Противоопухолевый иммунитет. Молекулярная характеристика иммунной смерти опухолевых клеток

Изучение природы иммунной защиты и основных компонентов противоопухолевого иммунного ответа. Молекулярные исследования защитного ответа клеток организма на внешние и внутренние стрессирующие воздействия, вызывающие трансформацию клеточного метаболизма.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык русский
Дата добавления 29.07.2013
Размер файла 61,5 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Противоопухолевый иммунитет. Молекулярная характеристика иммунной смерти опухолевых клеток

A.Л Бурмистрова

За последние десятилетия понимание природы иммунной защиты и противоопухолевого иммунного ответа продвинулось далеко вперед, что позволило упрочить позиции концепции "иммунного надзора" и идентифицировать ключевые компоненты противоопухолевого иммунитета.

Успехи в данном направлении в значительной степени связаны с молекулярными исследованиями эволгоционно древнего защитного внутриклеточно работающего ответа клеток на внешние и внутренние стрессирующие воздействия, вызывающие трансформацию клеточного метаболизма. "Внутриклеточный стресс-ответ является таким древним, как сама жизнь и сформировался много миллиардов лет назад" [12].

Хорошо известно, что клетки всех живых организмов от одноклеточных прокариот до многоклеточных эукариот живут в условиях постоянно действующих стрессовых факторов окружения - физических, химических, биологических. Молекулярная эра изучения феномена ответа клетки на стрессовые воздействия началась в 60 гг. XX в. с исследований клеток слюнных желез Drosophila. В дальнейшем было показано, что миллиарды стрессирующих воздействий: радиактивное облучение, механическое повреждение, кислородное голодание, отсутствие питательных веществ, органические растворы, антибиотики, реактивные кислородные радикалы, инфекционные агенты и т. д. - вызывают ответ клетки, однотипный с воздействием теплового фактора.

Оказалось, что единственным свойством, объединяющим самые различные стрессоры, является их способность приводить к аккумуляции в клетке неправильно сложенных и дисфункциональных протеинов, обладающих токсическим эффектом. Эти "ненормальные" протеины появляются в клетке при прямом воздействии на нее стрессоров (физических, химических) либо могут быть побочным продуктом репликации внутриклеточного патогена или быстрого клеточного роста, ассоциированного с трансформацией, то есть речь идет о действии внешних и внутриклеточных стрессовых сигналов. Появление "ненормальных протеинов" включает различные механизмы внутриклеточного стресс- ответа через сеть сигнальных белков, направленного на удаление измененных протеинов и обеспечивающего жизнеспособность клетки.

Ho в некоторых случаях, несмотря на то, что внутриклеточный стресс-ответ помогает выжить индивидуальным клеткам, мультиклеточный организм, в целях сохранения себя как целого, "приносит в жертву" поврежденные клетки и заменяет их здоровыми [12]. Для узнавания и элиминации собственных стрессированных клеток позвоночные используют врожденный и адаптивный иммунный ответ.

В настоящее время приходит понимание, что стресс опухолевых клеток или некоторые типы смерти этих клеток являются вершиной баланса отношений "хозяин-опухоль" в направлении усиления защиты "хозяина".

Иммунная система демонстрирует три основных механизма для предотвращения роста и размножения опухолевых клеток:

1) супрессируя вирусные инфекции, обеспечивает защиту хозяина против вирусиндуцированных опухолей;

2) регулируя патоген-индуцированный воспалительный процесс, препятствует развитию опухолей, инициируемых хроническим воспалением (вялотекущим, атипичным) [5];

3) узнавая и идентифицируя маркеры клеточного стресса (опухолеспецифические антигены или молекулярные детерминанты), препятствует развитию преканцерогенных и канцерогенных поражений.

Все эти механизмы направлены на удаление опухолевых клеток на ранней стадии развития или на "создание иммуногенного фенотипа" опухоли, что, в конечном итоге, и происходит в иммунокомпетентном организме. иммунитет клетка противоопухолевый метаболизм

Изучение молекулярных механизмов узнавания клетками иммунной системы множества стресс-индуцированных протеинов опухолевых клеток имеет не только академический интерес. В результатах исследований подобного рода заложен потенциал для манипуляций стресс-ответами опухолевых клеток и их гибелью с помощью терапевтических воздействий.

Рассмотрим основные типы гибели клеток.

Апоотоз - быстрая форма клеточной смерти, основанная на активации каспаз, посредством которой в организме поддерживается необходимое число клеток и предотвращается накопление аномальных вариантов [1].

Некроз характеризуется пассивным аутолизом клеточного содержимого лизосомальными гидролазами, разрывом клеточной мембраны и излиянием мультиферментного коктейля во внеклеточную среду [1]. Еще около двух лет назад различия между апоптозом и некрозом, с иммунологической точки зрения, определялись следующими параметрами: апоптоз рассматривался в качестве физиологической, программированной неиммуногенной смерти клеток (смерти "по умолчанию"), в основе которой лежит феномен экспрессии на их плазматической мембране остатков фосфотидилсерина, а некроз - как патологический и иммуногенный процесс, сопровождающийся освобождением воспалительных медиаторов (ИЛ-8, ИЛ-10, ТНФа) или конечных медиаторов воспаления, таких как высокомобильная группа бокс I (HMGB1 - high mobility group box I) [17].

Недавние исследования внесли изменения в существующую точку зрения и продемонстрировали драматизм взаимодействия апоптических опухолевых клеток с некоторыми компонентами иммунной системы. Среди таких компонентов центральную роль в узнавании апоптозных клеток и в инициации иммунного ответа на маркеры стресса и (или) "ашштической судьбы" (экспрессию различных протеинов на плазматической мембране, освобождение провоспалительных цитокинов и продуктов последней стадии деграрации клетки) играют дендритные клетки (ДК) [17]. Более того, уже на ранней стадии апаптоза эффекторы врожденного иммунного ответа (NK - натуральные киллеры, NKT-натуральные киллеры Т-лимфоциты; убТ-лимфоциты) способны узнавать стресс-ассоциированные сигналы (белки теплового шока-(БТШ)-HSP (heat-shock proteins)), кальретикулин - calreticulin (KTP)), атаковать преапоптические опухолевые клетки и взаимодействовать с ДК, модулируя их состояние активации. Лицензирование стрессированных опухолевых клеток

Все инициаторы стресса опухолевой клетки можно подразделить на внутриклеточные и внеклеточные факторы, действие которых порождает ответ в контексте всего организма, его гомеостаза, а именно, от стрессированной клетки могут поступать следующие сигналы: "съешь меня", повреждения или киллинга, которые облегчают иммунное узнавание стрессированных опухолевых клеток и их удаление, либо сигналы другого свойства - "не етт. меня", и эти сигналы, похоже, являются протекторами опухолевого роста [4].

Внутриклеточными сигналами стрессирования опухолевых клеток выступают либо сигналы, свидетельствующие о повреждении ДНК, либо экспрессия промоторных генов опухолей. Внешние сигналы стрессирования и гибели опухолевых клеток возникают при взаимодействии специфических лигандов со своими рецепторами, называемыми рецепторами смерти. Инициаторами таких сигналов являются противоопухлевая химиотерапия, ионизирующее облучение, под действием которых на опухолевых клетках увеличивается экспрессия "рецепторов смерти", а на клетках-эффекторах - их лигандов. К внешним сигналом относят и индукцию апоптоза в опухолевых клетках под действием гранзима и перфорина, секретируемых цитоксическими Т-лимфоцитами, NK, NKT, 78Т- лимфоцитами [13].

При получении внешних или внутриклеточных сигналов стрессирования и (или) смерти в клетке происходит активация сигнальных путей - каскада последовательных реакций, которые конвергируют в единый конечный путь на этапе эффекторного механизма. Процесс трансдукции сигнала смерти сопровождается анализом состояния клеточного контекста, приводящим либо к его затуханию, либо к усилению [1]. Например, появление нерепарируемых повреждений молекулы ДНК приводит к следующим событиям (см. рисунок):

- р53-зависимому аресту клеточного цикла, старению и агоптозу (рисунок, d). Недавно показана связь между р 53, быстрой регрессией опухолевых клеток и их иммунозависимой элиминацией. В основе механизма, вовлеченного в этот процесс, лежит р53-индуцированное старение опухолевых клеток, которое ассоциируется с повышенной продукцией и секрецией цитокинов воспаления и хемоаттрактантов для макрофагов, нейтрофилов и NK;

- индукции экспрессии, являющихся маркерами "стрессированной" клетки (лигандами "рецепторов смерти") и обладающих структурной схожестью с молекулами MHCI класса. Несмотря на существенное количество, (в зависимости от структурного подобия) у человека подразделяются на два семейства:

1) MICA и MICB (МНС класс I полипептид-родственные последовательности А и В);

2) цитомегаловирус связывающиЙ протеин (ULBP-UL16 - binding protein), также известный как RABTl-протеин - retinoic acid early transcript 1), который включает 5 членов (ULBP1-ULBP4 и RAET1G) [6; 7]. Характерной особенностью является их полиморфностъ, наиболее выраженная у MIC генов (определено около 70 отдельных аллелей) [9; 10].

Оказалось, что опухолевые клетки способны экспрессировать вариабельные и независимые паттерны: опухоли эпителиальной ткани демонстрируют высокую экспрессию MIC протеинов, но низкую - ULBP1-ULBP3, в то время как для некоторых лейкозных клеток характерна высокая экспрессия ULBP1-ULBP3 -молекул, но низкая - MIC.

Ранняя стадия клеточного стресса - сигналы "съешь меня": белки теплового шока (БТШ) и кальретикулин (KPT)

Белки теплового шока составляют семейство протеинов, которые конститутивно экспрессируются во всех клетках и являются неотъемлемыми составляющими жизненно важных процессов, таких как укладка протеинов, их защита от денатурации или агрегации, сопровождение протеинов в ходе транслокации через мембранные каналы, блокирование активных центров до встречи с необходимым компонентом и т. д. [2],

В физиологических условиях БТШ являются внутриклеточными компонентами, по крайней мере, два их гена - БТШ 70 и БТШ 90, для которых характерна цитопротекторная функция. При действии стрессовых факторов они экспрессируются на поверхности плазматической мембраны и демонстрируют иммуностимулирующие свойства (рисунок, а):

- выступают в качестве промоторов созревания ДК и играют важную роль (в частности, БТШ 70 и БТШ 90) в перекрестной презентации опухолевых антигенных пептидов специфическим СШ+Тл в составе молекул MHCI класса дендритных клеток, что определяет развитие специфического противоопухолевого цитотоксического ответа;

- присутствие этих членов семейства БТШ на поверхности стрессированных или умерших клеток приводит к активации NK-клеток, за счет нарушения узнавания HLA-E пептидных комплексов ингибиторным рецептором CD94/NKG2A. Результатом активации NK является лизис опухолевых клеток [11].

Кальретикулин (эндо-КРТ) [14] является Са 2+-связывающим протеином, который находится в эндоплазматической ретикулярной трубке и вовлечен в модуляцию Са 2+ сигналов и в Са 2+ гомеостаз клетки. Появление KPT на поверхности стрессированных или умирающих клеток (экто-KPT) является самым ранним маркером смерти, так как предшествует первым морфологическим сигналам апоптозозависимых модификаций и экспрессии фосфатидилсериновых остатков на наружном листке плазматической мембраны. При воздействии антрациклииов (показано на больных с острой миелоидной лейкемией) и (или) лучевой терапии KPT является "мандатом" для узнавания и захвата погибающих клеток ДК и индукции взаимодействия опухолевых клеток с активированными NK [14].

Поздняя стадия клеточного стресса - сигналы "поражения" или "киллинга"

Сигналы "киллинга" индуцируются чаще всего ДНК-повреждающими агентами и включают повышенную экспрессию на поверхности клетки молекул MHCI класса, Fas/ CD95, опухолеассоциированных антигенных молекул и некоторых других, что облегчает узнавание опухоли специфическими цитотоксическими Тл.

HMGBX (high mobility group box I). Когда клетки умирают за счет некроза или позднего апоптоза, сопровождающегося вторичным некрозом, они освобождают HMGB1, который обладает провоспалительными свойствами. HMGBl - это негистоновый хроматин-связывающий протеин, влияющий на транскрипцию и другие функции ядра. Оказавшись во внеклеточном окружении, он выступает в качестве сигналя. поражения и инициирует воспалительный ответ, связываясь с широким рангом рецепторов, в т. ч. с То 11-додобными рецепторами (Toll-like receptor): TLR2 и TLR4 [15]. TLR относят к главным эффекторным рецепторам врожденного иммунитета, которые обладают свойствами распознавания широкого ассортимента чужеродных инфекционных антигенов и молекул - "маркеров повреждения своего", и индукции экспрессии патоген- и тканезависимых генных профилей, определяющих ответную реакцию. Они экспрессируются на поверхности многих клеток и тканей (TLR1-TLR10) и внутриклеточно (TLR7-TLR9). Взаимодействие HMGBl с TLR4 дендритных клеток обеспечивает оптимальный процессинг и презентацию опухоле-ассоциированных антигенов, тем самым обеспечивая специфический цитотоксический ответ. Как оказалось, при отсутствии в этой системе либо TLR4, либо HMGBl погибшие опухолевые клетки нормально поглощаются, но фагосомы, содержащие материал опухолевых клеток, быстро сливаются с лизосомами, в результате "груз" фагосом деградирует в большей степени, чем необходимо для подготовки антигенного пептида с целью презентации в составе MHC молекул. Сигналом поражения может выступать мочевая кислота, освобождаемая погибающей клеткой. В пораженных клетках быстро происходит деградация РНК и ДНК и вследствие этого освобождаются пурины, которые конвертируются в мочевую кислоту. Мочевая кислота может играть роль адъюванта в комбинации с растворимыми опухоле-ассоциированными антигенами и облегчать формирование антиген-спецнфического цитотоксического ответа [16].

Воспалительные цитокины, освобождающиеся из погибших клеток

Умирающие опухолевые клетки в ходе агонии освобождают провоспалительные цитокины, которые вместе с цитокинами такой же полярности, секретируемыми различными клетками опухолевого окружения (стромальными и иммунными), способны снижать или стимулировать опухолевый рост (некоторые из провоспалительных цитокинов способны поддерживать пролиферацию опухолевых клеток) [14] (рисунок, Ь).

Конечные продукты деградации последней стадии клеточной смерти, обладающие провоспалительными свойствами

Подобно ранней стадии клеточной смерти конечная стадия деградации клетки также направлена на иммуностимуляцию (рисунок, с). В ходе первичного или вторичного некроза (некроза после апоптоза) идет разрушение плазматической мембраны, которое ассоциируется с освобождением молекул РНК, взаимодействующих с TLR3 на дендритных клетках, освобождением двуспиральной ДНК, которая стимулирует макрофаги и дендритные клетки, и нуклеотидов, способствующих созреванию дендритных клеток [3].

Все продукты конечной стадии деградации узнаются клетками, участвующими в развитии врожденного иммунного ответа, при участии широкого ранга рецепторов хозяина (TLR, пентраксинов и ряда других). В отношении пентраксинов получены интересные результаты. Короткие пентраксины (белки, сформированные из 5 одинаковых субъединиц), подобно С-реактивному протеину или сывороточному амилоидному протеину, сек- ретируются гепатоцитами в ответ на ИЛ-6 и играют важную роль в удалении клеточных остатков. Ho в позднюю стадию - апоптические клетки стимулируют зрелые ДК к продукции длинного пентраксина-пентраксина-3-(РТХЗ), ингибирующего перекрестную презентацию антигенов опухолевых клеток цитотоксическим Т-л. Появившись во внеклеточной среде, РТХЗ связывается с мембранами апоптических клеток и зрелых ДК, включается в образовавшийся иммунный синапс и участвует в модуляции иммунного отвтета на апоптические опухолевые клетки - подавляет активность Т-лимфоцитов,

Таким образом, при стрессах опухолевых клеток инициаторами активавции иммунной системы могут выступать следующие сигналы; экспрессия различных протеинов на мембране опухолевых клеток, освобождение провоспалительных цитокинов, появление продуктов последней стадии деградации клеток, обладающих иммуногенными свойствами. Следовательно, регуляция иммунного ответа погибающими клетками является важнейшим механизмом в жизни организма.

Как хорошо известно, для опухолевых клеток характерны следующие признаки - устойчивость к "смерти" и "умение уклоняться" от иммунного надзора. Исходя из этого, стратегия противоопухолевой терапии, вероятно, должна строиться на принципах разносторонних комбинированных воздействий: 1) манипуляций с клеточной смертью опухолевых клеток для создания оптимального "иммунного фенотипа" (химио-, радиотерапия); 2) восстановления иммунного надзора за опухолью - использование иммуностимуляторов или ингибиторов иммуносупрессии; 3) исключении химиотерапии» индуцирующей "молчаливую смерть" опухолевых клеток или оказывающей побочные иммуносупрессивные эффекты на организм больного, такие как миелосупрессия.

Список литературы

1. Блохин, Ю.Д. Фенотип множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток, обусловленный нарушением программы клеточной гибели / Ю.Д. Блохин //Веста. РАМН. 2004. № 12. С. 16-20.

2. Бурмистрова, A. Л. Иммунный гомеостаз и микросимбиоценоз метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / A.Л. Бурмистрова. Челябинск, 1997.216 с. "

3. Albert, М. L. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class-I- restricted CTLs / M. L. Albert, B. Sauter, N. Bhardwaj // Nature. 1998. Xs 392. P. 86-89.

4. Apetohj L. Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy I L. Apetoh [et al.] Il Nat. Med. 2007. № 13. P. 1050-1059.

5. Balkwill, F. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease / K Balkwillj K. A. Charles, A. Mantovani II Cancer Cell. 2005. № 7. P. 211-217.

6. Chalupny, N. IULBP4 is a novel ligand for NKG2D I N. J. Chalupny [et al.] II Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. № 305. P. 129-135.

7. Cosman, D. ULBPs, novel MHC class-I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor ID. Cosman [et al.] Il Immunity. 2001. № 14. P. 123-133.

8. Galluzzij L. Cell death modelities: classification and pathophysiological implications / L. Galluzzi [et al.] // Cell Death Differ. 2007. № 14. P. 1237-1243.

9. Groh1 V. Tumor-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation / V. Groh [et al.] I! Nature. 2002. № 419. R 734-738.

10. Grohj V. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived yS T cells of MICA and MICB. I V. Groh [et al.] It Proc. Natl. Acad. ScL USA, 1999. Ka 96. P. 6879-6884.

11. Hickman-Miller, H D, The immune response under stress: the role of HSP-derived peptides / H. D. Hickman-Miller, W. H. Hildebrand II Trends Immunol. 2004. Ka 25. P. 427-433.

12. Nowak, A. K. Gemcitabine exerts a selective effect on the humoral immune response: implications for combination chemo-immunotherapy I A, K. Nowak, B. W. Robinson, R. A. Lake Il Cancer Res. 2002, № 62. P. 2353-2358.

13. Obeid, M. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death I M. Obeid [et al.] /I Nat. Med. 2007. № 13. P. 54-61.

14. Scaffidij P. Release of chromatin protein HMGBl by necrotic cells triggers inflammation I P. Scaffidij T. Mistelij M. E. Bianchi // Nature. 2002. № 418. P. 191-195.

15. Shi, Y Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells / Y. Shi, J. E Evans, K. L. Rock Ii Nature. 2003. № 425. P. 516-521.

16. Zitvogel, L. Immune respones against dying tumor cells IL. Zitvogel [et al.] If Adv. Immunol. 2004. № 84. P. 131-179.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

  • Определение иммунитета, его типы и виды. Общая схема иммунного ответа. Маркеры и рецепторы клеток иммунной системы. Распределение T-клеток в организме. Особенности структуры имунноглобулина, его классы и типы. Общая характеристика энергетических реакций.

    реферат [203,4 K], добавлен 19.10.2011

  • Понятие иммунного ответа организма, регулирование его интенсивности нейрогуморальным способом. Особенности осуществления модуляции функций иммунной системы. Нервная и гуморальная регуляция иммунного ответа. Механизм нейроиммунного взаимодействия.

    презентация [405,1 K], добавлен 13.04.2015

  • Изучение особенностей центральной модуляции функций иммунной системы посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови. Описание путей и механизмов регуляции иммунного ответа. Гормональная регуляция иммунного ответа.

    презентация [355,5 K], добавлен 17.05.2015

  • Иммунный ответ как вид биологической функции организма, его особенности и этапы реализации, условия возникновения. Антиген как фактор иммунорегуляции, зависимость типа иммунной реакции от природы антигена. Генетическая регуляция иммунного ответа.

    реферат [32,0 K], добавлен 28.09.2009

  • Механизмы регуляции иммунного ответа и нейроиммунное взаимодействие. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы. Нейропептиды и регуляция иммунного ответа. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином.

    презентация [1,4 M], добавлен 20.04.2015

  • Определение понятия иммунного ответа организма. Пути и механизмы регуляции иммунного ответа с помощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов. Основные клеточные регуляторные системы. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы в организме.

    презентация [405,1 K], добавлен 20.05.2015

  • Характеристика системы иммунной защиты организма. Приобретенный иммунитет и его формы. Выработка антител и регуляция их продукции. Образование клеток иммунологической памяти. Возрастные особенности иммунитета, вторичные (приобретенные) иммунодефициты.

    реферат [34,1 K], добавлен 11.04.2010

  • Пути и механизмы регуляции иммунного ответа. Нейроиммунное взаимодействие, его направления и принципы. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.

    презентация [1,1 M], добавлен 11.03.2015

  • Механизмы иммунных взаимодействий. Взаимосвязь факторов и механизмов неспецифической защиты организма и специфического иммунного ответа. Классификация и общие свойства цитокинов. Вилочковая железа. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.

    реферат [316,5 K], добавлен 24.02.2014

  • Роль клеток миелоидного и лимфоидного рядов в функционировании иммунной системы. Комплементарная система как составляющая врожденного иммунитета. Положительная и отрицательная селекция развивающихся Т-клеток в тимусе и вне его. Этапы развития В-клеток.

    реферат [30,1 K], добавлен 10.10.2009

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.