Клініко-біохімічна та імунологічна оцінка ентеросорбції в комплексній терапії гострих нейроінфекцій

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

імені Л.В. Громашевського

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14. 01. 13 - інфекційні хвороби

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ТА ІМУНОЛОГІЧНА ОЦІНКА ЕНТЕРОСОРБЦІЇ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ГОСТРИХ НЕЙРОІНФЕКЦІЙ

ДАШО МАРТА БОГДАНІВНА

Київ - 1998

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГНІ	-	гострі нейроінфекції
ІТШ	-	інфекційно - токсичний шок
КАСК	-	комплементарна активність сироватки крові
ЛІІ	-	лейкоцитарний індекс інтоксикації
ОСММ	-	олігопептиди середньої молекулярної маси
ПЗФ	-	показник завершеності фагоцитозу
РК	-	реакція коаглютинації
СК	-	сироватка крові
СМР	-	спинномозкова рідина
СМП	-	спинномозкова пункція
ФАН	-	фагоцитарна активність нейтрофілів
ФІ	-	фагоцитарний індекс
ФЧ	-	фагоцитарне число
ЦІК	-	циркулюючі імунні комплекси
ЦНС	-	центральна нервова система

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Поліетіологічні гострі нейроінфекції (ГНІ) залишаються в центрі уваги інфекціоністів, педіатрів і невропатологів. Це широко розповсюджені хвороби. Чисельність їх етіологічних чинників набагато перевищує число клінічних форм, які традиційно діагностують.

Незважаючи на впровадження в комплекс терапевтичних заходів антибіотиків широкого спектру дії і противірусних препаратів, показники смертності при ГНІ залишаються високими: від 2,3% до 40,1% (Мазурина Н.А. с соавт., 1996; Сміян І.С. зі співавт., 1996; Kumar P., Verma I.C., 1993). Після перенесеної хвороби нерідко спостерігаються залишкові явища, які потребують довготривалої реабілітації (Трещинский А.И. с соавт., 1990; Bewermeyer H. et al., 1987). При лікуванні ГНІ, поряд з етіотропною терапією, належну увагу слід надати корекції розладів гомеостазу. З цією метою традиційно застосовується парентеральна детоксикація шляхом внутрішньовенної інфузії ізотонічних розчинів та плазмозамінників. Проте, інфузійна терапія при ГНІ загрожує гіпергідратацією і розвитком, так званого, синдрому “рикошету”. Необхідність елімінації колоїдних препаратів, що містяться в синтетичних плазмозамінниках, є додатковим навантаженням на макрофагальну систему захисту і позначається на її функції. Ці несприятливі наслідки внутрішньовенних інфузій, обумовлюють доцільність пошуку нових методів детоксикаційної терапії при ГНІ.

На сьогоднішній день в літературі широко висвітлюється ефективність, безпечність і доступність методу ентеросорбції при інфекційних захворюваннях різної етіології ( Андрейчин М.А. зі співавт., 1986-1992; Вовк А.Д., 1988, 1990; Возианова Ж.И. с соавт., 1990; Гебеш В.В. с соавт.,1986, 1987; Данилишин Н.И. с соавт., 1993; Мостюк А.І. зі співавт., 1988-1993; Прокопив А.В. с соавт., 1993). Враховуючи результати методу при захворюваннях різної етіології, теоретично аргументована доцільність включення в комплексне лікування ГНІ ентеросорбції.

Для оцінки ефективності детоксикаційної терапії, поряд з даними клінічної симптоматики, доцільно користуватися об'єктивними параклінічними тестами ступеня розладів біохімічного гомеостазу. Не втрачає актуальності сформований у 80-і роки підхід до вивчення багатьох патологічних процесів з точки зору токсикометаболічних розладів і утворення олігопептидів середньої молекулярної маси (ОСММ). Доведена інформативність ОСММ, як критерію вираженості токсикозу при різних патологічних станах (Габриэлян Н.И. с соавт., 1984; Галактионов С.Г. с соавт., 1983, 1991; Гринаш Ю.И., 1988, 1989; Луцук А.О., 1997; Міщенко Н.О., 1997; Николайчик В.В., 1984). Не викликає сумніву те, що при ГНІ токсикоз, індукований вірусами і бактеріями, призводить до розладів гомеостазу. Повідомлення про інформативність ОСММ сироватки крові і спинномозкової рідини для оцінки ступеня токсикозу та ефективності лікування у хворих на ГНІ є поодинокими і уривчастими (Берестов А.И. с соавт., 1987; Валюх С.В. с соавт., 1988; Эйнштейн Э., 1988; Макаренко К.К. с соавт.,1990).

Актуальність проблеми та невивченість ряду питань обумовили мету і задачі даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб ЛДМУ “Розробка нових методів лікування гострих інфекційних хвороб у дітей на основі вивчення лікарських препаратів еферентної корекції порушеного гомеостазу та модуляції імунної відповіді” (№ Держреєстру 0195V009808).

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на ГНІ шляхом включення в комплексну терапію ентеросорбентів.

У відповідності з метою дослідження поставлені такі задачі:

1. Вивчити особливості клінічних проявів при поліетіологічних ГНІ та вплив на них ентеросорбційної детоксикації.

2. Визначити інформативність ОСММ сироватки крові (СК), спинномозкової рідини (СМР) і сечі у хворих на ГНІ для оцінки ступеня загального токсикозу та ефективності лікування; з'ясувати кореляційні зв'зки між цими показниками.

3. За даними ОСММ СМР розробити спосіб ранньої диференційної діагностики вірусного і бактерійного менінгіту.

4. Дослідити вплив ентеросорбції на динаміку біохімічних критеріїв токсикозу при ГНІ.

5. Вивчити вплив ентеросорбції на динаміку імунологічних тестів.

Наукова новизна дослідження. На значному обсязі обстежень вперше вивчена детоксикаційна, дегідратаційна та імунокорекційна ефективність ентеросорбента полісорба при ГНІ. Розроблено диференційований підхід до застосування препарату.

Визначено інформативність ОСММ СМР, СК і сечі, як критерію оцінки ступеня токсикозу та ефективності лікування ГНІ.

З'ясовано, що між рівнем ОСММ СК і СМР існує прямий, а між рівнем ОСММ СК і сечі - обернений кореляційний зв'язок.

За даними співвідношення рівня ОСММ СМР, визначеного при довжині хвилі 254 нм і 280 нм, розроблено спосіб ранньої диференційної діагностики менінгітів вірусної та бактерійної етіології.

Практична цінність роботи. Доведено детоксикаційну, дегідратаційну та імунокорекційну ефективність полісорба в комплексному лікуванні ГНІ. Визначення вмісту ОСММ в СМР, СК і сечі дозволяє удосконалити діагностику ГНІ, оцінити тяжкість токсикозу, ефективність лікування і прогнозувати перебіг хвороби.

Запропонований коефіцієнт ДП (діагностичний показник) спрощує диференційну діагностику бактерійного та вірусного менінгітів.

Положення, винесені на захист.

ГНІ супроводжуються токсикозом, ступінь якого в значній мірі обумовлюється етіологічним чинником хвороби. При бактерійних ГНІ він є більш вираженим, ніж при вірусних.

Рівень ОСММ СК, СМР і сечі є об'єктивним критерієм оцінки ступеня токсикозу та ефективності лікування при ГНІ. Між рівнем ОСММ СК і СМР існує прямий, а СК і сечі - обернений кореляційний зв'язок.

Застосування полісорба в комплексі терапевтичних заходів при ГНІ прискорює регресію симптомів токсикозу та ознак ураження ЦНС.

Застосування полісорба при лікуванні ГНІ сприяє зниженню вмісту ОСММ в СК, СМР і сечі, а також позитивним зрушенням імунологічних показників: рівня циркулюючих імунних комплексів, комплементарної активності сироватки крові, показника завершення фагоцитозу, фагоцитарного числа, фагоцитарного індексу.

Розроблений коефіцієнт ДП - інформативний показник для ранньої диференційної діагностики вірусного і бактерійного менінгіту.

Особистий внесок автора у виконану роботу. Автором особисто розроблено план об'єктивного і лабораторного обстеження хворого. Виконано 85% лабораторних досліджень, здійснено математичну обробку отриманих результатів. За матеріалами дисертації особисто написано 2-і журнальні статті і 2-і тези. Сумарна питома частка особистого внеску у публікації, виконані у співавторстві, складає близько 50%.

Втілення в практику отриманих результатів. Матеріали та основні положення дисертації включені в методичні рекомендації “Энтеросорбенты в лечении и профилактике инфекционных заболеваний у детей” (ухвалені Республіканським центром наукової медичної інформації МОЗ УРСР, 1991 р.).

Метод лікування хворих на ГНІ з використанням полісорба втілений в практику інфекційних лікарень та дитячих стаціонарів Івано-Франківської та Львівської областей.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових робіт, з яких 2 журнальних статті та 10 тез, 1 патент України на винахід і методичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні положення роботи доповідались на :

Республіканському семінарі головних інфекціоністів обласних відділів охорони здоров'я з актуальних питань клінічної вірусології та інфектології в м. Львові (1989), Науковій сесії “Медицина і фармація - досягнення і перспективи” в м. Львові (1990), Всесоюзній конференції “Менингококковая инфекция и гнойные менингиты” в м. Новосибірську (1990), Міжнародній конференції з проблем медицини катастроф в м. Києві (1992), IV Конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств в м. Харкові (1992), IV з'їзді інфекціоністів України в м. Вінниці (1993), V Конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств в м. Дніпропетровську (1994), Науковій сесії, присвяченій 100-річчю кафедри фізіології Львівського державного медичного університету в м. Львові (1995), засіданнях Львівського обласного науково-практичного товариства інфекціоністів (1994,1995,1996), Науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю лікарні швидкої медичної допомоги в м. Львові, 1997.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4-х розділів власних спостережень, підсумків, висновків, рекомендацій для практичної охорони здоров'я та списку опрацьованої літератури (останній включає 451 літературне джерело). Роботу викладено на 122 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 35 таблицями і 10 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Впродовж 1990-1994 рр. в інфекційній клінічній лікарні м.Львова з метою виконання поставлених задач проведені спостереження за 142 хворими на різні нозологічні форми ГНІ та інші інфекційні хвороби, які на ранніх етапах розвитку патологічного процесу супроводжувалися нейротоксикозом. Серед обстежених хворих - 122 (85,9%) дітей: раннього віку (від 3-х місяців до 3 років) - 62 (43,7%), старшого віку (від 4-х до 15-и років) - 60 (42,25%). Крім того, обстежено 20 (14,1%) дорослих. Із загальної кількості обстежених особи чоловічої статі склали 62,7%, жіночої - 37,3%.

Аналіз отриманих результатів проведено у трьох групах хворих, виділених з урахуванням етіологічного чинника хвороби. І-у групу складали 65 хворих, у яких діагностовано гнійний (менінгококової, пневмококової, стафілококової та нез'ясованої етіології) менінгіт. Серед них 42-є дітей раннього, 17 - старшого віку і 6 дорослих. В ІІ-у групу об'єднано 55 хворих (3-є дітей раннього, 38 старшого віку і 14 дорослих), в яких ураження мозкових оболонок мало серозний характер і розвинулось при паротитній, ентеровірусній інфекції, кореві, краснусі, вітряній віспі; у 21 хворого етіологію хвороби не з'ясовано. У ІІІ-ю групу увійшли 22-є хворих дітей (17 раннього і 5 старшого віку) з клінічними проявами ураження ЦНС, які спостерігалися на початкових етапах розвитку гострих кишкових інфекцій (шигельоз, сальмонельоз), а також при пневмонії та респіраторних вірусних інфекціях. Спільність найхарактерніших клінічних проявів і результатів загальноприйнятих параклінічних тестів дозволили виділити 3 вищеперелічені групи хворих: І-у - під загальною назвою бактерійний менінгіт, ІІ-у -вірусний менінгіт,ІІІ-ю - нейротоксикоз. Виділені групи зіставлювані за основними анамнестичними, клінічними даними і результатами лабораторних аналізів.Різниця клінічних і лабораторних показників залежно від віку і статі в межах виділених груп статистично недостовірна, що дозволило не враховувати їх при аналізі отриманих результатів. Для вивчення ефективності лікування полісорбом групи сформовані методом послідовно-випадкового підбору.

Обстеження хворого включало детальне вивчення анамнестичних даних, об'єктивний огляд та лабораторні дослідження.

Під час збору анамнестичних даних до уваги бралися характер і частота перенесених раніше хвороб, а також початкові симптоми хвороби. Вивчався преморбідний фон: супутні хвороби та патологічні стани.

Тяжкість стану оцінювали за вираженістю клінічних симптомів токсикозу і ознаками відхилення від норми неврологічного об'єктивного статусу. У динаміці хвороби проводились загальноклінічні лабораторні дослідження: гемограма, загальний аналіз сечі, копрограма. З діагностичною та лікувальною метою робилася спинномозкова пункція (СМП) і вивчалися загальноприйняті лабораторні показники СМР. Для з'ясування етіології ГНІ проводилися мікробіологічні, вірусологічні та серологічні дослідження. Мікробіологічні дослідження включали бактеріологічний посів СМР, крові і слизу з носоглотки, бактеріоскопію осаду СМР і “товстої краплі крові”. Вірусологічні дослідження включали виділення вірусів з носоглоткових змивів, СМР, фекалій. Імунодіагностика генералізованої менінгококової інфекції здійснювалася реакцією пасивної гемаглютинації з групоспецифічними еритроцитарними діагностикумами серологічних груп А, В, С, X, Y, Z, 29E, 135W. Для визначення антигенів менінгокока в СМР проводилась реакція коаглютинації (РК). При серологічній діагностиці вірусних нейроінфекцій застосовувалися реакція зв'язування комплементу та реакція гальмування гемаглютинації зі стандартними специфічними діагностикумами. Позитивним результатом вважали наростання титру антитіл у динаміці хвороби не менше, як у 4 рази.

Для визначення ступеня токсичності сироватки крові вивчався лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛII), який вираховується із загального аналізу крові за формулою Я.Я. Кальф-Каліфа:

(4МІ + 3Ю + 2П + С) х (Пл + 1)

ЛІІ =

(Л + Мо) х (Е + 1) ,

де МІ - мієлоцити; Ю - юні, П - паличкоядерні, С - сегментоядерні нейтрофіли; Пл - плазматичні клітини; Л - лімфоцити; Мо - моноцити; Е - еозинофіли.

Про розлади гомеостазу, що свідчили про ступінь токсикозу, судили також за рівнем ОСММ СК, СМР та сечі. Показник концентрації ОСММ визначали експрес-методом, описаним Н.І. Габріеляном зі співавторами (1985). Згідно з цим методом, 1,0 мл свіжої СК (надосадової СМР, сечі) депротеїнізували додаванням 0,5 мл 10% розчину трихлороцтової кислоти і центрифугували протягом 30 хвилин при 3000 об/хв. Потім 0,5 мл супернатанту розводили 4,5 мл дистильованої води і визначали оптичну густину при 254 і 280 нм на спектрофотометрі СФ-46. Концентрацію ОСММ виражали в умовних одиницях оптичної густини (од.опт.густ.).

Стан неспецифічної резистентності організму вивчали в динаміці за рівнем циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові. Їх вміст визначали методом осаду поліетиленгліколем за Digeon M. зі співавторами (1977).Комплементарну активність сироватки крові (КАСК) визначали за методом Кебот Е., Мейр М.(1968 ). В динаміці хвороби в крові визначалась фагоцитарна активність нейтрофілів (ФАН) за методикою Фрімель Г. (1987). При вивченні ФАН досліджували показники поглинання та перетравлювання: фагоцитарне число (ФЧ), показник завершеності фагоцитозу (ПЗФ) та фагоцитарний індекс (ФІ).

Всього у 142 хворих проведено в динаміці хвороби 1784 визначення рівня ОСММ СК, СМР та сечі і 1134 імунологічних досліджень.

Як контрольні показники використано дані обстеження за всіми досліджуваними параметрами 19 здорових осіб.

Для гастроінтестинальної детоксикації використано полісорб. Це дрібнодисперсний кремнезем (дозволений для клінічного застосування Фармакологічним комітетом МОЗ України згідно наказу №1 від 28 січня 1993р.).

Математична обробка даних здійснювалась за правилами варіаційної статистики: визначення середньої арифметичної ряду (М), середнього квадратичного відхилення (s), стандартної помилки середньої арифметичної (m), критерію достовірності Стьюдента-Фішера (t), коефіцієнта кореляції (r).

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ АНАЛІЗ

1. Клінічний перебіг та динаміка традиційних параклінічних тестів гострих нейроінфекцій.

Аналіз отриманих результатів проведено відповідно до виділених вище груп хворих.

Серед етіологічних чинників бактерійних ГНІ (1-а група) домінували менінгококи, які виділено у 34-х (52,3%) хворих. У 27-и (79,4%) з них хворобу спричинено менінгококами серогрупи В, у 6-и (17,6%) - менінгококами серогрупи А, в 1-го (2,9%) - менінгококами серогрупи С. Етіологію хвороби з'ясовано внаслідок виділення збудника із СМР у 13-и (38,2%), із крові у 5-и (14,7%), із СМР і крові в 1-го (2,9%), зі слизу носоглотки у 3-х (8,8%) хворих. Діагноз підтверджено серологічно у 32-х (94,1%) хворих, а у 33-х (97,05%) - реакцією коаглютинації. При бактеріоскопії товстої краплі крові та мазка СМР позитивий результат отримано в 33-х (97,05%) обстежених. Оскільки такий метод може бути причиною діагностичних помилок (Виноградов Е.Я. с соавт., 1989; Покровский В.И. с соавт., 1989), він вважався орієнтовним і враховувався тільки у сукупності з іншими даними.У 9 (13,8%) обстежених, хворих на гнійний менінгіт, із СМР виділено пневмокок. В 1 (1,5%) дитини - паличку Пфейфера, в 1 (1,5%) - стафілокок.

Із 55-и хворих на вірусний менінгіт (ІІ-а група), етіологію хвороби з'ясовано у 35-и (63,6%). Ураження ЦНС вірусом епідемічного паротиту спричинено у 17-и (30,9%), ентеровірусами - у 15-и (27,3%) хворих. В 1-го (1,8%) з обстежених ураження ЦНС розвинулося при кореві, в 1-го (1,8%) - при краснусі, в 1-го (1,8%) - при вітряній віспі. Діагноз у цих хворих поставлено на підставі клінічних симптомів. При ентеровірусній та паротитній інфекції - підтверджено серологічно. У 5-и (30%) хворих на ентеровірусну інфекцію - вірусологічно і серологічно.

Серед хворих І-ї і ІІ-ї групи були такі, в яких бактеріологічні, вірусологічні та серологічні дослідження мали від'ємні або сумнівні результати, проте, особливості клінічних проявів і результати загальноприйнятих параклінічних тестів дозволили зарахувати їх у відповідну групу хворих на ГНІ: 20 (30,8%) - бактерійної та 20 (36,4%) вірусної етіології.

Незалежно від характеру запальних змін, в обстежених хворих домінували синдроми токсикозу та клінічні прояви ураження м'якої мозкової оболонки і речовини головного мозку. Тяжкість стану оцінювалась за вираженістю цих симптомів.

Захворювання на бактерійну ГНІ розпочалось гостро у 58-и (89,2%) із 65-и обстежених. У 4-х (6,1%) хворих початок захворювання мав бурхливий характер. У 3-х (4,6%) - спостерігалося поступове наростання симптомів хвороби. У всіх хворих температура тіла підвищувалася до 38,9⁰С- 40,2⁰С, а слідом за цим швидко розвивався менінгеальний симптомокомплекс: гіперестезія, блювота, ригідність потиличних м'язів, симптоми Керніга, Брудзинського.

Ригідність м'язів потилиці спостерігалася у 48-и (73,5%) хворих. Симптом Керніга був позитивним у 29-и (44,6%), симптоми Брудзинського - у 31-го (47,7%) хворих. У дітей грудного віку випинало і було напруженим велике тім'ячко. У 2-х (3,1%) хворих спостерігалася типова менінгеальна поза. В 11-и (16,9%) хворих розвинулись конвульсії. У 38-и (58,5%) хворих спостерігалися різного ступеня розлади свідомості.

Зниження м'язового тонусу було у 27-и (41,5%) хворих, у 6-и (9,2%) - спостерігалося пожвавлення сухожилкових рефлексів. У 12-и (18,5%) хворих виявлялися патологічні рефлекси. У 4-х (6,1%) - спостерігалися симптоми вогнищевого ураження ЦНС. Перелічені неврологічні симптоми супроводжувалися розладами функцій вегетативної нервової системи (“гра вазомоторів”, пітливість, стійкий рожевий дермографізм).При СМП у 51-го (78,5%) хворого ліквор витікав під підвищеним тиском. Ступінь прозорості варіював від опаленсценсії до значної каламутності. При лабораторному аналізі виявлено різного ступеня нейтрофільний плеоцитоз. Вміст білка коливався від 0,33 г/л до 6,2 г/л. У 54-х (83,1%) хворих був помірно знижений вміст цукру (1,8-2,0 ммоль/л), а вміст хлоридів не відрізнявся від норми.

Для аналізу крові при бактерійних ГНІ найхарактернішими ознаками були: лейкоцитоз, нейтрофільоз, зрушення формули крові вліво та прискорена ШОЕ, які спостерігались у 51-го (78,5%) хворого. В 11-и (16,9%) хворих спостерігався гіперлейкоцитоз і поява юних форменних елементів крові та мієлоцитів. У 3-х (4,6%) хворих - відхилень від норми не виявлено.

Обтяжений преморбідний фон при бактерійних ГНІ виявлено у 44 (67,4%) хворих. Серед несприятливих преморбідних факторів у дітей домінували: штучне годування, дефіцитна анемія, дистрофія, часті респіраторні інфекції та гострий тонзиліт в анамнезі.

При ГНІ вірусної етіології (ІІ-а група) не виявлено залежності ураження ЦНС від преморбідного фону. Частота цих уражень коливалася відповідно до загального рівня захворюваності на дану інфекцію. У 52-х (94,5%) із 55-и хворих захворювання розпочалося гостро. Спостерігались підвищення температури тіла до 37,8⁰С - 39,1⁰С, біль голови, блювота, менінгеальні симптоми.

При паротитній інфекції у 9-и (52,9%) із 17-и хворих менінгеальні симптоми розвинулися паралельно з ураженням залоз (слинних, підшлункової, статевих). В 1-го (5,9%) хворого неврологічні симптоми були первинними, у 6-и (35,3%) - з'явилися після зникнення симптомів ураження залоз, в 1-го (5,9%) - були єдиним проявом паротитної інфекції.

При ентеровірусній інфекції у 12-и (80%) із 15-и обстежених хвороба розвинулась гостро. У 3-х (20%) хворих розвитку менінгеального синдрому передували анорексія, нудота, дисфункція кишок, катаральні явища. У 2-х (13,3%) хворих менінгеальний симптомокомплекс поєднувався з проявами герпангіни, в 1-го (6,7%) - з міалгією, у 3-х (20%) - ознаками гастроентериту. При тяжкій формі захворювання у 6-и(40%) хворих спостерігалися підвищення і асиметрія сухожилкових рефлексів, ністагм, атаксія, центральний парез черепних нервів.

У хворих, в яких ураження ЦНС виникли після перенесених кору, краснухи або вітряної віспи, спостерігалися розлади свідомості, конвульсії тоніко-клонічного характеру та вогнищеві симптоми.

Серед менінгеальних симптомів при ГНІ вірусної етіології домінувала ригідність потиличних м'язів - у 52-х (94,5%) хворих. Симптоми Керніга були позитивними у 31-го (56,4%), Брудзинського - у 37-и (67,3%) хворих.

Під час СМП ліквор витікав під підвищеним тиском. СМР звичайно була прозорою, безбарвною, а у 8-и (14,5%) хворих - опалесціюючою. При лабораторному дослідженні лімфоцитарний плеоцитоз коливався в межах від кількох десятків до кількох сотень. У 3-х (5,4%) хворих він досягав 1000х10⁶/л. У цих хворих з'ясовано паротитну етіологію хвороби. В перший день захворювання у 9-и (60,0%) хворих на ентеровірусний менінгіт спостерігався нейтрофільний плеоцитоз, який надалі набув лімфоцитарного характеру. Вміст білка коливався в межах 0,33-0,99 г/л.

Для аналізу крові найхарактернішими були лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія і моноцитоз, які спостерігалися у 43-х (78,2%) хворих. У 7-и (12,7%) хворих в перші дні хвороби мав місце помірний лейкоцитоз з нейтрофільозом. У 5-и (9,1%) хворих - відхилень від норми не виявлено.

При нейротоксикозі у 22-х хворих дітей (ІІІ-я група) поряд з ознаками токсикозу був вираженим менінгеальний симптомокомплекс та прояви ураження речовини головного мозку. У зв'язку з неспеціфічністю вказаних симптомів виникла підозра щодо захворювання на ГНІ у цих хворих. З метою розв'язання діагностичних проблем їм зроблено спинальну пункцію. Під час СМП прозора СМР витікала під високим тиском. При лабораторному дослідженні СМР відхилень від норми не виявлено. Зміни в аналізі крові відповідали етіології хвороби, при якій розвинувся нейротоксикоз. У 13-и (59,1%) хворих дітей раннього віку нейротоксикоз розвинувся при гострих кишкових інфекціях (шигельоз, сальмонельоз), у 4-х (18,2%) - при бактерійній пневмонії. У 3-х (13,6%) дітей старшого віку нейротоксикоз супроводжував ранній етап розвитку гострих респіраторних вірусних інфекцій, у 2-х (9,1%) - шигельозу. У 18-и (81,8%) ознаки нейротоксикозу випереджували симптоми основного захворювання, у 4-х (18,2%) - розвинулися паралельно.

Неспецифічність клінічних симптомів при різних щодо етіологічного чинника ГНІ, сумнівні результати лабораторних аналізів крові та СМР на початковому етапі розвитку патологічного процесу обумовили актуальність пошуку додаткових інформативних тестів ранньої діагностики ГНІ.

2. Інформативність ОСММ в оцінці ступеня токсикозу та діагностиці гострих нейроінфекцій

Для оцінки тяжкості загального стану хворого при ГНІ нами виділено 3 ступені токсикозу. Серед 142-х обстежених токсикоз 1-го ступеня спостерігався у 34-х (23,9%) хворих. Цей ступінь токсикозу характеризувався неспокоєм, гіперемією шкіри, яка періодично змінювалася блідістю, ціанозом слизових оболонок, носогубного трикутника і нігтьових лож. Токсикоз 2-го ступеня спостерігався у 29-и (20,3%) хворих. Він проявлявся блідістю, ціанотичним відтінком та мармуровим візерунком шкіри, вираженою тахікардією, слабким пульсом і зниженим артеріальним тиском. Такі симптоми спостерігалися переважно у хворих на вірусні ГНІ. Токсикоз 3-го ступеня розвинувся у 53-х (37,3%) обстежених хворих переважно на бактерійні ГНІ. Ці хворі були різко загальмованими, блідими. Їх шкіра мала виражений ціанотичний відтінок з мармуровим судинним візерунком. На ній чітко і стійко визначався симптом білої плями. Значно зниженим був артеріальний тиск, слабий пульс. Спостерігалися явища олігурії. ІТШ розвинувся у 4-х (2,8%) з хворих на бактерійну ГНІ. Крім описаних вище симптомів, у цих хворих була геморагічна екзантема. Температура тіла у 2-х з них сягала гіпертермічного рівня. У 2-х, які перебували у критичному стані була субфебрильною. Серед 22-х (15,5%) хворих при нейротоксикозі у 16-и (11,3%) домінували ознаки токсикозу 3-го ступеня, у 6-и (4,2%) - 2-го.

З метою визначення інформативності рівня ОСММ у біологічних рідинах як об'ктивного критерію ступеня розладів гомеостазу при ГНІ ми зіставили результати їх дослідження з клінічними проявами токсикозу.

Середній рівень ОСММ обстежених здорових осіб різного віку становив: у СК - 0,2400,02, в СМР - 0,0790,002, в сечі - 2,2840,03. Ці показники прийнято за норму. При токсикозі 1-го ступеня середній рівень ОСММ СК становив 0,2970,014, СМР - 0,0860,005, сечі - 2,8630,021 од.опт.густ. Досліджувані показники СК і сечі достовірно перевищували норму (Р_1,3<0,001), а СМР не відрізнялися від неї (Р₂>0,05). При токсикозі 2-го ступеня рівень ОСММ становив: СК - 0,4120,018, СМР - 0,0940,005, сечі - 3,2220,02 од.опт.густ. Вміст досліджуваних речовин у СК і сечі при токсикозі 2-го ступеня достовірно перевищував аналогічні показники при токсикозі 1-го ступеня і норму (Р_1,3<0,001); а в СМР не відрізнявся від нормальних (Р₂>0,05). При токсикозі 3-го ступеня середній рівень ОСММ становив: у СК - 0,6020,014, СМР - 0,2140,006, сечі - 3,1270,028 од.опт.густ. У СК і СМР він був достовірно вищим ніж при токсикозі 2-го ступеня (Р_1,2<0,001), а в сечі не відрізнявся (Р₃>0,05). При зіставленні середнього рівня ОСММ у біологічних рідинах з етіологією ГНІ з'ясовано, що при вірусній етіології захворювання досліджувані показники становили: у СК - 0,3530,02, СМР - 0,0940,005, сечі - 2,8630,02. При бактерійній етіології ГНІ вміст ОСММ становив: у СК - 0,6020,02, в СМР - 0,2140,006, в сечі - 3,1270,03 од. опт. густ. Рівень ОСММ у біологічних рідинах при бактерійних ГНІ достовірно перевищував аналогічні показники при вірусних ГНІ (Р_1,2,3<0.001). При нейротоксикозі середній рівень ОСММ становив у СК 0,5830,02, СМР - 0,0860,005, сечі - 3,2220,02 од.опт.густ.

Незалежно від етіології в період маніфестації клінічних проявів хвороби середні показники ОСММ СК і сечі достовірно перевищували норму. Максимальне перевищення норми (Р_1,3<0,001) спостерігалось у групі хворих на ГНІ бактерійної етіології, в яких клінічні симптоми токсикозу були найтяжчими. В цій групі виявлено також достовірне перевищення нормального рівня ОСММ СМР (Р₂<0,001), що може служити критерієм ранньої діагностики бактерійного менінгіту. При ГНІ вірусної етіології домінували ознаки токсикозу 1 - 2-го ступеня. Вміст ОСММ у СК і сечі хворих цієї групи достовірно перевищував норму (Р_1,3<0,001), але був нижчим від аналогічних показників при ГНІ бактерійної етіології (Р_1,3<0,001). Рівень ОСММ СМР у хворих на ГНІ вірусної етіології не відрізнявся від норми (Р₂>0,05). В межах виділених груп хворих на ГНІ вірусної і бактерійної природи не виявлено достовірної різниці між досліджуваними показниками залежно від етіології (Р_1,2,3>0,05). Високий рівень ОСММ СК і сечі, який не відрізнявся від аналогічних показників при ГНІ бактерійної етіології (Р_1,3>0,05), виявлено при нейротоксикозі. Характер таких змін свідчив про тяжкий токсикоз і насторожував щодо бактерійного ураження ЦНС. Відсутність достовірної різниці від норми середнього показника ОСММ СМР (Р₂>0,05) у цій групі хворих заперечував дане припущення.Із сказаного випливає, що вищому ступеню токсикозу відповідає вищий рівень ОСММ у досліджуваних біологічних рідинах. Високий вміст ОСММ в СК, СМР і сечі має діагностичне значення при ГНІ бактерійної етіології. Низький рівень ОСММ СМР при високих їх показниках в СК і сечі може використовуватись як критерій диференційної діагностики між ГНІ бактерійної етіології і нейротоксикозом.

Нами проаналізовані кореляційні зв'язки між рівнем ОСММ СК і СМР, а також СК і сечі, які досліджувалися на висоті проявів токсикозу. При бактерійних ГНІ між рівнем ОСММ СК та СМР виявлено прямий, а між вмістом цих речовин у СК та сечі обернений середньої сили кореляційний зв'язок (r₁ = 0,6, P₁<0,001; r₂ = -0,7, P₂<0,001). При вірусних ГНІ - аналогічний характер зв'язку є слабким (r₁ = -0,154, P₁<0,01; r₂ = -0,164, P₂<0,05). З'ясовано, що при нейротоксикозі кореляційний зв'язок між ОСММ СК і СМР відсутній, а між СК і сечі - обернений середньої сили (r₂ = -0,7, Р<0,001). Зі сказаного випливає, що сила кореляційного зв'язку залежить від ступеня токсикозу. Обернений кореляційний зв'язок між вмістом ОСММ СК і сечі при тяжкому токсикозі свідчить про обмежену елімінацію ренальною системою токсичних метаболітів типу ОСММ. Це може бути підставою для застосування ентеросорбції з метою зв'язування токсичних речовин у просвіті кишечника під час їх посиленої рециркуляції через стінку кишок.

При вивченні динаміки рівня ОСММ у біологічних рідинах спостерігалися різні темпи їх зниження. В 128-и (82,9%) хворих прослідковувалося швидке зниження рівня ОСММ СК, СМР і сечі. Це свідчило про сприятливий перебіг хвороби і передбачало регресію патологічного процесу. Поступове зниження або повторне підвищення концентрації ОСММ, що спостерігалось у решти обстежених, свідчили про незавершеність патологічного процесу. Рівень ОСММ у біологічних рідинах віддзеркалював тяжкість загального токсикозу та динаміку його клінічних проявів.

Аналізуючи рівень показників ОСММ СМР, які визначалися при довжині хвилі 254 нм та 280 нм, ми розробили спосіб ранньої диференційної діагностики бактерійного і вірусного менінгіту. Для цього запропонована формула розрахунку діагностичного показника.

С₂₅₄

ДП =

С_280,

де ДП - діагностичний показник;

С₂₅₄- рівень ОСММ СМР в одиницях оптичної густини, визначений на спектрофотометрі при довжині хвилі 254 нм;

С₂₈₀- рівень ОСММ СМР в одиницях оптичної густини, визначений на спектрофотометрі при довжині хвилі 280 нм;

Значення діагностичного показника (ДП) визначали у 104 хворих на ГНІ: бактерійної (61) та вірусної (43) етіології. При бактерійних і вірусних ГНІ визначалися різні значення ДП. Так, у хворих із запальним процесом м'якої мозкової оболонки бактерійної природи достовірно частіше спостерігався ДП менше 2,0 (у 49 - 80,3%), а при вірусних - 2,0 та більше (у 34 - 79,1%) хворих (Р < 0,001).Тому при значенні ДП менше 2,0 діагностують бактерійний менінгіт, а при ДП більше або рівне 2,0 - вірусний.На викладений вище метод диференційної дагностики менінгіту бактерійної і вірусної етіології рішенням науково-дослідного центру патентної експертизи від 30.01.97 видано патент на винахід N17531А МПК 5А61В10/00.

Таким чином, ОСММ СК, СМР та сечі є вагомим критерієм оцінки ступеня токсикозу при ГНІ і тому може застосовуватися як критерій ранньої диференційної діагностики та оцінки ефективності лікування при вказаній патології.

Ентеросорбційна детоксикація при гострих нейроінфекціях

Детоксикаційна терапія в комплексі лікувальних заходів при ГНІ є одним з факторів, здатних розірвати ланцюг патологічних реакцій у розвитку розладів гомеостазу, які призводять до ускладнень.

Властивість токсинів до рециркуляції через стінку кишок обумовлює можливість застосувати гастроінтестинальну детоксикацію.Для прискорення елімінації із організму хворого токсинів, які потрапили в просвіт кишок в результаті переносу через біологічні мембрани за рахунок градієнтів концентрації та осмолярності між кров'ю, лімфою і вмістом шлунково-кишкового тракту, ми обрали полісорб (100-150мг/кг маси тіла у вигляді 1% суспензії при 3-4 разовому вживанні за добу). Препарат застосовувався при умові відсутності блювоти впродовж 5-7-и днів.

Полісорб - дрібнодисперсний кремнезем, який не проникає через слизову оболонку шлункого-кишкового тракту. Середній розмір частинок полісорба - 5-10 нм, питома поверхня - 300 м². Його висока чистота обумовлюється вмістом 99,9% основної речовини. Преперат термічно стійкий, не піддається мікробній деструкції, не псується при тривалому зберіганні. Це аморфна гідрофільна речовина, яка має високу сорбційну активність: 1г препарату може структурувати 10-20 г води, зв'язувати 300 - 600 мг білка, 1х10⁹ і більше мікробних тіл. Полісорб має велику швидкість адсорбції (1-4 хвилини); він має властивість зв'язувати і виводити багато біологічно активних речовин, які мають білкову природу (ендо- і екзотоксини). Полісорб - легкий блакитно-білий порошок, який не має смаку. Органолептичні властивості препарату дають можливість застосовувати його у хворих всіх вікових груп (у тому числі дітей).

Аналіз впливу сорбційної детоксикації полісорбом на клінічні прояви, біохімічні та імунологічні показники гомеостазу, перебіг ГНІ проведено у 85 хворих. Залежно від методу детоксикації виділено 2 групи. У 42 хворих на ГНІ детоксикація проводилась із застосуванням полісорба в комплексі з внутрішньовенною інфузією ізотонічних глюкозо-сольових розчинів та синтетичних плазмозамінників (1-а група). У 43 хворих (ІІ-а група) - застосовувалась внутрішньовенна інфузія ізотонічних глюкозо-сольових розчинів та синтетичних плазмозамінників без включення полісорба. Групи хворих сформовані методом послідовного випадкового підбору і є зіставлювані за вихідними клінічними і лабораторними параметрами.

Результати впливу полісорба в комплексному лікуванні на клінічні прояви ГНІ подано в таблиці 1.

Таблиця 1. Тривалість клінічних проявів гострих нейроінфекцій залежно від способу лікування

Спосіб	Тривалість ( днів ) Мm
детоксикації	порушеного самопочуття	гарячки	болю голови	менінгеальних симптомів
Із застосуванням полісорба	5,30,2	4,90,4	2,60,2	3,10,1
n=42
Парентеральний	6,20,3	5,70,3	3,50,3	3,60,2
n=43
Р	<0,03	<0,04	<0,04	<0,04

При аналізі результатів дослідження впливу полісорба у комплексному лікуванні ГНІ виявлено достовірне порівняно із контрольною групою скорочення терміну відновлення задовільного самопочуття, тривалості підвищення температури тіла, болю голови та наявності менінгеальних симптомів.

Висока детоксикаційна ефективність полісорба обумовлена, очевидно, широкою сорбційною поверхнею (300 м² при середньому розмірі частинок полісорба - 5-10 нм), великою швидкістю адсорбції (1-4 хвилини) і виведення багатьох біологічноактивних речовин, які мають білкову природу (ендо- і екзотоксини). 1 грам препарату може зв'язувати 300-600 мг білка. Не виключена здатність полісорба зв'язувати ОСММ, яким властива мембранотропна дія, модифікація транспортних білків і утворення надлишку пептидів, близьких за структурою до пептидних біорегуляторів (Николайчик В.В., 1984).

Достовірне порівняно з контрольною групою зменшення тривалості менінгеального симптомокомплексу при ентеральному застосуванні полісорба свідчить, також, про його дегідратаційний ефект. Цей ефект забезпечується гідрофільними властивостями препарату, один грам якого здатен структурувати 10-20 г води.

Швидша регресія клінічних проявів на фоні лікування полісорбом дозволила суттєво зменшити кратність внутрішньовенних інфузій детоксикаційних розчинів на одного хворого (3,1±0,1 проти 4,2±0,4; Р<0,05) і кількість таких хворих з тривалістю інфузійної терапії більше 2 днів (15,6% проти 33,3%; Р<0,04). Полісорб, включений в комплекс лікування хворих на ГНІ, сприяв скороченню тривалості перебування хворих у стаціонарі (14,7±0,3 проти 16,8±0,8; Р<0,05).

Дані щодо впливу полісорба на динаміку рівня ОСММ СК, СМР і сечі, а також на зрушення досліджуваних імунологічних показників подано у таблиці 2.

Як бачимо із таблиці, середні рівні ОСММ СК, СМР і сечі у групах хворих, сформованих залежно від способу лікування, на висоті токсикозу достовірно не відрізнялися між собою. У групі хворих, які отримували полісорб (1-а група), спостерігався швидший темп зниження цих показників порівняно із контрольною. Про це свідчить достовірне зниження їх рівня на 8-10-ий день від початку лікування порівняно із вихідними даними і швидша нормалізація. В той час у групі хворих, які лікувались традиційно (ІІ-а група), в такі ж терміни хвороби спостерігалось достовірне зниження аналогічних показників порівняно із вихідними даними, але вони перевищували норму.

Для виключення можливого впливу вікового чинника на дані імунологічних показників, нами використано дані обстеження тільки дітей.

Вихідні імунологічні показники в період розпалу хвороби у групах хворих, виділених відповідно лікуванню, статистично значно не відрізнялися. В динаміці хвороби на 8-10-й день від початку лікування спостерігалось підвищення середніх показників КАСК, ФІ, ФЧ, ПЗФ та зниження рівня ЦІК у хворих, які отримували полісорб, порівняно із контрольною групою. Статистично достовірна різниця вказаних середніх показників свідчить про позитивний вплив ентеросорбції в комплексній терапії ГНІ на імунну відповідь. При аналізі результатів дослідження імунологічних тестів у хворих на ГНІ виявлено своєрідні імунокорекційні властивості полісорба, пов'язані, очевидно, з його детоксикаційною здатністю.

Таким чином, позитивний ефект ентеросорбції в комплексній терапії поліетіологічних ГНІ доведено результатами об'єктивного обстеження хворих, даними біохімічних та імунологічних досліджень, які здійснювалися в динаміці хвороби. Органолептичні властивості обраного нами для ентеросорбції полісорба дають можливість застосовувати його у хворих всіх вікових груп (у тому числі - дітей).

ВИСНОВКИ

1. ГНІ характеризуються клінічними проявами токсикозу, ступінь якого в значній мірі обумовлюється етіологічним чинником хвороби. При бактерійних ГНІ він є більш вираженим, ніж при вірусних.

2. Рівень ОСММ в СК, СМР та в сечі є чутливим об'єктивним критерієм оцінки ступеня токсикозу при ГНІ. Відтворюючи динаміку клінічних проявів ступеня токсикозу, він може бути використаний для оцінки ефективності комплексного лікування поліетіологічних ГНІ.

3. Включення полісорба на ранніх етапах хвороби в комплекс лікувальних заходів при ГНІ сприяє скороченню тривалості клінічних симптомів токсикозу та ознак ураження ЦНС.

4. Застосування полісорба прискорює зниження рівня ОСММ СК, СМР та сечі, а також сприяє позитивному зрушенню імунологічних показників (ЦІК, КАСК, ФІ, ФЧ, ПЗФ).

5. Між рівнем ОСММ СК і СМР існує прямий, а СК і сечі - обернений кореляційний зв'язок, сила якого залежить від вираженості токсикозу.

6. Діагностичний показник ДП, розрахований за даними рівня ОСММ СМР, визначеного при хвилі 254 нм і280 нм, дозволяє діагностувати менінгіт вірусної (при ДП рівне і >2,0) і бактерійної (при ДП<2,0) етіології на ранньому етапі захворювання.

поліетіологічний нейроінфекція ентеросорбційний токсикоз

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

Діагностичне значення олігопептидів спинномозкової рідини та сироватки крові при гострих нейроінфекціях //Інфекційні хвороби. - 1997. - N2. - С.14-17.

Інформативність олігопептидів середньої молекулярної маси спинномозкової рідини для диференційної діагностики гострих нейроінфекцій //Інфекційні хвороби. - 1997. - N3. - С.29-33.

Спосіб диференціальної діагностики менінгіту /Мостюк А.І., Дашо М.Б., Дашо Ю.А., Гринаш Ю.І. //Патент на винахід 17531А МПК/5А6В 10/00 по заявці N 95052465 від 22.05.95.

Ентеросорбенти в лікуванні та профілактиці інфекційних хвороб у дітей //Анотована програма Республіканського семінару-наради головних інфекціоністів облвідділів охорони здоров'я з актуальних питань клінічної вірусології та інфектології. 26-27 жовтня 1989 р. - Львів, 1989. - С.7 (у співавторстві з А.І. Мостюк, Ю.І. Гринаш, Н.І. Данилишин, І.Б. Гайдук, О.В. Прокопів).

Особенности течения менингококковой инфекции у детей первого года жизни //Тезисы докладов IV сесоюзной конференции “Менингококковая инфекция и гнойные менингиты”. - Новосибирск, 1990. - т.2, С.58-60 (в соавторстве с А.И. Мостюк, В.И. Бельдий, Т.В. Покровской, Б.Д. Луциком).

Ентеросорбенти в лікуванні інфекційних захворювань у дітей //Тези доповідей наук. сесії “Медицина і фармація - досягнення і перспективи”. - Львів, 1990. - С.54-55 (у співавторстві з А.І. Мостюк, Ю.І.Гринаш, В.І. Бельдій, Н.І. Данилишин, О.Є. Січкоріз, І.Б. Гайдук).

Энтеросорбенты в лечении и профилактике инфекционных заболеваний у детей //Методические рекомендации, одобрены республиканским центром научной медицинской информации МЗ УССР. - Львов, 1991. -28 с. (в соавторстве с А.И. Мостюк, О.Е. Сичкоризом, И.Б. Гайдуком, Н.И. Данилишин, А.В. Прокопив, Ю.И. Гринаш, М.В. Омеляньской, А.И. Губарь, О.Д. Романишин).

Еферентна детоксикація полісорбом при гострих кишкових, респіраторних вірусних та нейроінфекціях у дітей //IV конгрес СФУЛТ, Тези. - Харків, 9-14 серпня 1992. - С.223 (у співавторстві з А.І. Мостюк, О.В. Прокопів).

Эфферентная детоксикация полисорбом в комплексной терапии инфекционных заболеваний у детей //Международная конф. по проблемам медицины катастроф. Тезисы докл. - Киев, 1992. - т.3. - С.92-93 (в соавторстве с А.И. Мостюк, Н.И. Данилишин, А.В. Прокопив, А.В. Богомазом, Ю.И. Гринаш, А.И. Губарь).

Фізіологічний метод еферентної детоксикації при інфекційних хворобах у дітей //Збірник наукових праць: Науково-методичні аспекти фізіології (част.2). - Львів, 1993. - С.171. (у співавторстві з А.І. Мостюк, Ю.І.Гринаш, Є.І. Бичківською, О.В. Прокопів, О.Д. Романишин).

Неспецифічна детоксикація при гострих нейроінфекціях у дітей //IV з'їзд інфекціоністів України, 23-25 вересня 1993 р. м. Вінниця. Проблеми діагностики, лікування та профілактики інфекційних хвороб. - Вінниця, 1993. - С.29 (у співавторстві з О.І. Губар, Л.І. Гасьошин, Т.З. Кубішин, З.І. Країнською).

Параенцефаліти та токсичні ураження головного мозку при екзантемних інфекціях у дітей // IV з'їзд інфекціоністів України, 23-25 вересня 1993 р. м. Вінниця. Проблеми діагностики, лікування та профілактики інфекційних хвороб. - Вінниця, 1993. - С.28 (у співавторстві з О.І. Губар, Ю.А. Дашо, Ж.А. Цюпкою, Д. Мамо).

Ураження нервової системи при гострих нейроінфекціях у дітей //Матеріали V конгресу СФУЛТ, 4-9 вересня 1994. - Дніпропетровськ, 1994. - С.145-146.

Інформативність олігопептидів середньої молекулярної маси ліквору для діагностики та прогнозу гострих нейроінфекцій //Експериментальна та клінічна фізіологія: збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології. 10-14 жовтня 1995 р. - Львів, 1995. - С.139-140.

Размещено на Allbest.ru