж у самців. За умов збереження статевих відмінностей пренатальний стрес спричинює підвищену стомлюванність у дорослих самок щурів. Під час старіння у нормальних і пренатально стресованих щурів ці статеві розбіжності зникають на тлі більш значного зниження фізичного резерву у самок. Катехоламіни гіпоталамуса є спільною ланкою в патогенезі порушень статевої диференціації мозку, які виникають як внаслідок стресорних впливів у період внутрішньоутробного розвитку організму (синдром пренатального стресу), так і гормонального дисбалансу у новонароджених тварин (ановуляторна неплідність).

ПЕРЕЛІК ОСНОВНИХ ПУБЛІКАЦІЙ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

Носенко Н.Д. Влияние ингибиторов С₁₉-стероидов на возникновение ановуляторной стерильности у неонатально андрогенизированных самок крыс // Доклады АН УССР. - 1982. - №8. - С.76-79.

Reznikov A.G., Nosenko N.D. It is possible noradrenaline the biogenic monoamine responsible for androgen-dependent sexual brain differentiation // Endokrinologie. - 1983. - B. 81, H. 1. - S. 91-93.

Носенко Н.Д., Резников А.Г. Влияние системного и интрацеребрального введения изомеров катехолестрогенов на половую дифференциацию мозга // Доклады АН УССР. - 1986. - №8. - С.71-73.

Носенко Н.Д., Резников А.Г. Влияние ингибиторов ароматазы С₁₉-стероидов на содержание катехоламинов в гипоталамусе неонатально андрогенизированных крыс // Бюл. эксперим. биол. мед. - 1987. - №5. - С.546-548.

Reznikov A.G., Nosenko N.D. Prevention of the anovulatory syndrome and testosterone - induced rise in catecholamine level in the hypothalamus of newborn rats with steroid aromatase inhibitors // Exp. Clin. Endocrinol. - 1987. - Vol. 90, N.2. - P.185-189.

Носенко Н.Д. Нейроэндокринные эффекты неонатального воздействия ингибитора катехол-О-метилтрансферазы и половых стероидов // Пробл. эндокринологии. - 1989. - Т. 35, №5. - С. 64-68.

Носенко Н.Д., Резников А.Г. Повышение содержания норадреналина в гипоталамусе новорожденных самок крыс под воздействием 4-гидроксиэстрадиола-17 // Бюл. эксперим. биол. мед. - 1990. - №6. - С. 555-556.

Reznikov A.G., Nosenko N.D. Some considerations on interrelation between catecholestrogens and catecholamines in androgen-dependent differentiation of the hypothalamuss // Neuroendocrinology: The New Frontiers. - Tubingen:Brain Research Production, 1990. - C. 97-103.

Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V. Augmentation of sterilizing effect of neonatal androgenization with tropolone, catechol-O-methyltransferase inhibitor, in female rats // Neuroendocrinology. - 1990. - Vol. 55. - P.455-459.

Носенко Н.Д., Бурчинская Л.Ф., Резников А.Г. Эффекты неонатального воздействия 6-гидроксидофамина и андрогензависимая дефеминизация мозга самок крыс // Физиол. журн. - 1993. - Т. 39, №4. - С. 3-9.

Резников А.Г., Варга С.В., Носенко Н.Д., Синицын П.В., Тарасенко Л.В. Патофизиологические механизмы нарушений нейрогормональной регуляции репродукции при ановуляторном синдроме // Нейрогуморальная регуляция в патологии. - Харьков:ХГМУ, 1994. - С. 108-111.

Reznikov A.G., Nosenko N.D. Catecholamines in steroid-dependent brain development // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. - 1995. - Vol. 53, N 1-6. - P.349-353.

Носенко Н.Д. Половой диморфизм моноаминергической системы мозга: эффекты пренатального стресса и неонатальной андрогенизции // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1996. - Т.82, №4. - С.46-53.

Reznikov A.G., Nosenko N.D. Early postnatal changes in sexual dimorphism of catecholamine and indoleamine contents in the brain of prenatally stressed rats // Neuroscience. - 1996. - Vol. 70, N 2. - P.547-551.

Резніков О.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко Л.В Сініцин П.В., Полякова Л.І. Патофізіологічні механізми порушень регуляції репродукції та адаптації внаслідок пренатального стресу // Ендокринологія. - 1996. - Т.1, № 1. - С. 14-24.

Резников А.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко Л.В., Синицын П.В. Нейроэндокринные механизмы патогенного влияния пренатального стресса на системы репродукции и адаптации у крыс в ходе онтогенеза // Нейрогуморальные механизмы патологических процессов. - Харьков:Факт, 1996. - С. 76-81.

Носенко Н.Д. Влияние стресса материнского организма на оборот катехоламинов в мозгу детенышей крыс // Нейрофизиология. - 1997. - Т. 29, № 2. - С. 124-130.

Носенко Н.Д. Довгострокові зміни стрес-реактивності катехоламінової системи гіпоталамуса і кори надниркових залоз у пренатально стресованих самок щурів // Ендокринологія. - 1997. - Т. 2, № 1. - С.114-119.

Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V. Prenatal stress effects on catecholamine content and androgen metabolism in discrete brain regions of newborn rats // Доповіді НАН України. - 1997. - № 4. - С.172-175.

Резніков О.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко Л.В., Сініцин П.В., Полякова Л.І. Морфологічні та функціональні зміни нейроендокринної системи у пренатально стресованих щурів // Буковинський мед. вісник. - 1998. - Т.2, № 2. - С.47-51.

Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V. Prenatal stress and glucocorticoid effects on the developing gender-related brain // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. - 1999. - Vol.69, N.1-6. - P.109-115.

Носенко Н.Д. Формування статевого диморфізму вмісту та обігу біогенних моноамінів у щурів, які зазнали впливу гідрокортизону в пренатальний період онтогенезу // Ендокринологія. - 1999. - Т.4, №1. - С. 106-110.

Размещено на Allbest.ru