Дослідження процесів одержання аспарагінової кислоти та її біологічно активних похідних з метою створення медичних препаратів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Дослідження процесів одержання аспарагінової кислоти та її біологічно активних похідних з метою створення медичних препаратів

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Використання амінокислот і їх похідних як лікарських субстанцій є одним із сучасних напрямків у фармацевтичній практиці України, країн близького і далекого зарубіжжя. Препарати цієї групи відрізняються високою фармакологічною активністю при низькій токсичності і мінімальною побічною дією на живий організм.

Одним з препаратів, який добре зарекомендував себе при лікуванні серцево-судинних захворювань, зокрема, передінфарктних та післяінфарктних станів, ішемії, аритмії є препарат панангін (синоніми: тромкардин, трофікардин, інтертрон, спартас), що є сумішшю монокалієвої і мономагнієвої солей D, L-аспарагінової кислоти (К-АК, Mg-АК, D, L-АК) у вигляді таблеток, розчинів для ін'єкцій, свічок. У Японії з метою підвищення ефективності, аналогічні препарати виробляються на основі L-АК. Остання також є основною сировиною виробництва некалорійної, нешкідливої, підсолоджуючої речовини - аспартам.

До 1980 року в нашій країні через відсутність економічних промислово-прийнятних технологій як D, L-АК, так і її біологічно активних похідних, аналогічні лікарські засоби не виготовлялися, а імпортувалися в обмеженій кількості.

Враховуючи гостру потребу охорони здоров'я у препараті типу панангін, проведення досліджень щодо створення вітчизняних препаратів на основі АК і її похідних є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вказані дослідження проводилися згідно з планом науково-дослідних робіт Державного наукового центру лікарських засобів (№№ державної реєстрації 0189.0031609; 0392.007170; 0196И000115; 0196И014113) за держзамовленням Мінмедпрому СРСР, Укрмедбіопрому, за госпдоговорами із заводами хімічної і фармацевтичної промисловості Вірменії та України.

Мета і завдання дослідження. Мета - організувати промислове виробництво лікарського засобу на основі калієвої і магнієвої солей АК.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:

1. Провести дослідження, розробити промислово-прийнятні технології і організувати виробництво DL-АК, К-АК, Мg-АК, L-АК - сировинної бази для виробництва лікарських засобів типу панангін.

2. Провести дослідження, розробити технологію одержання лікарських форм аспаркаму і субстанцій за єдиною технологічною схемою.

3. Організувати промислове виробництво лікарського засобу аспаркам за конкурентною схемою, що виключає монополізацію виробництва.

Наукова новизна одержаних результатів.

Розроблений оригінальний спосіб одержання D, L-АК, який покладений в основу промислового способу її виробництва (А.с. СРСР №959385).

Розроблена оригінальна промислово-прийнятна технологія одержання L-АК (А.с. №892858).

Розроблений оригінальний спосіб одержання розчину аспаркаму для ампулювання, покладений в основу промислового способу виробництва лікарської форми (А.с. СРСР №1635328).

Вперше розроблений оригінальний спосіб одержання таблеткової маси для таблеткованої лікарської форми аспаркаму, покладений в основу промислової технології її виробництва (Пат. України №22511А).

На прикладі одержання аспаркаму встановлений початок та обгрунтована доцільність нового напрямку у фармацевтичній практиці України - отримання лікарських субстанцій і форм на їх основі за поєднаною технологічною схемою.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Спосіб одержання D, L-АК перевірений з позитивним результатом на Уфімському вітамінно-му заводі та Харківському ВАТ «ХФЗ Красная звезда», впроваджений на Єреванському заводі хімреактивів (Єр. ЗХР) та покладений за основу промислового виробництва на Рубіжанському ВАТ «Краситель».

2. Способи одержання К-АК та Mg-АК були освоєні ДЗ ДНЦЛЗ, ВАТ «ФФ Здоровье», Єр. ЗХР і ВАТ ХФЗ «Красная звезда». Організований випуск їх промислових серій.

Технологія одержання таблеткової маси аспаркаму впроваджена у промислове виробництво на ВАТ «ХФЗ Красная звезда», ВАТ «ФФ Здоровье», АТ «Галичфарм», що привело до значного зниження собівартості препарату.

4. Спосіб одержання D, L-АК фармакопейної та розчину аспаркаму для ампулювання є складовою частиною промислових регламентів одержання препарату аспаркам і засвоєний АТ «Дніпрофарм», Харківською біофабрикою, «ВАТ Фармак» і АТ «Галичфарм».

5. Спосіб одержання L-АК перевірений з позитивним результатом і впроваджений на Єр. ЗХР.

6. Лікарський засіб «Аспаркам» насьогодні виробляють сім фармацевтичних підприємств України із загальгим обсягом виробництва 19 млн. упаковок таблеткової та 200 тис. упаковок ампульної форм на рік вартістю більше 11 млн. грн.

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто виконав весь обсяг лабораторних експериментальних досліджень із подальшою участю у промисловому засвоєнні розроблених технологій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися на Українській науково-технічній конференції «Науково-технічний прогрес у хімічній, нафтохімічній, мікробіологічній промисловості і промисловості будівельних матеріалів», (Харків, 1981), на Всесоюзній науковій конференції «Основні напрямки роботи щодо поліпшення якості лікарських засобів», (Харків, 1983); на I Всесоюзному симпозіумі «Фармакологічна корекція кисневозалежних патологічних станів» (Москва, 1984), на науково-практичній конференції «Наукові досягнення і проблеми виробництва лікарських засобів» (Харків, 1995).

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі: 3 статті у галузевих наукових журналах, 3 авторських свідоцтва на винаходи, 1 патент та 4 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох глав власних досліджень, загального висновку, списку використаних джерел, додатків.

Робота викладена на 130 стор. машинопису, містить 12 таблиць, 19 рисунків. Список літератури, що використовується, містить 89 джерел, у тому числі 69 іноземних.

Основний зміст роботи

панангін лікарський аспаркам

Починаючи з літературного пошуку та лабораторного етапу дослідження процесів одержання АК і її біологічно активних похідних - К- і Mg-АК були підпорядковані виконанню основної мети - розробці технічно прийнятних вітчизняною хімічною і фармацевтичною промисловістю технологій одержання цих субстанцій, при цьому ми керувалися необхідністю досягнення таких показників:

1. Максимальної економічності, для чого враховувалося:

- ступінь доступності та вартість початкової сировини, енергоємкість, трудомісткість та ресурсозбереження виробництва;

- ступінь раціональності (поєднання технологічних схем одержання субстанцій і лікарських форм для виключення операцій, що повторюються, проведення в одній одиниці обладнання декількох операцій);

- простота і компактність апаратурних схем, зістиковка продуктивності окремих одиниць обладнання, можливість використання стандартного обладнання та інш.

2. Достатнього ступеня стандартизації (відпрацювання контрольних точок, що забезпечують одержання якісного продукту, відпрацювання їх граничних меж у взаємозв'язку та розробка надійних методів оцінки, у тому числі експрес-методів).

3. Достатнього рівня техніки безпеки, у тому числі з урахуванням аварійного відключення енергії, пари (можливість поновлення технологічного процесу), обмежене використання високотоксичних речовин і речовин з підвищеною пожежовибухонебезпечністю, екологічної безпеки.

4. Відтворення розроблених способів, що розробляються при необмеженому їх промисловому масштабуванні.

5. Максимальної стійкості виробництва за рахунок його організації і розвитку за конкурентною схемою, яка виключає монополізм.

1. Дослідження з розробки способу одержання D, L-аспарагінової кислоти амінуванням малеїнової або фумарової кислот

Внаслідок пошуку за даними, опублікованими у доступній літературі, нами було встановлено, що одержання D, L-АК амінуванням малеїнової або фумарової кислоти є найбільш відповідним способом для розробки промислової технології одержання цієї сполуки.

Відомо, що малеїнова і фумарова кислоти, які містять супряжене угрупування 0=С-НС=СН-С=О, завдяки електроно-акцепторним властивостям карбонільних груп та зниженню внаслідок цього електронної густини у С² та С³ - атомів, мають здатність до реакцій нуклеофільного приєднання. Проте амінування їх відбува-ється з невисоким виходом навіть у жорстких умовах - при високій температурі та тиску.

Наявний експериментальний досвід дозволив нам представити схему перетворень, що відбуваються при амінуванні таким чином.

В умовах реакційної системи по мірі підвищення температури енергетичний потенціал молекул діамоніймалеату (ДАМ) зростає до рівня, при якому відбувається поляризація -зв'язку (подвійного зв'язку між С² - та С³ - атомами), завдяки чому виникають умови для внутрішньомолекулярного перегрупування, у ході якого до одного з них приєднується NH₂ - група. При цьому вирішальне значен-ня має вибір амінуючого агента. З вирішення цього питання були розпочаті наші експериментальні дослідження.

Під час проведення серії дослідів по амінуванню малеїнової кислоти: а) амонійними солями; б) аміаком у присутності солей амонію або без них при заданому обмеженні робочого тиску не більше трьох атн була відпрацьована хімічна схема, наведена на рис. 2.

Проведення гідролізу малеїнового гідриду водою має на меті виключення подальшого утворення аміду АК і пов'язаною з цим необхідністю його кислотного гідролізу.

Теоретично для здійснення реакції амінування досить використати розчин амонійної солі цих кислот, проте, оскільки швидкість процесу амінування істотно залежить від концентрації іонів амо-нію, то в цьому випадку для повноти реакції необхідно збільшити температуру та тривалість про-ведення.

Ці хімічні фактори несприятливі як з точки зору енерговитрат та продуктивності обладнання, так і збільшення швидкості побічної реакції розкладу одержаної АК, головним чином, як було встановлено, внаслідок декарбонізації з виділенням вуглекислого газу. Це в свою чергу приводить до помітного підвищення тиску.

До різкого збільшення тиску приводить і застосування аміаку понад необхідне для одержання ДАМ. Внаслідок цього ми відмовилися і від експериментально перевіреної пропозиції зарубіжних авторів збільшувати концентрацію NН₄⁺ - іонів за рахунок додавання солей амонію і зупинилися на варіанті максимально можливого збільшення концентрації ДАМ за рахунок застосування аміаку зрідженого (замість водного розчину) при нейтралізації МК. Це привело до зворотного ефекту - зменшенню тиску за рахунок явища депресії при одночасному збільшенні швидкості реакції амінування.

Проведенню процесу при заданому тиску сприяє вакуумування автоклаву перед подачею аміаку, що призводить до зниження парціального тиску летючих інгредієнтів реакційної маси і зниження побічних реакцій окислювального розкладу за рахунок видалення кисню повітря.

У ході досліджень у цьому напрямку нами встановлено, що визначальними факторами в цих умовах крім концентрації ДАМ, є також тривалість амінування та температура. Як видно з кривої 3 рис. 3, яку у першому наближенні можна вважати кінетичною, початкова швидкість амінування досить висока. Через 2,5 години вона гальмується, досягаючи рівноважного стану для заданих умов за 14-15 годин. Приблизно так само вихід D, L-АК залежить від концентрацій ДАМ. Процес амінування істотно залежить від температури - з кривої 2, рис. 3 видно, що тільки в інтервалі 100-150 ⁰С можна досягнути виходу технічної D, L-АК від 10 до 66%.

З урахуванням одержаних результатів нами здійснена оптимізація амінування за Боксом-Уїльсоном, внаслідок якої були знайдені оптимальні значення основних факторів, у тому числі концентрація ДАМ (55-65%), тривалість процесу при 145-150 ⁰С (до 2 годин). Контрольні досліди підтвердили позитивний збіг розрахункових та експериментальних даних.

На основі цих і інших даних була розроблена лабораторна та перший варіант промислової технології одержання D, L-АК. Це дозволило одержати субстанцію, яка відповідає за якістю вимогам ТУ 6-09-1133-78 кваліфікації «ч», а також зразкам фірми «Реанал» (Угорщина).

Вихід D, L-АК, що становив 64-66% технічної або 54-56% очищеної, є граничним, рівноважним для досліджених режимів. Як показав подальший експеримент, збільшення його можливе двома шляхами:

1. Збільшенням температури амінування до 170-180 ⁰С. При цьому рівноважний стан до рівня 80% досягається за 10-15 хв, а тиск у системі складає 8-10 атн. Через різке збільшення швидкості побічних реакцій розкладу кінцевого продукту стадії амінування моноамонійаспарагінату (рис. 4, крива 3), промислове засвоєння цих параметрів вимагає проведення процесу амінування у безперервному режимі з використанням нестандартного обладнання - трубчастих реакторів, оскільки тільки в них технічно можливо забезпечити короткочасне швидке нагрівання та охолодження реакційної маси в умовах підвищеного тиску. Через відсутність фінансування та технічних можливостей цей шлях не одержав розвитку в наших дослідженнях.

2. Циклізацією виробництва шляхом повернення маточників в процес після осаджування D, L-АК розчином МК.

Розроблені нами за другим варіантом режими проведення процесу були переважаючими перед описаними у літературі і захищені авторським свідоцтвом. Наведені по ходу хімічної схеми контрольні точки дали достовірне відновлення при масштабуванні в промислових умовах.

На відміну від лабораторного варіанту, у якому контрольною точкою утворення ДАМ є рН розчинів у межах 8-9, у промислових умовах контроль здійснюється виходячи із значень залежності тиску у замкненій системі над розчином ДАМ від температури (див. рис. 4, крива 2). Проведення процесу нейтралізації малеїнової кислоти аміаком у замкненій системі сприяє використанню теплового ефекту солеутворення. Менша розчинність проміжних продуктів, які передують одержанню розчину ДАМ - малеїнової кислоти, моноамоніймалеату, диктує необхідність проведення процесу нейтралізації при підвищеній температурі для виключення затвердіння реакційної маси. На підставі даних вивчення термічної стійкості водних розчинів D, L-АК та залежність її розчинності від температури (див. рис. 4, крива 4 і 1) визначені оптимальні режими очищення технічної D, L-АК перекристалізацією з води - співвідношення (1:7) при 115 ⁰С в умовах тиску, який розвивається до 1,5 атн.

Термографічне вивчення одержаної нами D, L-АК показало (рис. 5), що до 218 ⁰С вона терміч-но стійка і не містить ні кристалізаційної води, ні гігроскопічної води, а при 238 ⁰С відбувається її плавлення та одночасне розкладом з виділенням аміаку. У ході подальшого нагріву до 283 ⁰С кислота фумарова, що утворилася, також зазнає плавлення з розкладанням та виділенням діоксиду вуглецю з утворенням кислоти акрилової, прослідкувати термічні перетворення якої не вдається.

Викладене свідчить, що наведена у довідкових виданнях температура плавлення АК в інтервалі 275-280 ⁰С є некоректною і повинна бути виправлена.

2. Дослідження з розробки технологій одержання однозаміщених калію та магнію аспарагінатів, таблеткової маси аспаркаму та розчину аспаркаму для ампулювання

Одержання однозаміщених калію і магнію аспарагінатів ми здійснювали традиційним способом, нейтралізуючи кислоту у водному середовищі калію гідроксидом або магнію оксидом відповідно. У зв'язку з гарною розчинністю цих солей у воді, їх виділення затруднене.

Ми відмовилися від описаного у літературі упарювання під вакуумом або розпилювальної сушки, які не забезпечують необхідної структури кристалів та вмісту кристалізаційної води, що зумовлюють у свою чергу технологічні властивості, зокрема, сипкість, пресованість та ін. визначальні якості таблеткованої лікарської форми.

Найбільш технологічним з досліджених нами способів (проведення солеутворення в органічних розчинниках, виділення солей з їх водних розчинів заміною води на органічний розчинник азеотропною відгонкою, «висолення» полярними органічними розчинниками), виявився останній, як такий, що забезпечує після сушки та подрібнення якість, що задовольняє вимогам технології таблеткованих лікарських засобів.

В основі вибраного способу лежить механізм конкурентного перерозподілу Н-зв'язків між процесами гідратації іонів солей та їх сольватацією з молекулами органічного розчинника.

При визначенні відповідного розчинника з досліджених нами встановлені їх мінімальні кількості, що приводять до руйнування гідросольватних оболонок солей при їх заданій концентрації у воді. Найбільш ефективним для цієї мети виявився спирт метиловий, проте з урахуванням його токсикологічної характеристики зупинилися на застосуванні етилового спирту.

Оскільки концентрація етилового спирту, який надає «висолюючого» ефекту на водні розчини К-АК склала 85%, а для Мg-АК 50%, то для осадження використовували розчини солей максимальної концентрації.

Обробкою даних, одержаних потенціометричним титруванням D, L-АК розчином калію гидроксиду та встановлення залежності рН від концентрації К-АК, встановлені технологічні межі рН, які забезпечують одержання продукту із заданими параметрами за змістом основної речовини. Дана контрольна точка забезпечує додатковий контроль кількості калію гидроксиду для солеутворення, враховуючи невизначеність його вмісту у реактивному продукті (85%).

Аналогічна залежність встановлена і для Мg-АК.

З урахуванням вимог до дисперсності К - та Мg-аспарагінатів (розмір часток не повинен перевищувати 150 мкм), вивчена їх можливість подрібнення за допомогою стандартного обладнання. Оскільки процес подрібнення сухих продуктів, що звичайно супроводиться виділенням тепла внаслідок тертя часток, приводить у конкретному випадку до плавлення аспарагінатів у кристалізаційній воді з розкладанням, рекомендовано використання подрібнюючих пристроїв, здатних одночасно подрібнювати і видаляти продукт із зони подрібнення.

Для кількісної оцінки кристалізаційної води в одержаних солях, а також визначення температурних інтервалів сушки та фазових перетворень у процесі нагрівання, здійснене їх термографічне вивчення, результати якого представлені на рис. 5.

Як видно, в зразках по мірі нагрівання протікають процеси виділення кристалізаційної води (0,5 моля / моль при 103 ⁰С для калієвої та 4 моля / моль при 205 ⁰С для магнієвої солей). Потім плавлення з розкладанням при 168 ⁰С для калієвої і розкладання без плавлення при 275 ⁰С для магнієвої солей. З нашої точки зору висока термічна стійкість магнієвої солі пояснюється особливостями структури комплексу, утвореного двома молекулами АК. Цьому сприяє утворення додаткових внутрішньомоле-кулярних Н-зв'язків, а також координаційного зв'язку між атомом магнія та NН₂ - групами.

Проведені дослідження дозволили розробити лабораторну технологію одержання аспарагінатів, масштабування якої привело до розробки їх промислової технології та організації виробництва заводами хімічної та фармацевтичної промисловості.

З метою підвищення конкурентноспроможності аспаркама у таблетках за рахунок зниження собівартості його виробництва нами за госпдоговорами із заводами України (ВАТ «ХФЗ «Красная звезда», ВАТ «ФФ «Здоровье» і АТ «Галичфарм»), виконаний комплекс досліджень з розробки поєднаної технологічної схеми одержання препарата. Він включає стадії одержання К-АК, Мg-АК та таблеткової маси аспаркам на їх основі.

При цьому ми керувалися власними припущеннями та допущеннями, щодо відпрацювання можливості:

- кристалізації розчинів К-АК у процесі використання їх як зволожувача таблеткової маси;

- одержання Mg-АК твердофазною реакцією у керованому режимі, враховуючи високу термостабільність D, L-АК та Mg-АК у кристалічному стані;

- використання теплових ефектів реакцій солеутворення К - та Мg-АК для проведення цих процесів у необхідному технологічному режимі;

- контролю повноти реакцій солеутворення К - та Мg-АК за їх залежністю від рН розчинів.

Стандартизація технологічних режимів у взаємозв'язку з кількісним співвідношенням інгредієнтів, визначеною послідовністю операцій призвела до розробки, спільно з відділом таблеткованих засобів, нової високоекономічної промислової технології одержання таблеткової маси на стандартному обладнанні, її патентному захисті та впровадженні у виробництво заводами України.

Продуктивність єдиної схеми при використанні одного реактора місткістю 250 л, змішувача СГК-200, гранулятора ГР-1 та іншого відповідного технологічного обладнання при 2-х змінному режимі роботи становить 400 тис. упаковок таблеток №50 на місяць.

Порівняльний аналіз технологічних схем виробництва таблеткової маси «Аспаркам» безперечно відображає економічну доцільність його проведення за єдиною схемою, так як при цьому крім істотного зниження витратних норм сировини, значно знижується енергоємкість та трудомісткість внаслідок скорочення числа операцій, тривалості циклу, одиниць технологічного обладнання та виробничих площ. У сукупності це привело до зниження собівартості виробництва таблетованої лік. форми на 40% та підвищенню якості таблеток за такими показниками, як міцність, стирання, компактність, зовнішній вигляд.

Одержання водного розчину К- і Mg-АК заданої концентрації взаємодією D, L-АК з КОН та MgO, яке сопроводжується утворенням одного побічного продукту - води, диктує економічну доцільність його безпосереднього використання для одержання лікарської форми «Аспаркам» в ампулах.

У зв'язку з цим, на підставі експериментальних досліджень, проведених нами спільно з лабо-раторією інфузійних та ампульованих лікарських засобів ДНЦЛЗ, розроблена технологія одержання розчину аспаркама для ампулювання, що є складовою частиною промислової технології вироб-ництва аспаркама в ампулах за поєднаною технологічною схемою (див. рис. 6). Вона включає одер-жання D, L-АК фармакопейної, водного розчину К - та Mg-АК заданої концентрації, що використовується як лікарська субстанція. За такою схемою субстанції напрацьовуються по мірі необхідності, не зазнають впливу шкідливих чинників при виділенні їх у кристалічному вигляді та зберіганні, що в результаті підвищує якість ампульної форми. Для стандартизації цього техноло-гічного процесу були досліджені та розроблені послідовність операцій, контрольні точки, які визначають повноту і температурні режими солеутворення, схеми коректування та експрес-методи визначення вмісту діючих речовин за ходом виробництва.

3. Дослідження з розробки технології одержання оптичних ізомерів АК

Оскільки розроблена нами технологія одержання D, L-АК дозволяє отримувати її у великих кількостях з доступної вітчизняної сировини з низькою собівартістю, стало можливим і раціональним одержання оптичних ізомерів АК шляхом розподілу її рацемічної форми.

Відмінність деяких фізико-хімічних констант D, L-АК від тих же констант Д - та L - ізомерів свідчить про те, що вона є, так званим, «істинним рацематом», що має структуру молекулярної сполуки. Вона являє собою насичену систему досить міцних Н-зв'язків, що забезпечують їй певну стабільність, чим і пояснюється важкість розподілу рацемата.

Проте, ця система Н-зв'язків легко може бути порушена, наприклад при взаємодії молекулярного з'єднання D, L-АК з катіонами металів змінної валентності, зокрема катіоном міді. При цьому ІЧ-спектри солей (рис. 7, спектр 3), що утворюються, на відміну від ІЧ-спектрів оптичних ізомерів та рацемата АК, виявилися ідентичними для рацемата та ізомерів. Іншими словами, при цьому рацемат перетворюється на простий конгломерат ізомерів, який може бути розділений методом «розщеплення кристалізацією».

Наші уявлення дозволяють судити про механізм процесу, покладеного за основу розробленої нами технології одержання оптичних ізомерів АК. При цьому ми використали факт існування мідного комплексу АК у розчинній протонованій формі [CuHL]⁺ (lg В = 4,02 0,04) у кислій області значень pH (1,3) та нерозчинного - CuL (pH 4,0), де L - депротонована форма ліганда. Принципова хімічна схема наведена на рис. 8, згідно з якою робочий розчин, який містить мідні комплекси D, L-АК і L-АК (або D-) у протонованій формі і заданих вагових співвідношеннях, а також мінеральні або органічні кислоти пересичують при підвищеній температурі певною кількістю мідного комплексу D, L-АК (CuL). Після кристалізації та відділенні L-ізомеру (або D-) маточник, який містить [CuHL]⁺ у вигляді D, L - та D-форм, використовували аналогічним способом для виділення D-мідного комплексу (або L-), повторюючи цей процес багато разів.

Виділення оптично активних кислот з їх мідних комплексів проводиться за оригінальним, розробленим нами способом, згідно з яким останні обробляють або щавлевою кислотою, або після переведення до протонованої форми - D, L-АК. D - або L-АК, що виділилася, очищають відомим способом: перекристалізацією із води при співвідношенні АК: вода = 1:25 із застосуванням вугілля активного освітлюючого. Вихід технічного продукту 90-95%, очищеного - 79-84% теорії.

При необхідності D, L-АК майже повністю можна перетворити в L-ізомер шляхом рацеміизації D-ізомеру та повторного оптичного розщеплення.

Для рацемізації D-АК її нагрівали як у вигляді водного розчину, так і з водним розчином лугів (кислот), для з'ясування каталітичної дії останніх. Як було експериментально встановлено, витримка водних розчинів D-АК при температурах, що межують з її розкладанням (120 ⁰С) протягом 1-2,5 г, є оптимальною для даного процесу. Вихід рацемату при цьому становить 80-85%. Розроблений спосіб рацемізації оптичних ізомерів АК є оригінальним, не описаним у літературі.

Загальні висновки

Здійснений аналіз наукової літератури за властивостями, одержанням та застосуванням D, L-АК та її похідних. Показана перспективність і актуальність розробки технологічних процесів одержання D, L-АК, її калієвої і магнієвої солей, D - та L - ізомерів.

Проведені дослідження щодо вивчення та розробки процесів одержання D, L-АК, калій і магній аспарагінатів, L - та D-ізомерів, їх термодеструкції. Запропоновані вірогідні схеми механізмів: амінування малеїнової кислоти з утворенням D, L-АК.; її розділення на оптичні ізомери.

Розроблені та впроваджені у виробництво оригінальні технологічні процеси одержання перерахованих вище речовин, а також технологічні процеси виготовлення таблеткової маси і розчину солей для, відповідно, таблеткованої та ампульованої форм лікарського засобу «Аспаркам» за єдиним виробничим циклом.

Обґрунтована економічна доцільність та покладено початок в Україні новому напрямку у фармацевтичній технології - одержання субстанцій та лікарських форм на їх основі за єдиною техно-логічною схемою.

Як підсумок наукове-технічне забезпечення створення та розвитку у динаміці вітчизнянної сировинної бази створило передумови організації найкрупнішого виробництва фармацевтичної промисловості України - препарата «Аспаркам» - із загальним обсягом виробництва на рік - 19 млн. упаковок таблеткованої і 200 тис. упаковок ампульованої форм на суму більше 11 млн. гривень, що за доступними цінами повністю задовольняє потребу внутрішнього ринку та забезпечую конкурентний експорт до країн СНД.

Основний зміст дисертації викладено в публікаціях

1. А.С. 959385, СССР, МКИ² С07С 101/22. Способ получения DL-аспарагиновой кислоты/ Ясницкий Б.Г., Оридорога В.А., Новик И.И., Габриелян С.М. (СССР). - 5 с.

2. А.С. 892868, СССР, МКИ С07С 101/22, А61К 31/195. Способ получения оптически активных изомеров аспарагиновой кислоты/ Ясницкий Б.Г., Оридорога В.А., Новик И.И., Габриелян С.М. (СССР). - 10 с.

3. А.С. 1635328, СССР, МКИ С07С 101/22. Способ получения инъекционного средства «Аспаркам», обладающего антиаритмической активностью/ Новик И.И., Затула Е.И., Науменок Л.Г. и др. (СССР). - 2 с.

4. Пат. 22511 А, Україна, Кл. А 61 К 31/195, А 61 К 33/08. Спосiб одержання засобу «Аспаркам» для лiкування серцево-судинних захворювань/ Новiк I.I., Оридорога В.О., Казарiнов М.О., Кармазiн В.О., Спiвак А.Л. (Украiна). - 2 с.

5. Новик И.И., Оридорога В.А., Оридорога Л.М. Синтез и термографическое изучение однозамещенных калия и магния аспарагинатов // Провизор. - 1999. - №17. - С. 51-52.

6. Новая технология получения лекарственного средства «Аспаркам» в таблетках/ Новик И.И., Оридорога В.А., Казаринов Н.А. и др. // Прови-зор. - 1999. - №15-16. - С. 83-84.

7. Розробка промисловоi технологii одержання оптичних iзомерiв аспарагiнової кислоти/ Новiк I.I., Оридорога В.О., Бублiк М.П., Ковальов I.П. // Фармацевтичний журнал. - 1999. - №5. - С. 62-66.

8. Новик И.И. Синтез и разработка технологии получения DL-аспарагиновой кислоты и ее калиевой и магниевой солей для медицинского препарата Аспаркам // Тез. докл. Украинской науч. техн. конф. «Научно-технический прогресс в химической, нефтехимической, микробиологической промышленности и промышленности строительных материалов». - Харьков, 1981. - С. 35.

9. Разработка стабильных аспарагинатов калия и магния для получения качественных таблеток «Аспаркам»/ Ясницкий Б.Г., Новик И.И., Оридорога В.А., Спивак А.Л. // Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. - Харьков, 1983. - Ч. 2. - С. 138-139.

10. Исследование противогипоксического и противоаритми-ческого действия смеси калиевых, магниевых солей DL-, L- и D-аспарагиновых кислот/ Пичугин В.В., Гацура В.В., Новик И.И. и др. // Тез. докл. 1-го Всесоюз. симпоз. «Фармакологическая коррекция кисло-родзависимых патологических состояний». - М, 1984. - С. 141-142.

11. Основные этапы развития производства лекарственного препарата «Аспаркам»/ Новик И.И., Оридорога В.А., Спивак А.Л. и др. // Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез. докл. науч.-практ. конф. - Харьков, 1995. - С. 111-112.

Размещено на Allbest.ru