Диференційоване призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів ангіотензина II при різних стадіях есенціальної гіпертензії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Спеціальність: Кардіологія

Ломакіна Ольга Василівна

Харків, 1999 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока розповсюдженість артеріальної гіпертензії (АГ) в Україні (згідно даних епідеміологічних досліджень вона складає до 20% населення), збільшення на фоні підвищеного артеріального тиску ризику смертності, виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту, серцевої недостатності (СН), хронічної ниркової недостатності, пов'язані з цим медичні та соціальні проблеми, а також економічні затрати обумовлюють постійний інтерес до проблем патогенезу та лікування даного захворювання. (І.П. Смірнова, 1998, V.J. Dzau, G. Gibbons, 1991, S. MacMahon et al., 1997).

В зв'язку з успіхами молекулярної біології та експериментальної медицини стало можливим вивчення однієї з найбільш цікавих проблем в цій області - ролі ендотеліальної дисфункції в патогенезі АГ (P.M. Vanhoutte, 1993, C.J. Ferro, D.J. Webb, 1997).

В результаті багаточисельних досліджень було встановлено, що ендотеліальні клітини синтезують та вивільнюють біологічно активні речовини, які контролюють тонус та ріст гладенько-м'язової мускулатури судин. Ці субстанції включають потужні вазодилататори та інгібітори факторів росту - оксид азоту (NO), натрійуретичний пептид типу С, простациклін, недавно відкритий пептид адреномедулін та ендотелін-1 (ЕТ-1) - один з самих потужних серед відомих на сьогодняшній день вазоконстрикторів (О.Н. Горбачева и др., 1991, C.B. Treasure, 1993, J.C. Burnett, 1997).

В клінічних умовах порушення ендотеліальної функції і роль в них ЕТ-1 і системи NO найбільш вивчено при атеросклерозі. Для АГ на сьогодняшній день відомо, що підвищення артеріального тиску (АТ) у таких хворих асоціюється з погіршенням ендотелій-залежної вазорелаксації. Дисфункція ендотелія може бути виявлена при застосуванні таких агоністів, як ацетилхолін або брадікінін, які діють на рівні різноманітних рецепторів та шляхів передачі міжклітинного сигнала (A. Lerman, 1995).

Крім цього, АГ також характеризується структурними порушеннями судин, які приводять до підвищення співвідношення товщина стінки/внутрішній діаметр судини. Ці структурні порушення вірогідно являються критичними для підтримки та прогресування гіпертензії, незалежно від її етіології. В цьому зв'язку важливо підкреслити, що ренін-ангіотензинова система грає ключову роль в модуляції судинної структури при гіпертензії (M. Caulfield et al., 1994, J. Beige, 1997).

Препарати, які застосовують для лікування АГ, повинні не тільки ефективно знижувати рівень АТ, але й позитивно впливати на процеси ремоделювання судин та серця. Так, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), як було показано в різноманітних дослідженнях, не тільки ефективно знижують рівень АТ, але й за рахунок блокади утворення ангіотензину II та підвищення вмісту брадикініну (що приводить до вивільнення оксиду азоту та простацикліну) виявляють сприятливі ефекти на функцію ендотелія (K.B. Brosnihan et al., 1996, D.J. Campbell et al., 1996).

На відміну від інгібіторів АПФ антагоністи рецепторів ангіотензина II забезпечують специфічну блокаду рецепторів ангіотензину II першого типу і не підвищують рівень брадикініну (K. Tsunoda et al., 1993, C.I. Johnston et al., 1997). Однак, до теперішнього часу не вивчено порівняний вплив інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензина II на показники, які характеризують функцію ендотелію у хворих з АГ і не розроблено диференційовані схеми призначення цих препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Матеріали дисертації випливають з планових науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету. Дисертаційна робота є складовою частиною науково-дослідних робіт кафедри “Патологія серцево-судинної системи” № Держ. реєстрації 01950023462.

Мета дослідження. Розробка схем дифереційованого призначення інгібітора АПФ еналаприла малеата та антагоніста рецепторів ангіотензина II лозартана на основі вивчення їх впливу на електрокардіографічні та гемодинамічні параметри і показники, які характеризують функцію ендотелія у хворих з різними формами АГ для підвищення ефективності терапії та покращення прогнозу захворювання.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічну ефективність та безпечність терапії еналаприла малеатом (ренітек) і лозартаном (козаар) у хворих з різними клінічними формами АГ;

2. Визначити рівні ЕТ-1 та вторинного месенджера NO - ЦГМФ та оцінити співвідношення вазоконстрикторних (ЕТ-1) і вазодилататорних (ЦГМФ) факторів при різних клінічних формах АГ;

3. Встановити вплив на ендотеліальну дисфункцію інігбітора АПФ еналаприла малеата та антагоніста рецепторів ангіотензина II лозартана на підставі динаміки рівнів ЕТ-1 і ЦГМФ під впливом терапії даними препаратами у хворих з АГ;

4. Дослідити динаміку електрокардіографічних показників і гемодинамічних параметрів у хворих з АГ під впливом терапії еналаприла малеатом та лозартаном.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчена порівняльна клінічна ефективність та безпечність терапії інігібітора АПФ еналаприла малеата та блокатора рецепторів ангіотензина II лозартана у хворих з різними клінічними формами АГ. Встановлена залежність клінічних проявів та рівнів АТ від ступеню ендотеліальної дисфункції, яку оцінювали по рівням ЕТ-1 і ЦГМФ, та можливість покращення функції ендотелію під впливом терапії препаратами, що вивчались. Показано позитивний вплив блокаторів ренін-ангіотензинової системи на гемодинамічні та електрокардіографічні показники, що проявлявся для еналаприла малеата в більшій частоті нормалізації кінцевої частини шлуночкового комплексу ЕКГ і в більш значущому зниженні загального периферичного опору судин, а для лозартана - в більш значимому покращенні електрокардіографічного прогностичного індексу. Виявлено, що рівні АТ та стадія АГ в значній мірі визначаються вмістом ЕТ-1 і ЦГМФ, а також їх співвідношенням - підвищення концентрації вазоконстриктора ЕТ-1 та виснаження можливості компенсаторного синтезу вазодилататора NO визначає ступінь ендотеліальної дисфункції і, як наслідок, рівні АТ та стадію АГ. Терапія блокаторами ренін-ангіотензинової системи сприяє покращенню функції ендотелія.

Практичне значення одержаних результатів. Показана висока клінічна ефективність терапії АГ блокаторами ренін-ангіотензинової системи при більшій безпечності лозартана в порівнянні з еналаприла малеатом. Виявлено, що співвідношення вазоконстрикторів та вазодилататорів (ЕТ-1/ЦГМФ) на ранніх стадіях захворювання знаходиться в рамках нормальних значень, тоді як прогресування АГ супроводжується підвищенням даного співвідношення. Терапія блокаторами ренін-ангіотензинової системи приводить до покращення даного співвідношення, причому при помірній та важкій формі АГ вплив еналаприла малеата на ендотеліальну дисфункцію є більш значущим за рахунок більшого підвищення вмісту в плазмі вторинного месенджера оксида азота - ЦГМФ і, відповідно, більшого зниження співвідношення ЕТ-1/ЦГМФ.

Виявлено, що застосування еналаприла малеата в порівнянні з лозартаном у хворих з АГ більш показано у пацієнтів зі змінами кінцевої частини шлуночкового комплексу ЕКГ, особливо ішемічного походження, і при необхідності швидкого зниження загального периферичного опору судин, тоді як використання лозартана має переваги у хворих з високим ризиком несприятливого перебігу захворювання, який може бути розраховано за допомогою електрокардіографічного прогностичного індекса.

Дані, отримані при виконанні роботи, використовуються в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб, ЛФК та СМ Харківського державного медичного університету. Результати дослідження впроваджено в практику роботи Інституту терапії АМН України, дорожної клінічної лікарні №2 ПЗД, міської клінічної лікарні №27 м. Харкова, міської клінічної лікарні №28 м. Харкова, Харківської обласної студентської лікарні, міської клінічної лікарні №11 м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проаналізована наукова література по проблемі, що вивчалась, проведено клініко-інструментальне обстеження, в тому числі ультразвукове обстеження та обробка даних електрокардіографії з використанням оригінальної методики. Розроблена схема диференційованого призначення еналаприла малеата і лозартана в залежності від форми та ступеню артеріальної гіпертензії. Автором проведена статистична обробка і аналіз отриманих результатів з використанням сучасних математичних методів та комп'ютерної техніки. Здобувачем самостійно написані всі розділи роботи, сформульовано висновки та практичні рекомендації. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичних конференціях молодих вчених (Харків, 1996, 1997), засіданнях Харківського науково-медичного товариства (Харків, 1998), науково-практичній конференції, присвяченій проблемам дорожньої медицини (Харків, 1997) та науково-практичній конференції “Нові горизонти клініки внутрішніх захворювань” (Харків, 1998). Публікації. По темі дисертації опубліковано 6 робіт (3 статті у наукових журналах та 3 статті в збірниках наукових праць). Структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 160 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 10 малюнками та 11 таблицями і складаються зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 205 джерел, з яких 46 вітчизняних та 159 зарубіжних.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В обстеження було включено 120 хворих з есенціальною артеріальною гіпертензією, які знаходились на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні міської клінічної лікарні №27 м. Харкова в період з 1996 по 1998 роки.

Використовували класифікацію рівнів АТ у дорослих і стадій АГ по ступені пошкодження органів-мішеней, запропонованій ВООЗ та міжнародним товариством по вивченню гіпертензії.

Хворих обстежували при поступленні (до призначення гіпотензивної терапії) та на 20 день лікування. Проводилось рутинне лабораторне обстеження, в тому числі визначення вмісту електролітів крові та сивороткового креатініну. Визначення вмісту калія і натрія проводили в плазмі крові (без наявності ознак гемолізу) методом полум'яної фотометрії з побудовою калібровочних кривих. Креатинін сироватки визначали уніфікованим методом кольорової реакції Ясса за допомогою наборів реактивів.

Реєстрацію ЕКГ спокою проводили в 12 стандартних відведеннях з використанням при необхідності додаткових відведень.

Дослідження скоротливої здатності міокарда і параметрів гемодинаміки проводилось методом ультразвукової ехокардіографії за допомогою апарата ТИ-628 (Україна) в М- та В- режимах. Розраховували найбільш показові гемодинамічні параметри: кінцево-систолічний об'єм (КСО), кінцево-діастолічний об'єм (КДО) і фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ).

Показники, що характеризують функцію ендотелія, визначали в плазмі крові радіоімунологічним (ЕТ-1) та імуноферментним (ЦГМФ) методом за допомогою відповідних наборів. Всі реактиви використовувались згідно інструкції для проведення аналізів.

Статистична обробка даних проводилась згідно правил обробки медично-біологічної інформації за допомогою статистичної програми STATISTICA FOR WINDOWS (StatSoft, США). Всі отримані дані подано у вигляді середнього арифметичного (М) його стандартна девіація (SD).

Результати власних досліджень.

Серед обстежених 120 хворих було 68 чоловіків (57%) та 52 жінки (43%), середній вік обстежених пацієнтів склав 51,26,1 роки, середня тривалість захворювання - 6,12,3 роки.

В залежності від рівнів АТ при поступленні до стаціонару пацієнти розподілялись наступним чином:

- м'яка АГ була виявлена у 71 пацієнта (59,2%), при цьому середні цифри АТ склали: систолічний АТ 162,414,7 мм. рт. ст., діастолічний - 100,35,3 мм. рт. ст.;

- помірна і важка АГ спостерігалась у 49 (40,8%) пацієнтів з наступними середніми цифрами АТ: систолічний - 188,516,1 мм. рт. ст., діастолічний - 109,28,3 мм. рт. ст.

Тільки 14 пацієнтів (11,7%) мали I стадію захворювання. У останніх відмічались ті або інші ознаки ураження органів-мішеней різного ступеню вираженості, відповідно у 61 (50,8%) пацієнта була встановлена II-га та у 45 (37,5%) пацієнтів - III-тя стадія захворювання.

Ускладену спадковість з боку обох батьків вдалося виявити у 18 (15%) пацієнтів, з боку родичів другого ступеня спорідненості - у 9 (7,5%) пацієнтів. Ожиріння різного ступеня виявлялось у 70,6% чоловіків (48 пацієнтів) та у 63,5% жінок (33 пацієнтки). Цукровий діабет II типу спостерігався у 11 (9,2%) пацієнтів. Палили в теперішній час 34 (28,3%) пацієнта, 9 (7,5%) були паліями в минулому.

При поступленні в стаціонар пацієнти випадковим чином були розділені на 2 групи: пацієнтам 1-ї групи, в яку ввійшли 62 хворих, призначали еналаприла малеат (Ренітек) в початковій дозі 10 мг на добу, а хворим 2-ї групи, в яку ввійшли 58 пацієнтів - лозартан (Козаар) в початковій дозі 50 мг на добу. Групи були зпівставні по основним клініко-демографічним показникам. Рівні АТ в групі 1 склали: систолічний 177,416,8 мм. рт. ст., діастолічний - 105,28,3 мм. рт. ст., в групі 2 - систолічний - 175,715,6 мм. рт. ст., діастолічний - 106,49,7 мм. рт. ст.

Клінічна ефективність та безпечність терапії, що проводилась, оцінювалась на 5, 10, 15 та 20 день перебування в стаціонарі, дані представлено в таблиці 1.

Результати, представлені в таблиці, свідчать про високу ефективність лікування в обох групах хворих. При цьому ні по одному з показників, які використовувались для оцінки клінічної ефективності, не було одержано вірогідних відмінностей між групами. В той же час безпечність терапії відрізнялась.

У пацієнтів, які отримували лозартан, на відміну від пацієнтів, які отримували еналаприла малеат, не було відмічено кашлю, розвитку гіперкаліемії, значимої гіпотензії та ангіоневротичних набряків.

Однак, говорячи про побічні ефекти, які розвивались на фоні прийому еналаприла малеата, потрібно підкреслити, що відмічена гіперкаліемія не була клінічно значимою, такі симптоми, як погіршення смаку або зниження апетиту не потребували відміни препарата, гіпотензія у всіх випадках була “гіпотензією першої дози”.

Побічні ефекти, які потребували відміни препарата, розвились у 5 (8,1%) пацієнтів в групі 1 та у 1 (1,7%) пацієнта в групі 2, відмінності невірогідні, p<0.10.

Оцінка безпечності терапії проводилась також за допомогою вербально-рейтингової шкали (ВРШ) лікарем та пацієнтом, при цьому вірогідно краща переносимість препарата відмічалась в групі пацієнтів, які отримували лозартан.

Одним з важливих моментів лікування АГ, поряд з нормалізацією АТ є здатність препаратів впливати на ендотеліальну дисфункцію і процеси ремоделювання судин.

Вивчення вмісту ЕТ-1 показало, що його рівень в плазмі крові здорових осіб (контрольна група) склав 6,12,1 пг/мл проти 7,12,1 пг/мл в плазмі крові хворих з АГ (n=72), відміни вірогідні, p<0.05. Таким чином, у хворих з АГ в цілому можна говорити про ендотеліальну дисфункцію з перевагою вазоконстрикторного ланцюга, одним з механізмів реалізації якого є підвищення рівня ЕТ-1 в плазмі.

Таблиця 1. - Клінічна ефективність і безпечність терапії еналаприла малеатом і лозартаном у хворих АГ:

Примітки:

1. ВРШ - візуально-рейтингова шкала;

2. * - p<0.001 в порівнянні з даними до лікування;

3. † - p<0.05 при порівнянні результатів між групами;

4. ‡ - p<0.01 при порівнянні результатів між групами.

Тривалість перебігу захворювання багато в чому визначає стан ендотелію судин і ураження органів-мішеней. Аналіз концентрації ЕТ-1 в плазмі в залежності від тривалості захворювання показав, що у пацієнтів з тривалістю хвороби менше 1 року (n=11) рівень ЕТ-1 склав 6,32,1 пг/мл, що значимо не відрізнялось від контрольних значень (p>0.20). У пацієнтів з тривалістю АГ від 1 року до 5 років (n=38) вміст ЕТ-1 був 7,92,4 пг/мл, що було достовірно вище, чим в контролі (p<0.01), але вірогідно не відрізнялось від значень в групі пацієнтів з тривалістю АГ менше 1 року (p<0.10).

Пацієнти з тривалістю захворювання більше 5 років мали рівень ЕТ-1 9,73,0 пг/мл, що було не тільки вірогідно вище, чим в контролі (p<0.001), але і в групі хворих з тривалістю АГ менше 1 року (p<0.01) та с тривалістю АГ від 1 року до 5 років (p<0.01).

Вміст ЦГМФ (вторинного месенджера NO) в контрольній групі склав 6,91,6 нмоль/л, а в групі хворих з АГ в цілому - 6,71,9 нмоль/л, відміни невірогідні (p>0.20).

Аналіз підгруп показав, що при відсутності достовірних відмін між контрольною групою та групою хворих з АГ в цілому у пацієнтів з тривалістю захворювання до 1 року (n=11) рівень ЦГМФ вірогідно підвищувався - 9,42,7 нмоль/л, p<0.01.

При тривалості захворювання від 1 року до 5 років (n=38) концентрація ЦГМФ склала 7,71,9 нмоль/л, значимо не відрізняючись від такої в групі контролю (p<0.10), в той же час вірогідно знижуючись в порівнянні з групою пацієнтів з тривалістю захворювання менше 1 року (p<0.05).

У пацієнтів з тривалістю захворювання більше 5 років рівень ЦГМФ рівнявся 5,41,2 нмоль/л, що було не тільки достовірно нижче, чим в групах з тривалістю захворювання менше 1 року (p<0.001) і від 1 року до 5 років (p<0.001), але і нижче, ніж в групі контролю (p<0.001). В зв'язку з тим, що в патогенезі АГ провідна роль належить порушенню співвідношення вазодилататорних та вазоконстрикторних механізмів, нами було додатково проаналізовано співвідношення ЕТ-1/ЦГМФ, яке склало в контрольній групі 0,910,28, а в групі хворих з АГ-1,10,31, що було вірогідно вище, чим в групі контролю.

У пацієнтів з тривалістю захворювання менше 1 року це відношення склало 0,710,19, що було вірогідно нижче, чим в контролі (p<0.05). Таке зниження даного відношення свідчить про перевагу вазодилататорних механізмів в початковій стадії захворювання та про наявність та задовільний стан компенсаторних механізмів на ранніх стадіях захворювання.

При тривалості захворювання від 1 року до 5 років відношення ЕТ-1/ЦГМФ вірогідно підвищується не тільки в порівнянні з групою пацієнтів з тривалістю захворювання до 1 року (p<0.001), але і в порівнянні з контрольною групою (p<0.01) і становить 1,090,22.

Проведений в подальшому аналіз підгруп показав, що у хворих з I стадією (n=11) захворювання (ознаки ураження органів-мішеней відсутні) рівень ЕТ-1 склав 6,82,2 пг/мл, вірогідно не відрізняючись від значень в групі контролю (p>0.20). У хворих з II (n=34) стадією АГ (виявляються ознаки ураження органів-мішеней) - 8,62,5 пг/мл, що було вірогідно вище, чим в контролі (p<0.001) і в групі пацієнтів з I стадією захворювання (p<0.05). При III стадії захворювання (n=27) спостерігається подальше підвищення рівня ЕТ-1 до 9,32,8 пг/мл, що вірогідно відрізняється з вмістом ЕТ-1 в плазмі як в групі контролю (p<0.001), так і в групі пацієнтів з I стадією захворювання (p<0.02).

Тенденція до подальшого підвищення рівня ЕТ-1 при III стадії захворювання не досягла статистично значимих відмін.

Вміст ЦГМФ при I стадії захворювання склав 7,62,1 нмоль/л, що при деякій тенденції до підвищення в порівнянні з контрольною групою не досягло статистично вірогідних відмін (p>0.20), тоді як при II стадії захворювання рівень ЦГМФ значимо знижувався - до 6,01,9 нмоль/л - не тільки в порівнянні з групою пацієнтів з I-ю стадією захворювання (p<0.05), але і в порівнянні з групою контролю (p<0.05).

При III стадії захворювання концентрація ЦГМФ продовжує знижуватися і складає 5,51,2 нмоль/л, що вірогідно нижче, чим в групі контролю (p<0.001) і в групі пацієнтів з I-ю стадією захворювання (p<0.02), однак значно не відрізняється від значень у пацієнтів з II-ю стадією АГ (p>0.20).

Відношення ЕТ-1/ЦГМФ при I-й стадії хвороби склало 0,880,19, що не відрізнялось вірогідно від контрольної групи. При II-й стадії це відношення достовірно зростає до 1,390,39, як в порівнянні з контрольною групою (p<0.001), так і в порівнянні з групою пацієнтів з I-ю стадією хвороби (p<0.001).

У пацієнтів з III-ю стадією захворювання це відношення ще більш підвищується - 1,650,48, що вірогідно відрізняється від групи контролю та групи з I-ю стадією хвороби (p<0.001), а також від групи пацієнтів з II-ю стадією захворювання (p<0.05).

Аналіз вмісту ЕТ-1 з м'якою АГ (n=42) показав наявність тенденції до підвищення рівня ЕТ-1 (рис.1) в плазмі крові - 6,82,8 пг/мл, однак ці відміни не являються статистично значимими в порівнянні з групою контролю (p>0.20).

Концентрація ЕТ-1 в плазмі крові пацієнтів з помірною та важкою АГ (n=30) склала 8,43,6 пг/мл.

Ці значення були вірогідно вищими не тільки в порівнянні з групою контролю (p<0.01), але і в порівнянні з даними, які було отримано в групі I (p<0.05).

Рис. 1. - Вміст ЕТ-1 і ЦГМФ в залежності від рівня АТ:

Примітка: * - p<0.01 в порівнянні з групою контролю.

Рис. 2. - Співвідношення ЕТ-1/ЦГМФ в залежності від рівня АТ:

Примітка: * - p<0.001 в порівнянні з кожною групою.

Вміст ЦГМФ, в свою чергу, у пацієнтів з м'якою АГ не відрізнявся від контрольної групи і склав 7,02,3 нмоль/л, а у пацієнтів з помірною та важкою АГ-5,71,8 нмоль/л, що було вірогідно нижче, чим в групі контролю (p<0.01).

Співвідношення ЕТ-1/ЦГМФ у пацієнтів з м'якою АГ склало 0,930,21 (рис. 2), а у пацієнтів з помірною та важкою АГ-1,420,33, відміни між групами вірогідні, p<0.001.

В результаті проведеного кореляційного аналізу між рівнями ЕТ-1 і АТ було виявлено позитивний кореляційний зв'язок: між рівнем ЕТ-1 і систолічним АТ (r=0.72, p<0.001) и подібна, хоч і не така сильна кореляційна залежність) між рівнями ЕТ-1 та діастолічним АТ (r=0.61, p<0.02). Проведений кореляційний аналіз не показав залежності вмісту ЦГМФ від АТ в обстеженій групі пацієнтів в цілому (r=-0.26, p<0.20 для систолічного АТ і r=-28, p<0.10 для діастолічного АТ). В той же час кореляційний аналіз, проведений в групах хворих з різною тривалістю захворювання показав, що в групі пацієнтів з давністю АГ до 1 року рівень ЦГМФ прямо корелював з рівнем АТ - систолічного з r=0.54, p<0.05 і діастолічного - з r=0.68, p<0.01.

У пацієнтів з тривалістю захворювання більше 5 років спостерігалась зворотня кореляційна залежність між рівнями ЦГМФ і АТ - для систолічного r=-0.49, p<0.05 і для діастолічного - r=-0.59, p<0.02.

Динаміку показників, що вивчались, в процесі лікування представлено в таблиці 2.

Таблиця 2. - Динаміка показників, які характеризують функцію ендотелія у хворих АГ в процесі лікування (MSD):

Примітки: * - p < 0.02, ** - p<0.01 при порівнянні результатів з даними до лікування.

Як слідує з результатів, що приведено в таблиці, в обох групах після лікування відмічалась тенденція до зниження рівня ЕТ-1 і підвищення рівня ЦГМФ. Однак, вірогідні відміни було отримано при вивченні відношення ЕТ-1/ЦГМФ, яке характеризує зв'язок між продукцією вазоконстрикторних і вазодилатаційних субстанцій. Таким чином, блокатори ренін-ангіотензинової системи - інігібітор ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприл та антагоніст рецепторів ангіотензина II лозартан - зменшували ступінь ендотеліальної дисфункції. Однак, вірогідність отриманих результатів була вищою в групі пацієнтів, які лікувались еналаприлом. Вивчення впливу терапії, що проводилась, на показники ЕКГ оцінювалось на підставі динаміки кінцевої частини шлуночкового комплекса. Так, зниження сегмента ST в 1-й групі до лікування відмічалось у 9 (14,5%) пацієнтів, після лікування - у 6 (9,7%), при цьому кількість відведень на одного хворого відповідно склала 3,20,6 і 1,40,3 (p<0.01). В групі 2 зниження сегмента ST до лікування було зареєстровано у 8 (13,8%) пацієнтів, а після лікування - у 6 (10,3%). Кількість відведень на одного хворого при цьому склала 3,40,7 проти 2,10,5 (p<0.01 при порівнянні даних до і після лікування, p<0.01 при порівнянні даних між групами). Інверсія зубця Т до лікування спостерігалась в групі 1 у 5 (8,1%) пацієнтів, після лікування - 2 (3,2%), кількість відведень на одного хворого при цьому склала 2,90,4 проти 0,90,2 (p<0.01). В групі 2 кількість хворих з інверсією зубця Т значним чином не змінилось - 4 (6,9%) проти 2 (3,4%), так же, як і кількість відведень на одного хворого - 2,70,5 проти 1,70,4.

Для оцінки впливу терапії на прогноз захворювання нами була вибрана шкала міокардіального пошкодження CIIS (від анг. Cardiac Infarction Injury Score), висока інформативність якої у хворих з АГ була показана P.M. Rautaharja et al., 1987.

Середні значення CIIS у всій групі пацієнтів з АГ склали 17,43,4. При цьому в групах хворих, які отримували еналаприл або лозартан, до початку лікування ці значення склали 16,94,1 та 17,84,3 (відміни не вірогідні, p>0.20). Після курсу лікування в групі пацієнтів, які отримували еналаприл, спостерігалась тенденція до зниження даного показника в порівнянні з даними до лікування до 15,45,1, яка не досягла статистично достовірних відмін. В той же час в групі пацієнтів, які отримували лозартан, зниження даного показника було вірогідним - 15,94,9 (p<0.05). Таким чином, ризик летального виходу від серцево-судинних причин вірогідно знижувався в групі пацієнтів, які отримували лозартан, на відміну від групи пацієнтів, які лікувались еналаприлом, де це зниження носило лише характер тенденції. В різноманітному ураженні органів-мішеней при АГ серцю відводиться особлива увага не тільки як життєво важливому органу, але й з урахуванням частоти ураження - майже 70% пацієнтів з АГ мають ураження серця. Існувавше тривалий час поняття “гіпертонічне серце” та більш точне “ремоделювання серця”, яке запропоновано в останні роки, об'єднують комплексні морфологічні та структурні зміни лівих відділів серця (в першу чергу лівого шлуночка), які проводять до їх гіпертрофії і дилатації порожнин, що стає причиною розвитку СН і є фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, включаючи раптову смерть.

В цьому зв'язку окрім динаміки ЕКГ нами було проаналізовані зміни гемодинамічних показників в процесі лікування еналаприлом і лозартаном (таблиця 3).

Таблиця 3. - Зміни гемодинамічних показників під впливом терапії еналаприла малеатом і лозартаном (MSD):

Примітки:

* - p < 0.05, † - p<0.001 при порівнянні результатів до і після лікування;

‡ - p<0.01 при порівнянні результатів між групами.

Вибрані нами для аналізу показники відображують вплив препаратів на переднавантаження (КДО) і післянавантаження (загальний периферичний опір судин - ЗПОС). Відповідно можна говорити про те, що лікування хворих з АГ інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензина II сприятливо впливає на структурно-функціональний стан серця за рахунок зниження перед та післянавантаження. Цей вплив проявляється вже в перші тижні лікування, при цьому призначення інгібіторів АПФ в порівнянні з антагоністами рецепторів ангіотензина II приводить до більшого зниження післянавантаження. Зниження ЗПОС є важливим фактором запобігання ремоделюванню судин.

Найбільші зміни відмічено саме з боку ЗПОС. В процесі лікування відбувалося вірогідне зниження ЗПОС в обох групах, більш значне в групі хворих, які лікувались еналаприлом. При відсутньості вірогідних відмін в даному показнику між групами до початку терапії в кінці курсу лікування ЗПОС був вірогідно нижчим в групі хворих, які приймали еналаприл.

ВИСНОВКИ

1. Клінічна ефективність еналаприла малеата і лозартана в терапії хворих з АГ, яка оцінювалась по ступеню зниження артеріального тиску, кількості пацієнтів з нормалізацією артеріального тиску, кількості пацієнтів з необхідністю додаткового призначення антигіпертензивних препаратів та вербально-рейтинговій шкалі вірогідно не відрізнялась. При цьому лозартан достовірно краще переносився пацієнтами і викликав меншу кількість побічних реакцій;

2. Вміст ЕТ-1 у хворих з АГ підвищується, особливо по мірі прогресування захворювання і наростання ознак ураження органів-мішеней та прямо корелює з рівнями систолічного і діастолічного артеріального тиску. Зміни вторинного месенджера оксиду азота - ЦГМФ носять нелінейний характер, компенсаторно підвищуючись на ранніх стадіях захворювання без ознак ураження органів-мішеней і знижуючись по мірі прогресування захворювання;

3. На ранніх стадіях АГ відношення вазоконстриктори/вазодилататори (ЕТ-1/ЦГМФ) за рахунок компенсаторного підвищення рівня ЦГМФ утримується в рамках нормальних значень, тоді як прогресування АГ супроводжується підвищенням даного відношення;

4. Терапія еналаприла малеатом і лозартаном в цілому приводить до вірогідного зменшення відношення ЕТ-1/ЦГМФ, як за рахунок зниження ЕТ-1, так і за рахунок підвищення вмісту ЦГМФ. При помірній та важкій АГ вплив еналаприла малеата на ендотеліальну дисфункцію є більш значним за рахунок більшого підвищення вмісту в плазмі крові вторинного месенджера NO - ЦГМФ і, відповідно, більшого зниження співвідношення ЕТ-1/ЦГМФ;

5. Вплив терапії блокаторами ренін-ангіотензинової системи на зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу ЕКГ більш виражений для еналаприла малеата і проявляється в зменшенні кількості відведень з депресією сегмента ST и інверсією зубця Т. Зниження ризику несприятливого виходу по даним електрокардіографічного прогностичного індекса вірогідно вище на фоні терапії лозартаном;

6. Терапія блокаторами ренін-ангіотензинової системи позитивно впливає на гемодинамічні показники вже в перші тижні лікування і приводить до зменшення перед і після навантаження, що оцінювались по рівням КДО і ЗПОС, причому терапія еналаприла малеатом в перші тижні лікування супроводжується більш вираженим зниженням ЗПОС в порівнянні з терапією лозартаном.

З цього випливають наступні рекомендації:

1. Лікування АГ інгібіторами АПФ має перевагу в порівнянні з лікуванням антагоністами рецепторів ангіотензина II у пацієнтів зі змінами кінцевої частини шлуночкового комплекса ЕКГ (депресія сегмента ST, інверсія зубця Т), особливо ішемічного генезу та при необхідності швидкого зниження післянавантаження (периферичного опору судин);

2. Лікування АГ антагоністами рецепторів ангіотензина II в порівнянні з лікуванням інгібіторами АПФ має перевагу у пацієнтів з несприятливим прогнозом захворювання - високим ризиком летального виходу від серцево-судинних причин, який може бути оцінено за допомогою електрокардіографічного прогностичного індекса;

3. Додаткова оцінка важкості різних стадій АГ може бути проведена з урахуванням ступеню ендотеліальної дисфункції. Підвищення вмісту вазоконстриктора - ЕТ-1 відображає прогресування захворювання та наростання ознак ураження органів-мішеней, прямо корелюючи з рівнями систолічного та діастолічного артеріального тиску. Підвищення концентрації оксида азота характерно для ранніх стадій захворювання без ознак ураження органів-мішеней, а зниження відбувається по мірі прогресування захворювання. Для ранніх стадій АГ, відповідно, характерне нормальне відношення ЕТ-1/ЦГМФ, а для прогресуючих форм - підвищене.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. О.В. Ломакина. Прессорный эффект эндотелина в генезе артериальной гипертензии. // Врачебная практика. - 1998. - №5 - С. 56-58.

2. О.В. Ломакина. Клиническая эффективность терапии эссенциальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II. // Врачебная практика. - 1999. - №1 - С. 71-73.

3. О.В. Ломакина. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертензии - результаты клинических исследований. // Вістник проблем біології і медицини. - 1999. - N6. - С. 12-17.

4. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Милославский Д.К., Мысниченко О.В., Ломакина О.В. Изучение эффективности козаара в лечении больных гипертонической болезнью. // Сб. науч. тр. ХГМУ "Современные проблемы клиники внутренних болезней", Харьков, 1997. - С. 84-87. терапія артеріальний електрокардіографічний

5. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Кононенко Л.Г., Борзова Е.Ю., Ломакина О.В. Возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца. // Сб. науч. тр. ХГМУ "Современные проблемы клиники внутренних болезней", Харьков, 1997. - С. 188-193.

6. О.В. Ломакина. Роль антагонистов рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) в лечении артериальной гипертензии. //: Сб. науч. тр. ХГМУ “Новые горизонты клиники внутренних болезней”, Харьков, 1998. - С. 216.

Размещено на Allbest.ru