Моно- та поліхіміотерапія у комбінованому лікуванні гліальних пухлин великих півкуль головного мозку. (Клініко-експериментальні дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

IНСТИТУТ НЕЙРОХIРУРГIЇ iмені академіка А.П.Ромоданова

УДК: 616.831.3-006.04-089: 615.28

АВТОРЕФЕРАТ

дисертацiї на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

МОНО- ТА ПОЛIХIМIОТЕРАПIЯ В КОМБIНОВАНОМУ ЛIКУВАННI ГЛIАЛЬНИХ ПУХЛИН ВЕЛИКИХ ПIВКУЛЬ ГОЛОВНОГО МОЗКУ. ( Клініко- експериментальні дослідження ).

14.01.05 - нейрохiрургiя

Хмельницький Генадiй Владиславович

Київ - 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Iнститутi нейрохiрургiї iм.акад.А.П.Ромоданова Академiї медичних наук України

Науковий керiвник: Член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Ромоданов Сергій Андрійович, Інститут нейрохiрургiї iм.акад.А.П.Ромоданова, АМН України, заступник директора iнституту з наукової роботи.

Офiцiйнi опоненти:

Член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Полiщук Микола Єфремович, завідувач кафедри нейрохірургії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупіка, МОЗ України.

Доктор медичних наук , професор Потапов Олександр Іванович, завідувач кафедри нейрохірургії Івано-Франківського державного медичного університету, МОЗ України.

Провiдна установа: Одеський державний медичний університет, кафедра анестезіології, реаніматології, нейрохірургії та післядипломної підготовки, МОЗ України.

Захист вiдбудеться 7 вересня 1999 р. о 12 годинi на засiданнi спецiалiзованої вченої Ради Д.26.557.01 при Iнститутi нейрохірургії iм. акад. А.П.Ромоданова АМН України /254050, м.Київ, вул.Мануїльського, 32/.

З дисертацiєю можна ознайомитись у бiблiотецi Iнституту нейрохiрургiї iм.акад.А.П.Ромоданова АМН України /254050, м.Київ, вул.Мануїльського, 32/.

Автореферат розiсланий 18 червня 1999 р.

Вчений секретар спецiалiзованої вченої Ради, доктор медичних наук, професор Ю.О.Орлов.

антибластичний монохіміотерапія гліальний пухлина

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Глiальнi пухлини складають до 67% всiх пухлин головного мозку, серед них близько 80% мають рiзнi ступенi анаплазiї. Як свiдчить практичний досвiд нейроонкологiї, при використаннi виключно хiрургiчного методу лiкування, середня тривалiсть життя хворих на злоякiснi пухлини становить вiд 5 до 7 мiс. Про це свiдчать данi Арутюнова А.I., 1960; Ромоданова А.П., 1981; Зозулi Ю.П., 1981; Shapiro W.R., 1986; Imperato J.P. et al., 1990.

Лiкування злоякiсних глiом головного мозку залишається невирiшеною проблемою, незважаючи на використання нових методiв лiкування, таких як брахiотерапiя (Quinones-Molina R. et. al.,1994; Fernandez P.M., et.al.,1995; Boisserie G. et. al., 1996), радiохiрургiя (Kline J.L. et. al., 1996; Yamamoto M. et. al., 1996), iнтраоперацiйне використання лазерної (Розуменко В.Д., 1998) та ультразвукової технiки , променевої терапiї (Matsutani M. et. al., 1994; Fujiwara T. et. al., 1995; Wagner W. et. al., 1995) та iнтерстицiальної хiмiотерапiї (Boiardi A. et. al., 1996; Valtonen S. et. al., 1997). Середня тривалiсть життя хворих з глiомами 3-4 ступеня анаплазiї залишається невеликою, в середньому вiд 9 до 18 мiсяцiв. При цьому частота продовженого росту глiом сягає 90% внаслідок високої інвазивності цих пухлин та труднощами їх радикального хірургічного видалення (Wilson C.B., 1975; Choucair A., et al., 1986).

На сучасному етапi обов'язковим принципом є комбiноване лiкування хворих з цiєю патологiєю. До одного з базових компонентiв цього лiкування, крім хірургічного видалення новоутворення, вiдноситься антибластична хiмiотерапiя (Зозуля Ю.П., 1981, 1985; Ромоданов А.П., 1981, 1987; Ромоданов С.А., 1994, 1997; Krouwer H.G., Prados M.D., 1995; Levin V.A., Maor M.M. et al., 1995; Brandes A.A., Fiorentino M.V., 1996; Kaba S.E., Kyritsis A.P., 1997; Prados M.D., Russo C., 1998). На протязі останніх 50 років ведеться інтенсивний науковий пошук, спрямований на підвищення антибластичної ефективності хіміотерапії. Основними напрямками цих досліджень є розробка нових протипухлинних препаратів (Heimans J.J. et al., 1994; Chamberlain M.C., Kormanik P., 1995; Macdonald D. et al., 1996) та поліхіміотерапевтичних схем (Levin V.A. et al., 1995; Bouffet E. et al., 1997; Ameri A. et al., 1997) з вищою протипухлинною активністю, визначення оптимальних шляхів введення (Соснов Ю.Д., 1981; Hirakawa W. et al., 1995; Founzilas G., 1997) хіміопрепаратів та індивідуальної чутливості хворих до кожного конкретного виду антибластичного лікування (Кулик Г.И., Кроль В.И., 1973; Олейник Г.М., 1985; Семенова В.М., Олейник Г.М., 1996). Найбільш поширеними шляхами введення хіміопрепаратів у сучасній нейроонкології є системне (Dvies E. et al., 1996; Brandes A.A., 1996; Kaba S.E., Kyritsis A.P., 1997; Prados M.D., Russo C., 1998), місцеве (Hirakawa W. et al., 1995; Watanabe M. et al., 1995; Valtonеn S. Et al., 1997), внутрішньолікворне (Соснов Ю.Д., 1981), селективне (Founzilas G., 1997; Cloughesy T.F. et al., 1997) та суперселективне (Щеглов В.И. и др., 1981, 1998). Кожний з цих шляхів введення має свої переваги та недоліки, кожному з них у певний час надавали перевагу нейроонкологи. Завданням нашої роботи є визначення антибластичної ефективності різних хіміопрепаратів та поліхіміотерапевтичних комплексів з урахуванням їх механізмів дії на пухлинну тканину.

Таким чином, результати лiкування глiом головного мозку, не можна вважати задовiльними, а загально прийнятi схеми комплексної терапiї цих пухлин потребують подальшого вдосконалення з використанням нових методичних пiдходiв.

Мета дослiдження: підвищити ефективність комбінованого лікування хворих на гліальні пухлини головного мозку за рахунок визначення найбільш адекватних хіміотерапевтичних схем лікування та розробки нових поліхіміотерапевтичних комплексів з використанням експериментальних, клінічних та морфологічних методів досліджень.

Основні завдання дослідження:

1.Дослiдити ефективнiсть антибластичної дiї системної монохiмiотерапiї хлофiденом, фторафуром, вiнкрiстiном , доксорубiцином та поліхіміотерапії новим комплексом VDF на перевиту злоякiсну глiому щурiв (штам 101.8) з її верифікацією на світлооптичному і електронно-мікроскопічному рівні.

2.Дослiдити протипухлинну ефективнiсть рiзних видiв монохiмiотерапiї, циклiчної монохiмiотерапiї та полiхiмiотерапiї у хворих з глiальними пухлинами головного мозку.

3.Провести клінічну апробацію комплексів VDB (вінкрістін+доксорубіцин +белустін), VDF (вінкрістін+доксорубіцин+фторафур), PCV (прокарбазін+ CCNU+вінкрістін).

4.Провести свiтлооптичнi та електронно-мiкроскопiчнi дослiдження впливу антибластичних препаратiв і їх комплексiв при проведеннi безпосередньо предоперацiйної хiмiотерапiї у хворих з глiальними пухлинами головного мозку.

5.Встановити залежнiсть мiж морфологiчними та метаболiчними змiнами на клiтинному рiвнi та середньою тривалiстю життя хворих з глiальними пухлинами. Результати проведених дослiджень узагальнити в методичних пiдходах по прогнозуванню ефективностi дії протипухлинних препаратiв рiзних груп у лiкуваннi хворих iз злоякiсними глiомами головного мозку.

Наукова новизна одержаних результатiв:

1.Проведенi дослiдження вперше дозволили вивчити будову перевивної злоякiсної глiоми щурiв (штам 101.8) на субмiкроскопiчному рiвнi та метаболiзм ферменту Са 2+-АТФ-ази у пухлинних клiтинах.

2.Проведена порiвняльна характеристика ефективностi моно- та полiхiмiотерапiї на експериментальному матерiалi.

3.Проведені клiнiчнi випробування модифiкованих у iнститутi нейрохiрургiї iм.акад.А.П.Ромоданова антибластичних комплексiв VDF, VDB, одного з найефективнiших комплексiв у лiкуваннi глiом головного мозку - PCV. 4.Проведені електронно-мiкроскопiчнi дослiдження змiн, якi вiдбуваються у клітинах гліальних пухлин пiд впливом протипухлинних препаратiв з рiзними механiзмами дiї та антибластичних комплексiв в експериментi та клiнiцi, дослiджено їх вплив на активнiсть Са2+ - АТФ-ази.

5.Встановлено зв'язок мiж патоморфологiчними змiнами у глiальних пухлинах, якi вiдбуваються на клiтинному рiвнi пiд впливом антибластичної терапiї та середньою тривалiстю життя хворих.

6.Виробленi критерiї вiдбору нових протипухлинних препаратiв та нових протипухлинних комплексiв в залежностi вiд їх впливу на пухлиннi клiтини.

7.У клiнiчнiй практицi, проведення безпосередньої дооперацiйної хiмiотерапiї дозволило оцiнити її адекватнiсть у кожному конкретному випадку за характером змiн, якi вiдбуваються на електронно-мiкроскопiчному рiвні.

Практичне значення одержаних результатiв. Проведений експериментально-клiнiчний аналiз використання у комбiнованому лiкуваннi глiальних пухлин головного мозку моно- та полiхiмiотерапiї показав бiльш високу протипухлинну активнiсть полiхiмiотерапiї у порівнянні з монохiмiотерапiію.

Серед препаратiв з рiзними механiзмами дiї у режимi монохiмiотерапiї слiд надавати перевагу циклiчнiй монохiмiотерапiї або препаратам з алкiлуючим механiзмом дiї (ломустiн, хлофiден).

При полiхiмiотерапевтичному лiкуваннi всi протестованi комплекси (PCV, VD-вiнкрiстiн+доксорубiцин, VDB та VDF) показали свою високу протипухлинну активнiсть. Вони можуть використовуватися в лiкуваннi хворих з глiальними пухлинами головного мозку. Серед полiхiмiотерапевтичних комплексiв у комбiнованому лiкуваннi перевагу слiд надавати схемам PCV та VDB.

Встановлено, що ефективнiсть хiмiотерапiї залежить вiд об'єму видалення глiальних пухлин: при операцiях видалення пухлин по перифокальній зоні та субтотального їх видалення ефективнiсть хiмiотерапiї (особливо полiхiмiотерапiї) зростає.

Показано, що ефективнiсть хiмiотерапiї пiсля повторних оперативних втручань рiзко знижується (монохiмiотерапiї у 2 рази, полiхiмiотерапiї - у 1,6 рази). Пiсля повторних операцiй перевагу слiд надавати полiхiмiотерапевтичному антибластичному лiкуванню.

Особистий внесок здобувача: автором самостійно проаналізована література за темою дисертаційної роботи, проведено інформаційний пошук за допомогою бази даних “MEDLINE”. Разом з науковим керівником чл.кор.АМН України , д.м.н., професором Ромодановим С.А. сформульовані мета і завдання дослідження, обговорені і сформульовані висновки. Самостійно проведені експериментальні дослідження. Клінічне обстеження хворих проведено автором разом із співробітниками відділення внутрішньомозкових пухлин Інституту нейрохірургії ім. А.П.Ромоданова АМН України. Світлооптичні та електронно-мікроскопічні дослідження гліальних пухлин проведені під керівництвом д.м.н. Семенової В.М. та д.м.н. Тушевського В.П. Обробка одержаних результатів, написання огляду літератури, розділів власних досліджень автором виконані самостійно.

Апробацiя результатiв дисертацiї. Матеріали дисертації були представлені та обговорювалися на I з'їзді нейрохірургів України (Київ, 1993), II з'їзді нейрохірургів України (Одеса, 1998), I з'їзді нейрохірургів Російської Федерації (Єкатеринбург, 1995), II з'їзді нейрохірургів Російської Федерації (Нижній Новгород, 1998).

Дисертацiя апробована на спільному засiданнi вченої Ради Iнституту нейрохiрургiї iм. акад. А.П.Ромоданова АМН України, кафедр нейрохiрургiї Національного медичного унiверситету і Київської медичної академiї пiслядипломної освiти 20.11.98 року.

Основнi положення, що виносяться на захист. 1.Оцiнка ефективностi антибластичної терапiї за електронно-мiкроскопiчними змiнами, якi вiдбуваються у клітинах перевивної злоякiсної глiоми щурiв (штам 101.8).

2.Антибластична ефективність використання поліхіміотерапії у комбінованому лікуванні гліальних пухлин мозку вища, у порівнянні з монохіміотерапією.

3.Ефективність антибластичної хіміотерапії прямопропорційно залежить від об'єму оперативних втручань та кількості проведених операцій.

4.Оцінка антибластичної ефективності різних видів хіміотерапії за характером патоморфологічних змін у гліальних пухлинах хворих.

Впровадження в практику. Матерiали розробок впровадженi в практичну роботу клiнiки внутрiшньомозкових пухлин головного мозку Iнституту нейрохiрургiї iм. акад. А.П.Ромоданова АМН України.

Основнi положення дисертацiї включенi до курсу лекцiй та практичних занять на кафедрi нейрохiрургiї Київської медичної академiї пiслядипломної освiти.

Публікації. За матеріалами проведених досліджень опубліковано 9 друкованих праць, у тому числі 5 журнальних статей і 4 роботи у збірках тез наукових з'їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацiю викладено на 127 сторінках машинодруку, ілюстровано 25 таблицями і 42 фотографіями. Дисертація складається із вступу, 5 розділів (огляд літератури, матеріали та методи досліджень, хірургічна тактика лікування, дослідження ефективності моно- та поліхіміотерапії в експерименті, порівняльна характеристика ефективності дії моно- та поліхіміотерапії в комбінованому лікуванні хворих з гліальними пухлинами головного мозку), заключення та висновків. Показчик літератури викладений на 17 сторінках і містить 215 найменування використаних джерел. 1 додаток міститься на 7 сторінках.

ЗМIСТ РОБОТИ

Робота грунтується на аналiзi результатiв експериментальних та клiнiчних дослiджень. Експериментальна частина роботи виконана на 290 бiлих, нелiнiйних щурах, яким була трансплантована перевивна злоякiсна глiома щурiв штаму 101.8, отримана з лабораторiї проф. Л.Я.Яблоновської (Iнститут морфологiї людини АМН СРСР) i мала схожiсть зi злоякiсною глiомою людини 3-4 ступеня анаплазiї. Тваринам проводилася системна монохiмiотерапiя хлофiденом, вiнкрiстiном, доксорубiцином, фторафуром та полiхiмiотерапiя комплексом VDF.

Оцiнка ефективностi лiкування здiйснювалася за показниками тривалостi життя тварин, якi одержували хiмiотерапiю, у порiвняннi з групою контролю. В динамiцi антибластичного лiкування тварин проводився аналiз їх загального стану та наявностi вогнищевої неврологiчної симптоматики (рухливi, стато-кiнетичнi розлади та iн.).

З метою вивчення особливостей впливу антибластичних препаратiв на пухлиннi клiтини та їх метаболiзм , а також порiвняння протипухлинної ефективностi дiї рiзних видiв моно- та полiхiмiотерапiї нами проведенi експериментальнi дослiдження найбiльш поширених у нейроонкологiї хiмiопрепаратiв та комплексу VDF на свiтлооптичному, електронно-мiкроскопiчному та цитохiмiчному рiвнях.

Клiнiчнi дослiдження проведено у 145 хворих з глiальними супратенторiальними пухлинами, якi у комбiнованому лiкуваннi отримали рiзнi види моно- та полiхiмiотерапiї. Серед них пацiєнтiв жiночої статi було 55 (37,9%), чоловiчої - 90 (62,1%). Середнiй вiк хворих становив 40 рокiв (вiд 15 до 66).

До комплексу iнструментальних методiв обстеження головного мозку хворих входили: аксiальна комп'ютерна томографiя (145 сп.), ангiографiчнi дослiдження судин (79 сп.), радiоiзотопна дiагностика (66 сп.) та магнiто-резонансна томографiя (7 сп.).

Загальний стан хворих на момент первинного огляду оцiнювався за шкалою Карнавського i всередньому становив 62 бали (вiд 50 до 70 балiв). З наростанням ступеня злоякiсностi пухлин ми спостерiгали зниження середнiх значень числа Карнавського вiд 65 балiв при вiдносно доброякiсних глiомах до 60 балiв при глiобластомах. Основна кiлькiсть пацiєнтiв - 92,4% (134 сп.) хворiла на злоякiснi глiальнi пухлини головного мозку: серед них глiоми третього ступеня анаплазiї мали 64,8% хворих (94 сп.), глiобластоми - 27,6% (40 сп.). Глiоми другого ступеня анаплазiї були представленi найменшою кiлькiстю спостережень (11) i становили 7,6% вiд загальної кiлькостi.

За локалiзацiєю пухлини розподiлялись: ураження однiєї частки вiдзначено у 23 спостереженнях (15,9%), поширення новоутворення на двi сумiжнi частки спостерiгалося у 14 хворих (9,7%). У 8 хворих пухлина займала три частки. В iнших 98 випадках вiдмiчено поширення пухлин у медiаннi вiддiли, що складає 67,6% вiд загальної кiлькостi спостережень. Нашi результати спiвпадають з останнiми лiтературними даними (Марченко С.В., 1997).

У 67 (46,2%) пацiєнтiв пухлини вражали домiнантну гемiсферу головного мозку.

У пiддослiднiй групi всiм хворим (145) проведенi первинні оперативнi втручання: видалення пухлини по перифокальній зоні виконано у 27 сп., субтотальне видалення новоутворення виконано у 51 сп., частково пухлина видалялася у 61 хворого. Паліативні операції проведені у 6 пацієнтів.

Всього операцiй видалення пухлин по перифокальнiй зонi та субтотального їх видалення проведено у 54% хворих.

Повторнi операцiї з приводу видалення продовженого росту пухлин (вiд двох до чотирьох) проведено у 40% пацієнтів, серед них 30,3% оперувалися двiчi, 6,9% - тричi. Чотири операцiї з приводу видалення пухлини проведено у трьох хворих, п'ять разiв пухлина видалялася лише у одного хворого.

Серед дослiджуємої групи (145 сп.) монохiмiотерапiю та циклiчну монохiмiотерапiю отримало 72 хворих, полiхiмiотерапiя проводилася 73 пацiєнтам. Всi основнi параметри у цих групах були статистично зiставлюванi за статтю, вiком хворих, гiстологiчною структурою, локалiзацiєю пухлин та об'ємом оперативних втручань.

На початку хiмiотерапiї, в динамiцi лiкування та на протязi двох тижнiв пiсля кожного курсу проводився стандартний комплекс обстежень хворих (загальний стан кровi, коагулограмма, бiохiмiчнi дослiдження кровi) з послiдуючою терапевтичною корекцiєю при наявностi патологiї (лейкопенiї, тромбоцитопенiї, порушеннях електролiтного балансу та згортаючої системи кровi).

Призначення монохiмiотерапiї проводилося з урахуванням iндивiдуальної чутливостi хворих до певного хiмiопрепарату за енграмою змiни бiохiмiчних показникiв плазми кровi та за процентом зниження сульфгідрильних груп у плазмі крові (Кулик Г.I., Кроль В.I., 1973; Олейнiк Г.М., 1985; Семенова В.М., Олейнiк Г.М., 1996). Монохiмiотерапiя проводилася у випадках, коли хворi були чутливi до певного хiмiопрепарату.

У бiльшостi хворих (88 сп.) хiмiотерапiя проводилася у гострому пiсляоперацiйному перiодi (на 8 - 14 день пiсля операцiї). У 45 випадках проведення перших курсiв антибластичної терапiї було вiдкладено на 2-6 тижнi у зв'язку з проведенням курсу вiдновлювальної терапiї (36 сп.), наявнiстю пiсляоперацiйних ускладнень (9 сп.). 12 хворих отримало перший курс хiмiотерапiї безпосередньо перед операцiєю. У цих 12 хворих додатково проведенi свiтлооптичнi, електронно-мiкроскопiчнi та цитохiмiчнi дослiдження пухлинної тканини з метою виявлення певних особливостей впливу вищевказаних препаратiв та хiмiотерапевтичних комплексiв та оцiнки їх антибластичної ефективностi.

Курси моно- та полiхiмiотерапiї проводилися з iнтервалом у 6 тижнiв. В середньому кожний хворий отримав по 6 курсiв антибластичного лiкування (вiд 1 до 16).

Враховуючи можливi локальнi розбiжностi у гiстоструктурi глiальних пухлин, матерiал для морфологічних досліджень забирався з рiзних дiлянок новоутворень.

Отриманi результати та їх обговорення. Отриманi нами результати дозволили розробити основнi принципи i тактичнi пiдходи до використання системної ад'ювантної хiмiотерапiї у хворих з глiальними пухлинами головного мозку.

Першим етапом нашої роботи було порiвняти протипухлинну ефективнiсть моно- та полiхiмiотерапiї в експериментi, експериментальна апробацiя нового протипухлинного комплексу VDF.

На основi аналiзу експериментальних дослiджень встановлено, що в режимi монохiмiотерапiї всi препарати (хлофiден, вiнкрiстiн, доксорубiцин, фторафур) мали максимальний антибластичний ефект у дозi 1/3 LD50. Проведення хiмiотерапiї у терапевтичних дозах (1/5 LD50) виявило вищу антибластичну активнiсть хлофiдену: середня тривалiсть життя тварин становила 20,1 0,4 дiб. Найнижча середня тривалiсть життя спостерiгалася при монохiмiотерапiї фторафуром: 18,1 1,7 дiб. Середня тривалість життя групи контролю становила 15,3 0.4 діб.

Нами проведена експериментальна апробацiя нового протипухлинного комплексу VDF: при його використаннi вiдмiчено найбiльше подовження життя пiддослiдних тварин (22,8 2,5 дiб), що дало підстави для його клiнiчної апробацiї.

Результати проведених свiтлооптичних та електронно-мiкроскопiчних дослiджень також пiдтвердили вищу антибластичну ефективнiсть полiхiмiотерапiї комплексом VDF у порiвняннi з монохiмiотерапiєю хлофiденом, фторафуром, вiнкрiстiном, доксорубiцином.

Нами встановлено, що пiсля полiхiмiотерапiї комплексом VDF у пухлиннiй тканинi злоякiсної глiоми штаму 101.8 спостерiгаються вираженi деструктивнi змiни у виглядi центральних множинних дiлянок розпаду з крововиливами у цi дiлянки. Крiм клiтин, що розпадаються, виявленi клiтини з наявнiстю рiзних типiв дистрофiчних змiн у виглядi крайової конденсацiї хроматину, рiзних стадiй хроматолiзу. У багатьох клiтинах вiдмiчається втрата ультраструктурної органiзацiї цитоплазми на фонi рiзко виражених дистрофiчно-дегенеративних змiн в її органелах. Хiмiотерапiя хлофiденом (найбiльш ефективним у режимi монохiмiотерапiї препаратом) визивала появу багатьох дiлянок некрозiв у пухлиннiй тканинi, загальна площа яких була значно менша, нiж при лiкуваннi комплексом VDF. Електронно-мiкроскопiчнi дослiдження виявили вираженi дистрофiчно-дегенеративнi змiни переважно некротичного характеру як у ядрах (нiвелювання ультраструктурної органiзацiї ядер), так i в цитоплазмi (виражена лiпiдна дегенерацiя цитоплазми, втрата ультрамiкроскопiчної будови мiтохондрiй, розширення цистерн комплексу Гольджi та поява у цитоплазмi мiєлоподiбних структур дегенеративного характеру).

Фторафур визиває слабкий цитостатичний ефект - щiльнiсть розташування пухлинних клiтин не змiнюється, не виявляється вогнищ некрозiв. Однак у пухлинi на фонi мономорфноклiтинного складу, виявляються "лiкувальнi гiганти". Спостерiгаються пухлиннi клiтини у стадiї дiлення , але кiлькiсть завершених стадiй мiтозiв нижча, у порiвняннi з контролем. На субмiкроскопiчному рiвнi виявлена помiрна лiпiдна дегенерацiя цитоплазми, дистрофiчнi явища у мiтохондрiях при збереженнi великої кiлькостi рибосом та полiсом, що говорить про досить активнi бiосинтетичнi процеси у бiльшiй кiлькостi пухлинних клiтин.

Системна монохiмiотерапiя вiнкрiстiном приводить до появи у пухлинах великої кiлькостi "лiкувальних гiгантiв", деструкцiї клiтин у фазi мiтозу. Виявленi вогнища дифузного розпаду iнтерфазних пухлинних клiтин. Поряд з цим, у пухлиннiй тканинi спостерiгаються невеликi дiлянки коагуляцiйного некрозу. Вказанi змiни супроводжуються зниженням мiтотичного iндексу в 2 рази у порiвняннi з контролем.

Електронно-мiкроскопiчнi дослiдження також виявили виражений дегенеративний вплив вiнкрiстiну на ядра та цитоплазму пухлинних клiтин у виглядi втрати ультраструктурної органiзацiї ядер, рiзких дегенеративних змiн у мiтохондрiях, вираженому розширеннi цистерн ендоплазматичної сiтки, розпаду цитоплазматичних органел з везiкуляцiєю цитоплазми на фонi практично повної втрати рибосом, що свiдчить про рiзке гальмування бiосинтетичних процесiв.

Пiсля проведення антибластичної терапiї доксорубiцином на свiтлооптичному рiвнi пухлина зберiгає гiстоструктуру, аналогiчну контрольним спостереженням. Дiлянок некрозiв пухлина не має. До токсичної дiї доксорубiцину можна вiднести наявнiсть клiтин з карiорексiсом. На субмiкроскопiчному рiвнi спостерiгається помiрна дистрофiя ядерних структур на фонi виражених гiдропiчних змiн у цитоплазмi та зменшенням кiлькостi цитоплазматичних органел. Невелика кiлькiсть рибосом та мiтохондрiй свiдчить про пригнiчення бiосинтетичних процесiв на фонi зниження бiоенергетики клiтин.

На основi аналiзу наших клiнiчних спостережень встановлено, що протипухлинна активнiсть системної ад'ювантної монохiмiотерапiї була найвищою при використаннi препаратiв з алкiлуючим механiзмом дiї - белустiну та хлофiдену. Клiнiчна ремiсiя 9 мiс. i бiльше при лiкуваннi белустiном спостерiгалася у 81% хворих, при використаннi хлофiдену - у 75% пацiєнтiв.

Аналiзуючи особливостi антибластичного лiкування з використанням монохiмiотерапiї в залежностi вiд ступеня анаплазiї пухлин, ми прийшли до висновку, що найдовша середня клiнiчна ремiсiя у групi хворих з глiобластомами, вiдмiчена при лiкуваннi белустiном (16,3 3,9 мiс.). Циклiчна системна монохiмiотерапiя приводила до збiльшення середньої тривалостi клiнiчної ремiсiї до 11,0 2,7 мiс. Глiобластоми практично нечутливi до впливу хлофiдену: середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї хворих при його використаннi у комбiнованому лiкуваннi склала 7,8 1,8 мiс.

Середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї у хворих з глiомами третього ступеня анаплазiї при системнiй ад'ювантнiй монохiмiотерапiї була найвищою при використаннi препаратiв з алкiлуючим механiзмом дiї - белустiну та хлофiдену i становила 18,1 2,0 мiс. та 17,2 3,5 мiс. вiдповiдно.

Середня загальна тривалiсть життя хворих з анапластичними глiомами та глiобластомами була найвища при використаннi циклiчної монохiмiотерапiї (31,5 8,5 мiс. та 22,8 12,9 мiс. вiдповiдно), белустiну (25,4 4,1 мiс. та 17,8 2,0 мiс. вiдповiдно) і хлофiдену (22,0 7,6 мiс. та 15,0 7,7 мiс. вiдповiдно), найменша - при лiкуваннi хворих антиметаболiтами фторафуром (11,0 1,0 мiс.) i проксiфеiном (11,0 7,6 мiс).

Таким чином, за даними аналiзу протипухлинної ефективностi, середньої тривалостi клiнiчної ремiсiї, середньої загальної тривалостi життя хворих найбiльший антибластичний ефект мають циклiчна монохiмiотерапiя та монохiмiотерапiя препаратами з алкiлуючим механiзмом дiї (белустiн, хлофiден). Використання антиметаболiтiв (фторафур, проксiфеiн) доцiльно у комплексі циклічної монохіміотерапії (серед всіх наших спостережень до комплексу циклічної монохіміотерапії входили антиметаболіти).

Клiнiчнi випробування модифiкованих у iнститутi нейрохiрургiї АМНУ комплексiв (VDB та VDF) проведено у 38 хворих. При цьому вiдмiчена їх висока протипухлинна ефективнiсть: для комплексу VDB вона складала 79%, а для комплексу VDF - 69%.

Найбiльша антибластична ефективнiсть (виживаємість хворих понад 9 міс.) спостерiгалася при лiкуваннi 10 хворих з глiальними пухлинами комплексом PCV і становила 100%. Отриманi нами результати ефективностi клiнiчного використання цього комплексу спiвпадають з результатами Brufman G., Halpern J. et al., 1984; Krauseneck P., Muller B., 1995; Bouffet E., Mornex F. et al., 1997; Kaba S.E., Kyritsis A.P., 1997.

Аналiзуючи особливостi протипухлинної дiї рiзних схем полiхiмiотерапiї в залежностi вiд ступеня анаплазiї глiальних пухлин, ми прийшли до висновку, що у хворих з анапластичними глiальними пухлинами найвища середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї спостерiгається при лiкуваннi комплексами VDB, VD та PCV: понад 24,4 3,4 мiс., понад 21,0 2,8 мiс., та понад 18,6 1,6 мiс. вiдповiдно, причому у 13 пацiєнтiв клiнiчнi ремiсiї ще тривають, i, вiдповiдно, реальнi термiни їх cередньої клiнiчної ремiсiї будуть вище. Використання комплексу VDF привело до гiрших результатiв - середня клiнiчна ремiсiя у хворих на глiоми третього ступеня анаплазiї склала понад 14,5 2,4 мiс., при 5 хворих у цiй групi, у яких ремiсiя ще триває.

Проведення полiхiмiотерапiї у хворих з глiобластомами комплексами VD та VDB привело до значно гiрших результатiв: середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї для комплексу VD становила 8,7 1,2 мiс., для комплексу VDB - 9,6 1,4 мiс. У зв'язку з цим, ми вважаємо, що використання комплексiв VD та VDF у комбiнованому лiкуваннi хворих з глiобластомами головного мозку малоефективно.

Середня загальна тривалiсть життя хворих з анапластичними глiомами при проведеннi системної полiхiмiотерапiї була найвища при використаннi комплексу PCV i складала 31,6 9,2 мiс., у пацiєнтiв, лiкованих комплексом VD - 29,6 2,1 мiс., комплексом VDB - 27,8 3,2 мiс., VDF - 25,5 4,1 мiс. Реальна середня загальна тривалiсть життя хворих повинна бути значно вища тому, що 85,7% пацiєнтiв, якi отримували лiкування комплексом PCV, 50% хворих, лiкованих комплексом VD, 37,5% - комплексом VDB та 20% - комплексом VDF, ще отримують лiкування.

Таким чином, всi з вищевказаних комплексiв показали свою високу протипухлинну активнiсть та можуть використовуватися у комбiнованому лiкуваннi анапластичних глiом головного мозку.

Середня тривалiсть клiнiчних ремiсiй, середня тривалiсть життя хворих та протипухлинна ефективнiсть рiзних за механiзмами дiї протипухлинних препаратiв та їх комплексiв суттєво вiдрiзняляся, що не давало змоги зробити висновок якому виду хiмiотерапiї (моно- чи полiхiмiотерапiї) у комбiнованому лiкуваннi глiальних пухлин головного мозку треба вiддати перевагу. З цiєю метою ми провели загальний аналiз антибластичної ефективностi монохiмiотерапiї i полiхiмiотерапiї.

На пiдставi загального аналiзу отриманих результатiв нами виявлено, що загальна протипухлинна ефективнiсть монохiмiотерапiї складає 71%, полiхiмiотерапiї - 76%. Середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї при проведеннi монохiмiотерапевтичного лiкування становить: у хворих з вiдносно доброякiсними глiомами - 31,0 9,0 мiс., анапластичними глiомами - 15,8 1,3 мiс., глiобластомами - 12,1 2,5 мiс. При проведеннi полiхiмiотерапiї вiдповiдно: понад 39,5 4,2 мiс., понад 18,3 1,4 мiс., понад 11,0 1,5 мiс. Реальна середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї буде вища, тому що 23 пацiєнта, якi отримували полiхiмiотерапiю ще продовжують лiкування.

Наші дослідження показали, що середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї прямопропорцiйно залежить вiд радикальностi хiрургiчного видалення пухлини: при бiльшому об'ємi оперативного втручання середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї збiльшується як при монохiмiотерапiї, так i при полiхiмiотерапiї. Ефективнiсть антибластичної хiмiотерапiї пiсля повторних операцiй нижча, нiж пiсля первинних: при проведеннi системної монохiмiотерапiї середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї пiсля повторних операцiй вдвiчi коротша (9,6 1,8 міс.), нiж пiсля первинних, при проведеннi системної полiхiмiотерапiї - коротша у 1,6 рази (12,0 2,0 міс.).

Середня тривалiсть життя пацiєнтiв, якi у комбiнованому лiкуваннi отримували системну ад'ювантну монохiмiотерапiю становить: при вiдносно доброякiсних глiомах - 45,8 25,0 мiс., при анапластичних глiомах - 21,5 2,3 мiс., при глiобластомах - 12,8 2,3 мiс. При проведеннi полiхiмiотерапiї вiдповiдно: понад 64,0 9,1 мiс., понад 28,0 2,4 мiс. та понад 14,5 2,2 мiс. Однорiчна виживаємiсть при монохiмiотерапевтичному лiкуваннi складає 69%, при поліхіміотерапевтичному - 84%, дворiчна відповідно: 36% та понад 48%.

Таким чином, узагальнюючи результати клiнiчних дослiджень використання моно- та полiхiмiотерапiї у комбiнованому лiкуваннi глiальних пухлин головного мозку, ми переконливо довели, що полiхiмiотерапiя має бiльш виражений протипухлинний ефект, у порiвняннi з монохiмiотерапiєю.

Останню дослiджувану групу склали 16 хворих, яким проводилися свiтлооптичнi, електронно-мiкроскопiчнi та цитохiмiчнi дослiдження глiальних пухлин головного мозку пiсля безпосередньо предоперацiйної системної моно- та полiхiмiотерапiї.

Гiстологiчне дослiдження тканини анапластичних астроцитом пiсля монохiмiотерапiї хлофiденом виявило значну кiлькiсть лiкувальних "гiгантiв ". Такi клiтиннi форми являють собою патогномонiчну ознаку цитостатичного впливу антибластичних препаратiв на пухлиннi клiтини (Белоусова А.К., 1980; Краевский Н.А., Соловьев Ю.Н., 1980).

Поряд з ними спостерiгалися у великiй кiлькостi клiтини з ознаками карiопiкнозу, карiолiзу та карiорексiсу. Мiсцями у пухлиннiй тканинi визначалися невеликi за розмiрами вогнища коагуляцiйного некрозу.

При електронно-мiкроскопiчному дослiдженнi у всiх випадках спостерiгалися клiтини з вираженими некробiотичними змiнами у цитоплазмi та ядрi у виглядi втрати субмiкроскопiчної будови цитоплазматичних органел та ядерних структур.

Таким чином, результати свiтлооптичного та електронно-мiкроскопiчного дослiджень пухлин пiсля монохiмiотерапiї хлофiденом на клiнiчному та експериментальному матерiалi подiбнi та свiдчать про токсичну та цитостатичну дiю препарату.

На вiдмiну вiд хлофiдену, белустiн не визиває глибоких змiн у ядрах пухлинних клiтин, не приводить до втрати у цитоплазмi фiбрилярних структур, хоча обидва препарати визивають глибокi дистрофiчно-дегенеративнi змiни у цитоплазмi.

Безпосередня предоперацiйна монохiмiотерапiя фторафуром визиває токсичний вплив мозаїчного характеру. Цитостатичний та деструктивний ефект, що виявляється на тканинному рiвнi, супроводжується, характерною тiльки для фторафуру, вираженою лiпiдною дегенерацiєю цитоплазми та клiтинних вiдросткiв при наявностi вiдносно збережених цитоплазматичних органел та ядер. На пiдставi свiтлооптичних та субмiкроскопiчних дослiджень вдалося встановити, що антибластичний ефект фторафуру при клiнiчних дослiдженнях вищий, нiж при експериментальних. Характерною ознакою дiї цього препарату є лiпiдна дегенерацiя цитоплазми. Свiтлооптичнi дослiдження впливу на анапластичнi глiоми безпосередньо предоперацiйної системної полiхiмiотерапiї вiнкрiстiном i доксорубiцином (VD) та вiнкрiстiном i белустiном (VB) виявили поширенi дiлянки коагуляцiйного некрозу, спостерiгаються "голi" ядра з грубим гiперхроматозом та пiкнозом на фонi вiдсутностi цитоплазми. Звертає увагу дуже низька мiтотична активнiсть цiєї пухлини, про що свiдчать лише поодинокi, патологiчно змiненi мiтози.

При електронно-мiкроскопiчному дослiдженнi препаратiв у всiх переглянутих блоках спостерiгається повний розпад клiтин з утворенням детриту.

Морфологiчнi дослiдження глiальних пухлин головного мозку пiсля проведення хворим безпосередньо предоперацiйної антибластичної терапiї також довели вищу протипухлинну активнiсть полiхiмiотерапiї у порiвняннi з монохiмiотерапiєю, причому ступiнь вираженостi дистрофiчно-дегенеративних та деструктивних змiн у пухлинних клiтинах прямо пропорцiйно залежав вiд ефективностi антибластичної дiї хiмiотерапiї: у препаратiв з високою протипухлинною активнiстю спостерiгалися вираженi дистрофiчно-дегенеративнi та деструктивнi змiни.

Проведенi дослiдження активностi Са2+ -АТФ-ази показали, що розподiл активностi цього ферменту суттєво не вiдрiзняється у клiнiцi та експериментi: продукт реакцiї виявляється на поверхнi цитоплазматичних мембран, у ендоплазматичному ретикулумi, на поверхнi рибосом, у хроматинi та ядерцi.

На основi проведених дослiджень активностi Са2+ -АТФ-ази у пухлинних клiтинах хворих пiсля проведеного антибластичного лiкування можна зробити висновок, що при зростаннi деструктивно-дегенеративних змiн у пухлинних клiтинах її активнiсть знижується. Можливо, iнактивацiя Са2+ - АТФ-ази пов'язана з пiдвищеним внутрiшньоклiтинним рiвнем фосфолiпаз, або рiзким зниженням бiоенергетики пухлинних клiтин у зв'язку з гiдролiзом АТФ до фосфату, або, що найбiльш вiрогiдно, рiзким зниженням концентрацiї внутрiшньоклiтинного Са2+ (Penniston J.T. , 1983; Yoshioka T. et al., 1987).

Таким чином, отриманi нами результати експериментальних, клiнiчних та морфологiчних дослiджень пiдтвердили бiльш високу антибластичну активнiсть полiхiмiотерапiї у порiвняннi з монохiмiотерапiію у комбінованому лікуванні хворих з гліальними пухлинами головного мозку.

ВИСНОВКИ

1. За даними експериментальних дослiджень антибластичний комплекс вiнкрiстiн, доксорубiцин, фторафур (VDF) показав вищу протипухлинну активнiсть у порiвняннi з монохiмiотерапiєю окремими препаратами, якi входять до його складу. При використаннi комплексу VDF вiдмiчено збiльшення середньої тривалостi життя тварин до 22,8 2,5 дiб (на 49,1% у порiвняннi з контролем). Монохiмiотерапiя вiнкрiстiном та доксорубiцином збiльшувала середню тривалiсть життя на 19,5%, фторафуром - на 18,3%.

2. У режимi монохiмiотерапiї, за даними клiнiко-експериментальних, свiтлооптичних та електронно-мiкроскопiчних дослiджень, найбiльш виражений антибластичний ефект мають хiмiопрепарати з алкiлуючим механiзмом дiї (белустiн, хлофiден). Середня загальна тривалість життя хворих з анапластичними гліомами становила: при монохіміотерапії белустіном 25,4 4,1 міс., хлофіденом - 22,0 7,6 міс. Монохіміотерапія антиметаболітами (фторафур, проксіфеін) збільшувало середню тривалість життя хворих відповідно до 11,0 1,0 міс. та 11,0 7,6 міс.

3. Клiнiчнi дослiдження ефективностi монохiмiотерапiї та полiхiмiотерапiї показали бiльш високу антибластичну активнiсть полiхiмiотерапiї у порiвняннi з монохiмiмотерапiєю незалежно від ступеня анаплазії гліальних пухлин: середня тривалiсть життя хворих з вiдносно доброякiсними глiомами становила при поліхіміотерапії понад 64,0 9,1 мiс., при монохіміотерапії - 45,8 25,0 міс.; з анапластичними глiомами відповідно: понад 28,0 2,4 мiс., та 21,5 2,3 міс.; з глiобластомами відповідно: понад 14,5 2,2 мiс. та 12,8 2,3 міс.

4. Середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї прямо пропорцiйно залежить вiд радикальностi хiрургiчного видалення пухлини - при бiльшому об'ємi видалення середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї збiльшується як при монохiмiотерапiї, так i при полiхiмiотерапiї: середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї пiсля операцiй видалення пухлин по перифокальній зоні та субтотального їх видалення становить 21,25 4,9 мiс. при монохiмiотерапiї i понад 20,8 2,5 мiс. при полiхiмiотерапiї; при частковому видаленнi новоутворень - 17,5 2,2 мiс. та понад 17,9 2,1 мiс. вiдповiдно.

5. Ефективнiсть антибластичної хiмiотерапiї пiсля повторних операцiй нижча, нiж пiсля первинних: при проведеннi системної монохiмiотерапiї середня тривалiсть клiнiчної ремiсiї пiсля повторних операцiй вдвiчi коротша (9,6 1,8 міс.), нiж пiсля первинних, при проведеннi системної полiхiмiотерапiї - коротша у 1,6 рази (12,0 2,0 міс.). Протипухлинна активнiсть полiхiмiотерапевтичного антибластичного лiкування пiсля повторних оперативних втручань вища у порiвняннi з монохiмiотерапiєю.

6. Антибластичнi комплекси VDB, VDF та PCV показали свою високу протипухлинну активнiсть у комбiнованому лiкуваннi хворих з глiальними пухлинами головного мозку. Найвищий протипухлинний ефект (тривалiсть життя хворих понад 9 мiс.) вiдзначено у 100% хворих, лiкованих комплексом PCV. Протипухлинна ефективнiсть комплексiв VDB та VDF cтановила, вiдповiдно, 79% та 69%. Cередня тривалiсть життя хворих з анапластичними глiомами також була найвища при лiкуваннi комплексом PCV i становила понад 31,6 9,2 мiс., при лiкуваннi комплексом VD - понад 29,6 2,1 мiс., комплексом VDB - понад 27,8 3,2 мiс., VDF - понад 25,5 9,2 мiс. Комплекси PCV, VDB та VDF доцiльно використовувати у комбiнованому лiкуваннi хворих з глiальними пухлинами мозку.

7. Проведенi експериментальнi і клiнiчнi дослiдження впливу моно- та полiхiмiотерапiї на глiальнi пухлини головного мозку з використанням свiтлооптичних, електронно-мiкроскопiчних методик показали бiльш високий антибластичний ефект полiхiмiотерапiї в порiвняннi з монохiмiотерапiєю.

СПИСОК ОПУБЛIКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦIЇ

1.Клинико-морфологическая оценка чувствительности глиобластом к антибластической операции /Главацкий А.Я., Семенова В.М., Олейник Г.М., Хмельницкий Г.В./.- К.: Бюлетень УАН, 1998.- вип.4, с.55-57.

2.Ультраструктурні дослідження впливу моно- та поліхіміотерапії при комбінованому лікуванні гліом головного мозку /Хмельницький Г.В., Ромоданов С.А., Тушевський В.П., Семенова В.М., Главацький О.Я./.- К.: Бюллетень УАН, 1998.- вип.5, с.137-138.

3.Structural Changes in Malignant Gliomas after Preoperative Chemotherapy /Shmeleva A.A., Romodanov S.A., Khmelnitsky G.V., Tushevsky V.F./.- J. of Neuro-Oncol., 1998.- vol.39, N2, p.158.

4.Кріохірургія гліом головного мозку /Главацький О.Я., Ромоданов С.А., Герасенко К.М., Хмельницький Г.В./.- К.: Бюллетень УАН, 1998.- вип.5, с.144.

5.Олейник Г.М., Хмельницкий Г.В. Изучение противоопухолевой активности хлофидэна при злокачественных опухолях головного мозга.- Нейрохирургия: Респ. межвед. сб.- К: Здоров'я, 1992.- Вып.25, с.48-50.

6.Хмельницький Г.В. Електронно-мiкроскопiчнi дослiдження змiн у клiтинах експериментальної глiоми щурiв /штам 101.8/ пiд впливом протипухлинних препаратiв// Перший з'їзд нейрохiрургiв України (24-26 листопада 1993 р.), К.- 1993.- с.230-231.

7.Ромоданов С.А., Тушевский В.Ф., Хмельницкий Г.В. Воздействие противоопухолевых препаратов на экспериментальную модель злокачественной глиомы крыс /штамм 101.8/. Электронно-микроскопические исследования// І съезд нейрохирургов Рос. Федерации (Екатеринбург, 14-17 июня 1995 г.), Екатеринбург.- 1995.- с.221-222.

8.Ромоданов С.А., Семенова В.М., Тушевський В.П., Хмельницький Г.В. Реакцiя злоякiсної глiальної пухлини щурiв /штам 101.8/ на вплив протипухлинних препаратiв. Мiкроскопiчнi дослiдження // Актуальнi проблеми неврологiї i нейрохiрургiї: Зб. наук.-практ. робiт, присвяч. 10-рiччю органiзацiї кафедри неврологiї i нейрохiрургiї факультету удосконалення лiкарiв i провiзорiв /, Львiвський держ. мед. iн-т.- Львiв.- 1996.- с.226.

9.Ромоданов С.А., Тушевский В.Ф., Хмельницкий Г.В. Характер цитоструктурных изменений в клетках злокачественных глиальных опухолей после дооперационной химиотерапии // II съезд нейрохирургов Рос. Фед. /16-19 июня 1998г., Нижний Новгород/: Материалы съезда.- СПБ.- 1998.- с.150.

АНОТАЦIЇ

Хмельницький Г.В. Моно- та поліхіміотерапія у комбінованому лікуванні гліальних пухлин великих півкуль головного мозку. (Клініко-експериментальні дослідження).- Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю “14.01.05”.-нейрохірургія.- Інститут нейрохірургії ім.акад.А.П.Ромоданова АМН України, Київ, 1999.

Дисертацію присвячено актуальним питанням комбінованого лікування гліальних пухлин головного мозку з використанням різних видів ад'ювантної моно- та поліхіміотерапії на експериментальному і клінічному матеріалі з використанням статистичних, клінічних та морфологічних (світлова та електронна мікроскопія) методик досліджень.

Серед препаратів, які використовувалися для монохіміотерапевтичного лікування, найвищу антибластичну активність проявили алкілуючі препарати CCNU та хлофіден. Використання циклічної монохіміотерапії показало її вищу антибластичну ефективність у порівнянні з іншими досліджуваними препаратами у режимі монохіміотерапії.

Проведені клінічні випробування нових поліхіміотерапевтичних комплексів VDB, VDF показали їх високу ефективність у лікуванні гліальних пухлин мозку різного ступеня анаплазії.

Комплексний аналіз експериментальних, клінічних та морфологічних досліджень виявив незаперечну перевагу поліхіміотерапії над монохіміотерапією у комбінованому лікуванні хворих з гліальними пухлинами головного мозку.

Ключові слова: гліальні пухлини головного мозку, комбіноване лікування, монохіміотерапія, поліхіміотерапія, світлооптичні дослідження, електронно-мікроскопічні дослідження.

Khmelnitsky G.V. Mono-and polychemotherapy in a combined treatment of the brain hemispheres glial tumors. (Clinical experimental research).- Manuscript.

This is dissertation for present on scintifical degree of the candidate of medical sciences at the profession 14.01.05.- neurosurgery.- Institute of Neurosurgery named after acad.A.P.Romodanov MAS of Ukraine, Kyiv, 1999.

The dissertation deals with the current problems relating to a combined treatment of the brain glial tumors by different methods of adjuvant mono- and polychemotherapy. The research was performed on the basis of experimental and clinical material using statistical, clinical and morphological techniques ( light-optical and electronic microscopy). Among the medicines used for monochemotherapy, CCNU and Chlophyden demonstrated the highest antiblastic activity. Cyclic monochemistry showed higher efficacy as compared to any other medical preparation investigated in a a monochemotherapy. Within clinical trials the VDB and VDF new polychemotherapeutic complexes were found to be very effective to treat brain glial tumors with different degree of anaplasia. All-round analysis of experimental, clinical and morphological findings revealed an indisputable advantage of polychemotherapy over monochemotherapy in a combined treatment of patients with brain glial tumors.

Key words : brain glial tumor, combined treatment, monochemotherapy, polychemotherapy, light-optical investigations, electronic- microscopic investigations

Хмельницкий Г.В. Моно- и полихимиотерапия в комбинированном лечении глиальных опухолей больших полушарий головного мозга. (Клинико-экспериментальные исследования).- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.05.- нейрохирургия.- Институт нейрохирургии им. акад.А.П.Ромоданова АМН Украины, Киев, 1999.

Лечение глиальных опухолей головного мозга остается нерешенной проблемой в современной нейроонкологии, несмотря на применение таких новых методик лечения, как брахиотерапия, радиохирургия, интраоперационное использование лазерной и ультразвуковой техники, лучевой терапии, селективной интраартериальной химиотерапии.

На современном этапе наиболее эффективным принципом является комбинированное лечение больных с этой патологией, важную составную часть которого имеет антибластическая химиотерапия.

В экспериментальной части работы доказана высокая противоопухолевая эффективность нового полихимиотерапевтического комплекса VDF (винкристин+доксорубицин+фторафур): средняя продолжительность жизни крыс с перевитой злокачественной глиомой штамма 101.8 возросла на 7,5 дня (на 49,1%) по-сравнению с группой контроля. Монохимиотерапия препаратами, которые входили в состав этого комплекса была менее эффективна: винкристин и доксорубицин увеличивали среднюю продолжительность жизни животных на 3 дня (на 19,6%), фторафур - на 2,8 дня (на 18,3%). Проведение монохимиотерапии новым алкилирующим агентом хлофидэном увеличивало среднюю продолжительность жизни крыс на 4,8 дня (на 31,4%).

Клиническая часть работы состояла из анализа 145 наблюдений больных, которым проводилось комбинированное лечение глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации с использованием разных видов системной адъювантной монохимиотерапии (72 набл.) и полихимиотерапии (73 набл.). Монохимиотерапия проводилась препаратами: ломустином, хлофидэном, фторафуром, проксифеином. В схемах полихимиотерапии проведена клиническая апробация модифицированных в институте нейрохирургии им.акад.А.П.Ромоданова АМНУ комплексов VDF, VDB (винкристин+доксорубицин+белустин) и одного из наиболее эффективных в лечении глиом комплекса PCV (прокарбазин+CCNU+винкристин). Отмечена их высокая противоопухолевая эффективность: свыше 9 мес. жило 100% больных, которые получали комплекс PCV, 79% больных леченных комплексом VDB и 69% - комплексом VDF.

Средняя продолжительность жизни пациентов, которым в комбинированном лечении проводилась монохимиотерапия составила: при относительно доброкачественных глиомах - 45,8 25,0 мес., при анапластических глиомах - 21,5 2,3 мес., при глиобластомах - 12,8 2,3 мес. Проведение полихимиотерапии было более эффективным: средняя продолжительность жизни при относительно доброкачественных глиомах составила свыше 64,0 9,1 мес., при анапластических глиомах - свыше 28,0 2,4 мес., при глиобластомах - свыше 14,5 2,2 мес. Однолетняя выживаемость при использовании монохимиотерапии составила 69%, при использовании полихимиотерапии - 84%, двухлетняя соответственно: 36% и свыше 48%.

Проведенные светооптические и электронно-микроскопические исследования после проведения моно- и полихимиотерапии на экспериментальном и клиническом материале подтвердили более высокую противоопухолевую эффективность полихимиотерапии в сравнении с монохимиотерапией, причем степень выраженности дистрофически-дегенеративных изменений прямопропорционально зависела от противоопухолевой активности препаратов и полихимиотерапевтических схем: препараты и комплексы с высокой активностью вызывали более выраженные дистрофически-дегенеративные изменения в опухолевых тканях и клетках.

Ключевые слова: глиальные опухоли головного мозга, комбинированное лечение, монохимиотерапия, полихимиотерапия, светооптические исследования, электронно-микроскопические исследования.

Размещено на Allbest.ru