Астроциты

Размещено на http://www.allbest.ru/

АСТРОЦИТЫ

Астроциты впервые описаны C. Golgi (1879). Название «астроцит» дано этой клетке M. Lenhossek (1895). Астроциты в ЦНС занимают уникальное положение, что во многом определяет их роль. Функции этих клеток весьма многочисленны. В этой главе мы попробуем рассмотреть некоторые наиболее важные из них.

Астроциты в дословном переводе - звездчатые клетки. Названы так из-за обилия отростков, отходящих от их тела. Они ветвятся и окружают другие структуры мозга. Встречаются только в ЦНС и производных нервной трубки. Среди них встречаются волокнистые (фиброзные) и протоплазматические астроциты. Терминали отростков обеих клеток имеют пуговичные расширения (ножки астроцитов), значительная часть которых заканчивается в околососудистом (периваскулярном) пространстве, окружая 80 % обменной поверхности капилляров периваскулярными глиальными бухтами. Часть их отростков лежит субэпендимально, участвуя в ликвороэнцефалическом барьере (Balercia G. et al., 1992).

Волокнистые (фиброзные) астроциты имеют многочисленные, длинные, тонкие, слабо или совсем не ветвящиеся отростки, в основном присутствуют в белом веществе мозга. Протоплазматические астроциты отличаются обильными короткими, толстыми и сильно ветвящимися отростками, имеются преимущественно в сером веществе мозга.

Не следует забывать о значительном объеме переходных форм клеток. Морфология астроцитов отличается крайним разнообразием и коррелирует с формой капиллярных петель и нейронных ансамблей в ЦНС. Клетки диффузно распределены в объеме мозга, и их отростки взаимно переплетаются как между собой, так и другими составляющими нейропиля (пространство серого вещества между телами нервных клеток). Астроциты занимают исключительное положение в ЦНС, располагаясь между телами нейронов, немиелинизированной и миелинизированной частями нервных отростков, синапсами, кровеносными сосудами, субэпендимными пространствами, изолируя и в то же время структурно связывая их. Специфическим маркером астроцитов является глиальный фибриллярный кислый белок промежуточных филаментов.

Клетки имеют относительно крупные светлые ядра, со слабо развитым ядрышковым аппаратом. Цитоплазма слабо оксифильная и сливается с другими элементами нейропиля. В светлой цитоплазме астроцитов в незначительном объеме представлены гладкая и гранулярная ЭПС, комплекс Гольджи. Мелкие митохондрии немногочисленны. Цитоскелет развит умеренно в протоплазматических и хорошо - в волокнистых астроцитах. Между клетками значительное число щелевидных и десмосомоподобных контактов. После рождения астроциты способны к миграции, особенно в зоны повреждения, и, как полагают, к пролиферации, хотя большинство авторов рассматривают способность к делению у взрослых как слабо выраженную.

Отличительной особенностью астроцитов является более высокий мембранный потенциал этих клеток по сравнению с нейронами. В отличие от нейронов данный потенциал целиком определяется соотношением внеклеточного и внутриклеточного калия. При возбуждении нейрона содержание данного иона во внеклеточном пространстве увеличивается, что сопровождается снижением мембранного потенциала астроцита. Астроцит поглощает избыточный калий во внеклеточном пространстве, восстанавливая уровень данного иона и позволяя, в свою очередь, восстановить потенциал покоя нервной клетки.

Взаимодействия между нейронами и нейроглией, в первую очередь астроцитарного ряда, играют ключевую роль в ходе развития головного мозга, в том числе взрослого организма (Семченко В.В., Хижняк A.С., 2001). Эти влияния могут быть обусловлены активацией роста нейритов, которая была выявлена in vitro и in vivo, что связано со способностью нейроглии к выделению разнообразных факторов роста, к части из которых чувствительны нейроны и нейробласты. Данное обстоятельство позволяет предполагать роль астроцитов как в нейрогенезе, так и в процессах регенерации во взрослом состоянии, особенно при повреждениях ЦНС (Benveniste E.N., 1995; Vaccarin О.M. et al., 2007). В свою очередь астроциты способны к образованию разнообразных рецепторов к нейротрофическим факторам, нейромедиаторам и нейромодуляторам. Еще одна важная функция астроцитов связана с иммунологическими процессами. Они, наряду с клетками моноцитарно-макрофагической системы, в том числе с микроглиоцитами, способны к презентации антигенных комплексов и активации клеток лимфоидного ряда (Giulian D., 1990; Hefti F., 1994; McGeer E.G., McGeer P.L., 1994; Benveniste E.N., 1995).

Одним из важных элементов межклеточных коммуникаций являются адгезивные соединения между самими астроцитами, а также ими и другими клетками, которые могут играть роль как в поддержании местной структурной организации нервных центров, так и в процессах нейрогенеза. Эти же молекулы могут играть роль информационных факторов, в частности блокируя клеточную пролиферацию и стимулируя дифференцировку.

Другие авторы указывают на важнейшее значение того, что астроциты и нейроны могут взаимодействовать с помощью гуморальных механизмов, например, с помощью образуемых астроцитами цитокинов и (или) оксида азота. Несмотря на ведущую роль нейронов в обработке и передаче информации, нейроглия, и в том числе астроциты, могут играть в этом процессе немаловажную роль. Модуляция сигнала астроцитами во многом обеспечивает мультипликацию сигнала в нейронах, активность которых может существенно изменяться в зависимости от активности глиоцитов.

Быстро накапливающиеся знания об астроцитах указывают на их ключевую роль в развитии многих невропатологических и психопатологических процессов. Немаловажное значение имеет и то обстоятельство, что в ходе возбужения нейрон способен к двустороннему взаимодействию с астроцитами, во многих случаях вызывая реакции ионных каналов глиоцитов вслед за собственным возбуждением (Attwell D., 1994; Travis J., 1994; Sontheimer H., Richie J.M., 1995; Duffy S. et al., 1995).

В настоящее время нельзя отрицать важнейшую роль астроцитов и в метаболических процессах в ЦНС. Анатомическая близость к сосудам позволяет предполагать их активную роль в обмене ионов и воды в различных физиологических и патологических состояниях (Ranson B., 1992; Sykiova E. et al., 1992; White H.S. et al., 1992; Ng K.T. et al., 1992; Schousboe A., Westergaard N., 1995). Одной из важнейших функций этих клеток является способность контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что связано с их влиянием на динамику плотных контактов (Colgan O.C. et al., 2008).

Еще S.W. Kuffler и J.C. Nichols (1966) указывали, что нейроны и астроциты должны взаимодействовать через межклеточное пространство с помощью гуморальных влияний, но не был ясен конкретный механизм таких связей. Позже было выдвинуто предположение о ключевой роли нейроглии в регуляции нейрональной возбудимости, модуляции синаптической передачи, роли в процессах научения и памяти (Ng K.T. et al., 1992; Muller C.M., 1995).

Способность нейроглии и нейронов к образованию ростовых и нейротрофных факторов является еще одним механизмом двунаправленных взаимодействий между этими клетками. На сегодня достаточно подробно рассмотрены вопросы влияния факторов роста, выделяемых астроцитами (Hefti F., 1986; Avola R. et al., 1988; Condorelli D.F. et al., 1989; Hefti F. et al., 1989; Klimelberg H.K. et al., 1989; Arenander A., deVellis J., 1992; Sensenbrenner M., 1993). В частности, имеются описания по влиянию нейротрофинов, факторов роста фибробластов (ФРФ), эпидермального фактора роста (ЭФР), инсулиноподобного фактора роста (ИФР) (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995; Sendtner M., 1995). Влияние факторов роста может быть различным в зависимости от состояния нервной системы и сроков ее созревания. В нейрогенезе различные факторы могут играть существенную и даже ключевую роль. Значимо может изменяться динамика подобных влияний и в зависимости от нервного центра, таким образом находясь в прямой зависимости от специфики той или иной нейроглиальной системы (ансамбля) (Gallo F. et al., 1995). Учитывая разнообразие гуморальных факторов, обеспечивающих взаимовлияние нейроглии и нейронов, можно предполагать, что эти взаимодействия могут существенно изменяться от участка к участку мозга в зависимости от его функционального состояния, что позволяет наиболее тонко поддержать функцию нервной системы как на каждом конкретном участке мозга, так и всей системы в целом. На сегодня, пожалуй, одним из наиболее изученных факторов являются ФРФ, которые включают основной (оФРФ) и кислый (кФРФ) факторы роста фибробластов. Это две группы белков, обладающих митогенными свойствами и родственных некоторым другим тканевым гормонам (Burges W.H., Maciag T., 1989; Baird A. et al., 1990, 1993). Выявленная способность кФРФ связываться с внутренней поверхностью мембраны нейрона позволяет предполагать, что данный фактор может оказывать и аутокринное (внутриклеточное) действие (Elde R. et al., 1991). Однако влияние ФРФ в нервной системе может осуществляться и в пределах местных межклеточных взаимодействий, по аналогии с периферическими органами и тканями (Burges W.H., Maciag T., 1989; Baird A., Bohlen P., 1990). ФРФ оказывают свое влияние через тирозинкиназные рецепторы мембраны. Они же могут связываться и с ее протеогликанами, хотя и с меньшей аффинностью (Hefti F., 1994). Вероятно, связь с протеогликанами может модулировать взаимодействие с более специфическими рецепторами (Rouoshalti E., Yamaguchi Y., 1991).

Интенсивный уровень экспрессии мРНК оФРФ обнаружен в срединном возвышении в нервных волокнах, глие, эндотелиоцитах и эпендимоцитах (Gonzalez A.M. et al., 1994). Кислый и основной ФРФ также обильно выявляются при исследовании ЦНС у цыпленка, мыши, крысы, обезьяны и человека (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995; Gonzalez A.M. et al., 1994).

Иммуногистохимические исследования показали, что кФРФ и оФРФ связаны с нейронами in vivo и in vitro. Тем не менее, кФРФ и оФРФ и их мРНК также обнаружены в астроцитах. Основной ФРФ интенсивно накапливается в астроцитах и CA2 гиппокампальных нейронах крыс и мышей (Woodward W.R. et al., 1992). В то же время кФРФ обнаружен в высоких концентрациях в двигательных, сенсорных и ретинальных нейронах (Baird A., Bohlen P., 1990). Кислый ФРФ локализован также в субпопуляции эпидермальных клеток и таницитах, некоторых глиоцитах взрослых крыс (Walicke P.A., Baird A., 1991). Основной ФРФ, как и кФРФ влияет на развитие и выживание различных популяций нейронов (Ferrari G. et al., 1989). В частности, он способен поддерживать выживание и дифференцировку холинергических нейронов переднего мозга крыс, ведущих дофаминергических нейронов среднего мозга, стриатных нейронов, ГАМК-ергических нейронов гипоталамуса (Ferrari G. et al., 1989; Knussel B. et al., 1990; Engele J., Bohn M.C., 1991; Engele J. et al., 1991; Mayer E. et al., 1993; Zhou D., Di Figlia M., 1993; Bouvier M.M., Mytilineou C., 1995). Кислый ФРФ стимулирует дифференцировку холинергических, глутаматергических и ГАМК-ергических нейронов спинного мозга в культуре (Sweetman et. al., 1991).

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) является полипептидом (Hefti F., 1994). Он, как и трансформирующие факторы роста (ТФР), стимулирует киназный рецептор, который по структуре имеет отношение к v-erb-B онкогену (Carpenter G., Cohen S., 1990). ЭФР является стимулятором развития астроцитов, и хотя он не обнаруживается в нейробластах, однако его гомолог альфа-ТФР выявляется в нейрогенезе в значительном количестве. ЭФР обнаруживается в тканях и крови в ходе глиогенеза, также он способен сильно влиять на морфологию астроцитов и может участвовать в регуляции синтеза глютамат синтазы S-100 (Avola R. et al., 1988, 1993; Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995).

Инсулиноподобный фактор роста подразделяется на близкие типы I и II (ИФР-I и ИФР-II) и относится к одним из важных индукторов регенераторных процессов. ИФР-I является сильным митогеном и влияет через рецептор, связанным с тирозинкиназой (Daughaday P.H., Rotwen P., 1989; Clemmons D.R., 1990; Bondy C.A., 1991; Nissley P., Lopaczynski Y., 1991; Conover C.A. et al., 1994). Тирозинкиназы, в свою очередь, стимулируют ряд биологических эффектов, в том числе активируя фосфолипазу С, которая повышает содержание инозитол-1,4,5 трифосфата (Aharoni D. et al., 1993; Asakai R. et al., 1995). Эффект может осуществляться также через модификацию белков цитоскелета, в том числе актина, винкулина, миозина (Kornberg L., Julianо R.L., 1992). Содержание инсулиноподобного фактора роста является высоким в головном мозге эмбрионов, а затем концентрация во взрослом состоянии снижается. Тем не менее у взрослого животного содержание рецепторов к ИФР-I сохраняется на высоком уровне во многих нейронах коры больших полушарий, гиппокампа, коры мозжечка. Это тем более важно, учитывая, что ИФР-I и ИФР-II уменьшают апоптозы и усиливают рост нейритов, в том числе холинергических и дофаминергических нейронов среднего мозга (Recio-Pinto E. et al., 1986; Engele J., Bohn M.C., 1991), гипоталамических нейронов (Gallo F. et al., 1996). ИФР-I транзиторно выделяется в процессе индивидуального развития, участвуя в контроле синаптогенеза (Bondy C.A., 1991). Оба рассмотренных фактора стимулируют миграцию астробластов с выделением этими клетками как самих гормонов, так и связывающих их белков (Han V.K.M. et al., 1987, 1992).

Показано, что астроциты обладают способностью синтезировать инсулиноподобные факторы, начиная с плодного периода развития, достигая максимума в юности. Они выявляются у взрослых людей и крыс. Предполагается, что эти факторы контролируют размножение и дифференцировку этих глиоцитов (Ballotti R. et al., 1987; TorranAllerand C.D. et al., 1991; Garcia-Segura L.M. et al., 1994).

Динамическое взаимодействие между астроцитами, эндотелием сосудов и нейронами является одним из важных элементов функции астроцитов. Показана способность астроцитов к синтезу вазоактивных веществ, которые позволяют этим клеткам, кроме тесных пространственных связей, осуществлять двунаправленное гуморальное взаимовлияние в ЦНС (Murphy S., 1992; Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Химическими агентами таких связей служат простагландины, тромбоцитарный фактор роста, тромбоксан, оксид азота, АТФ, вазодилатирующий фактор астроцитов.

Взаимовлияние астроцитов и других клеточных структур мозга не ограничено лишь связью с нейронами и их трофическим обеспечением. Собственно сами астроциты могут существенно изменять свою активность под влиянием клеток мезенхимального происхождения. Интересна возможность влияния на астроциты иммунокомпетентных клеток. В частности, вырабатываемый макрофагами интерлейкин-1 (ИЛ-1) является сильным митогеным фактором для астроцитов и стимулирует последние к синтезу фактора роста нервов (Spranger M. et al., 1990). Интерлейкин-2 cтимулирует деление и созревание олигодендроцитов, способствует выживанию периферических нейронов в культуре (Haugen P.K., Letourneau P.C., 1990).

Показана также активность интерлейкина-6 и -3, интерферона, повышающих выживаемость нервных клеток и процессы их созревания (Kamegai M. et al., 1990; Barish M.E. et al., 1991; Hama T. et al., 1991).

Все эти данные указывают на тесную взаимосвязь между клетками нейроэктодермального и мезенхимального (гемопоэтического) происхождения.

В раннем нейрогенезе считается доказанной определяющая роль их предшественников - радиальных глиоцитов - в направлении миграции нейробластов. Отростки этих бластных клеток вырабатывают хемоаттрактаны, которые и обеспечивают передвижение нейробластов в закладки нервных центров. Эта детерминирующая роль глиобластов, однако, затем сменяется определяющим влиянием дифференцирующихся нейронов, и уже астробласты дифференцируются в позднем пренатальном и постнатальном онтогенезе под влиянием нервных клеток. В публикациях по этому вопросу обычно мало обсуждается другая его сторона. Каково значение индукции индуцируемого, то есть астроцитов, в процессах созревания нейронов. Предпочтительной и более логичной представляется следующая версия. Генетически определенная скорость созревания астроцитов имеет ключевое значение для нейрогенеза. В ранние сроки детерминации и дифференцировки нейронов важна динамичность этого процесса, возможность формирования новых связей. В эти сроки астробласты и юные астроциты не препятствуют, а вероятно, и способствуют прорастанию дендритов и аксонов, образованию новых синаптических контактов и т. д. По мере созревания ведущей становится стабилизирующая роль астроцитов. С одной стороны, обеспечивая трофику, защищая имеющиеся нейроны от апоптозов, астроциты блокируют образование новых путей, развитие дополнительных отростков и т. д. в нервной системе. С функциональной точки зрения, динамично развивающаяся и усложняющаяся, специализирующаяся нейрональная система обеспечивает повышение интеллекта животного, разнообразие возможных ситуационных ответов. С другой стороны, высокая пластичность формирующегося мозга позволяет сформировать наиболее адекватные механизмы поведения млекопитающих. Не случайно, что наиболее высокая скорость обучения наблюдается именно у молодого млекопитающего. Однако столь высокая структурная и функциональная пластичность мозга сопровождается проблемой сохранения индивидуальных особенностей мозга. У взрослого человека (как вероятно и у всех высших млекопитающих) сохраняется лишь незначительное количество следовой информации о раннем детстве. При этом такие воспоминания нередко подменяются информацией от других людей, сообщенными в более позднем возрасте и воспринимаемые человеком как свои собственные. Возможно, это обусловлено динамическими изменениями нейронных ансамблей, которые, затухая, сохраняют место в раннем постнатальном онтогенезе. К половому созреванию в мозге формируются дифференцированные системы нейронов и астроцитарного окружения. Астроциты, как известно, сдерживают формирование новых отростков нейронов, поддерживая стабильность уже имеющихся систем мозга.

Весьма интересна и до настоящего времени не полностью установлена роль астроцитов в трофическом обеспечении нейронов. Имеется несколько неясных моментов при рассмотрении этой проблемы. Основной вопрос - участвуют ли астроциты собственно в транспорте глюкозы к телам и отросткам нейронов, либо глюкоза диффундирует по градиенту концентрации в межклеточном веществе мозга. Ответить на этот вопрос прямыми измерениями достаточно затруднительно. Но есть и непрямые способы, в частности, это можно попытаться сделать математическими методами. Нами показано, что при условии, если астроциты прямо не участвуют в этом процессе, то в нервной ткани возникают зоны, которые оказываются в условиях дефицита рассматриваемого нутриента даже при умеренном усилении энергетического обмена. В этом случае определенную компенсаторную роль в ускорении диффузии может играть увеличение объема межклеточного вещества (межклеточный отек), пространственное перераспределение органелл самого нейрона, изменение архитектоники нейропиля. Все эти возможные компенсаторные изменения наблюдались в многочисленных работах по исследованию реакций мозга при самых разнообразных воздействиях и могут считаться типичными ответами нервных элементов центральной нервной системы на повреждение. В то же время полностью исключить роль астроцитов в поддержании трофических процессов в нейроне не представляется возможным. В частности, известно, что астроциты обладают способностью к накоплению гликогена. Однако не ясно, способны ли данные глиоциты к выведению глюкозы из клетки в условиях ее дефицита, или гликоген лишь обеспечивает выживание самих глиоцитов при повреждении.

Особый интерес представляет возможный характер взаимодействий нейронов и астроцитов в коре больших полушарий и их роль в нарушении психической деятельности. Значимой в таких влияниях может быть модулирующая роль астроцитов в межнейронной синаптической передаче, тесно взаимосвязанная с наличием в астроцитах так называемых кальциевых волн и способность к межклеточной передаче указанных волновых колебаний (Cornell-Bell A.H. et al., 1991; Nedergaard M., 1994). Эта волновая активность значительно усложняет возможный характер взаимодействий в коре при анализе информации и предполагает несколько иную трактовку функционирования мозга как биологического компьютера (Watanabe T., 1988; Parpura V. et al., 1994; Past L. et al., 1997). Весьма интересна в этом отношении способность астроцитов к миграции и динамическому перераспределению отростков. Именно эта подвижность нейроглии может быть одним из факторов пластичности мозга и динамических функциональных реакций в ходе формирования условно-рефлекторной деятельности (Cornell-Bell A.H. et al., 1992; Zhou H.F., Lund R.D., 1992; Okoye G.S. et al., 1995). Особенная подвижность этих клеток выявляется в раннем пренатальном и постнатальном онтогенезе, когда астроциты находятся почти в постоянном движении (Mason C.A. et al., 1988).

Движение астроцитов и перемещение их отростков отнюдь не стихийный процесс. Он подчиняется разнообразным влияниям, в числе которых имеют место воздействия нейротрансмиттеров. Это проявляется в продвижении отростков данных глиоцитов и формировании ими расширений в участках максимальной концентрации медиаторов и модуляторов. Кроме этого, в зависимости от функционального состояния нейронов, отростки астроцитов подвергаются постоянному перемещению и изменению толщины, что может значимо изменять пространственное взаиморасположение как всей системы местных межклеточных взаимодействий, так и непосредственного положения нейронов, их отростков, распределения межсинаптических контактов (Nicholson C., Rice M.E., 1988; Peters A., 1991; Sykova E. et al., 1992).

В пользу того, что астроциты участвуют в регенерации ЦНС и восстановлении нервных волокон, указывает тот факт, что основной фактор роста фибробластов, идентифицированный как главный фактор дифференцировки в некоторых отделах ЦНС, выделяется и обеспечивает взаимодействие в нейронах и глиальных клетках по принципу паракринно-аутокринного регулятора. Его способны выделять астроциты. Не менее важна функция адгезивных молекул в межклеточных коммуникациях нервной ткани (Marchetti B., 1997).

Роль астроцитов, помимо всего прочего, заключается также в способности формировать весьма тесные пространственные взаимосвязи с синапсами и нейронами, при том условии, что каждый астроцит окружает синапсы не одной, а многих нервных клеток, и каждая нервная клетка имеет точки соприкосновения сразу с несколькими астроцитами (Katz B., Miledi R., 1967; Васильев Ю.Г., 2001). Это обстоятельство становится особенно важным в связи с необходимостью контроля количества ионов кальция в узком межклеточном перинейрональном и перисинаптическом пространстве. В случае принятия идеи о волнообразном открытии кальциевых каналов в возбужденных астроцитах, следует придерживаться точки зрения об аналогичном снижении ионов кальция во внеклеточном компартменте, по аналогии с изменением уровня ионов калия. В свою очередь, колебания кальция в непосредственном окружении синапсов могут динамически менять интенсивность межсинаптической передачи, так как именно его уровень в гиалоплазме нейрона является определяющим в управляемой секреции синаптических пузырьков (Dodge F.A., Rahamimoff R., 1967; Dani J.W. et al., 1992; Bennett M.R. et al., 1997; Ravin R. et al., 1997).

Астроциты способны формировать быстрый ток и передавать его в другие клетки, что значительно изменяет местный ионообмен в мембранах прилежащих нейронов. Эта способность различна в условиях in vivo и in vitro (Glassmeier G. et al., 1994). При исследовании характеристики потенциал-зависимых К+-каналов в пирамидных нейронах, культивируемых на астроцитах и контактирующих с ними, либо при отсутствии контактов, выявлен полиморфизм в волновых формах тока. Формы коррелируют со степенью взаимодействий с астроцитами, что указывает на модулирующее влияние астроцитов на процессы передачи возбуждения в нейронах (Wu R.L., Barish M.E., 1994). Глия деполяризуется при повышении содержания ионов калия в межклеточном веществе, реагируя на возбуждение нейронов. Мембранный потенциал астроцитов составляет -70…-90 мВ и меняется в зависимости от химического состава межклеточной среды. Импульсы распространяются от клетки к клетке на расстояние до 50 мкм, передаваясь со скоростью 30-60 м/с (Bach-y-Rita Р., 1994). Морфологическим подтверждением возможности передачи возбуждения служит наличие щелевидных контактов между отростками глиальных клеток (Новожилова А.П., 1993). Предполагается значение макроглии в механизмах так называемой объемной передачи сигнала, преобразовании возбуждения, приспособлении и синхронизации ансамблей нейронов, вовлекаемых в адаптивные реакции (Самойлов М.Щ., Мокрушин А.А., 1999).

Таким образом, возбуждение в одном из нейронов или активация синаптической передачи через систему нейротрансмиттеров может существенно изменять активность астроцитов, активировать поступление в их гиалоплазму ионов кальция, изменяя содержание последнего во всем внеклеточном окружении. Это обстоятельство может существенно изменять динамику межсинаптической передачи многих нейронов, синапсы которых находятся в окружении данного и прилежащих астроцитов, возможно, даже синхронизируя их передачу (Blaustein M.P., 1988; Charles A.C. et al., 1991).

Такое предположение позволяет выдвинуть гипотезу о том, что сенсорная информация может оставаться в виде следовых сигналов, выраженных в виде динамических изменений астроцитарного окружения, связанного между собой системой щелевидных контактов и способного к генерации различных по частоте и времени модулирующих влияний на межнейронную передачу и возбудимость нейронов. Это может явиться одним из мнестических механизмов мозга и лежать в основе его условно-рефлекторной деятельности, что ни в коей мере не умаляет роли нейронов и межсинаптической передачи. В основе поступления информации и ее анализа лежит способность нейронов к формированию потенциала действия и межсинаптическая передача. Однако ее анализ сочетает в себе не только элемент выраженной специализации собственно самих нейронов, но и проявление деятельности астроцитов в виде синхронизации активности синаптической передачи и модуляции активности нейронов. Синхронная активность нейронов может облегчать активацию передачи повторных сигналов и таким образом детерминировать условно-рефлекторную деятельность у животного. Гипотеза о такой возможности во многом объясняет формирование динамических стереотипов поведения в условиях относительно стабильной организации самих нейронных ансамблей (Анохин К.В., 1997). Это представляется еще более привлекательным, с учетом некоторых патологических процессов. Одним из таких нарушений является эпилепсия. Основой одной из точек зрения является предположение, что синхронное возбуждение группы нейронов формирует мощный поток сигналов, кроме всего прочего активирующих множество астроцитов, которые, действуя как функциональный синцитиум, модулируют активность многих других нейронов в больших областях мозга, синхронизируют их активность и ведут к приступу эпилепсии (White H.S. et al., 1986; White H.S. et al., 1992; Heineman U. et al., 1995).

Также имеет место мнение, что при эпилепсии первичным является повреждение самих астроцитов. Их патологические структурные и функциональные изменения могут сопровождаться формированием высокочастотных кальциевых волн, что в свою очередь способно вызывать синхронизацию активности нейронов и сопровождаться эпилептическими приступами. В пользу данного варианта гипотезы о патогенезе эпилепсии могут указывать малые эпилептические приступы у детей при их возбуждении. Гипервентиляция в течение нескольких минут сопровождается изменением рН в щелочную сторону (дыхательный алкалоз) и ведет к формированию на электроэнцефалограмме медленноволновых колебаний с частотой около 0,3 Гц, что характерно для активности астроцитов. Роль в этом случае могут играть реакции периваскулярных астроцитов и их отростков на внезапный сдвиг плазмы крови в щелочную сторону и активация в глиоцитах периваскулярной кальциевой волновой активности, что вторично возбуждает прилежащие синапсы, синхронизируя их активность. В пользу этой точки зрения говорит эффективность препаратов, ингибирующих кальциевые волновые колебания при данной форме эпилепсии (Nilsson M. et al., 1992; Mantz J. et al., 1993).

Известен интересный патологический феномен потери сознания при слабых сотрясениях головного мозга, не сопровождающихся видимыми нарушениями структуры мозга. Как было показано in vitro, такое сотрясение сопровождается механическими волнами, которые, в свою очередь, ведут к формированию широко распространенных последовательных кальциевых волн, совпадающих с механическими (Charles A.C. et al., 1991). Формирование кальциевой волны может десинхронизировать синаптическую передачу и нарушать нормальную обработку сенсорной информации, что может сопровождаться кратковременной потерей сознания.

Еще одним интересным фактом является действие общих анестетиков на функцию ассоциативной коры. В числе прочего, причиной потери сознания под влиянием некоторых из этих веществ может служить нарушение взаимодействия между астроцитами. В этом случае астроциты не могут синхронизировать свою активность и контролируют активность синаптической передачи узколокально, в пределах распределения отростков каждого отдельного глиоцита. Это нарушает согласованную деятельность мозга (Mantz J. et al., 1993; Robinson S.R. et al., 1993).

Какова же роль астроцитов в формировании памяти? Данный вопрос до настоящего времени является весьма дискуссионным. Некоторые авторы полагают, что эта роль в первую очередь связана с ассоциативной памятью и с образованием астроцитами устойчивых связей между синапсами, которые уже организовали группы в ходе восприятия и анализа информации (Smith S.J., 1992; Muller C.M., 1995). Влияния могут быть весьма важными в некоторые периоды развития мозга и существенно изменять его дальнейшее развитие. В частности, показано, что если в зрительную кору взрослого животного пересадить астроциты новорожденных, то формирование глазодоминантности напоминает раннее развитие (Muller C.M., 1995).

Эти данные тем более интересны с учетом особенностей запускающих механизмов экспрессии так называемых генов «первоочередного реагирования», включающих в том числе и проявления активности «эмбриональных» участков генома нейронов, которым приписывают роль в ходе обучения. Стимулятором, малоспецифическим механизмом указанного процесса является повышение внутриклеточного кальция в нейронах, а это, как уже указывалось, является прерогативой астроцитов с изменением ими внеклеточного уровня данного иона. Таким образом, волновая активность астроцитов вполне может опосредовать специфические ответы нейронов, лежащие в основе их функции запоминания.

Столь разнообразные функции и полиморфизм астроцитов позволили некоторым ученым (Flora M. et al., 2007) сделать весьма смелое предположение, согласно которому в зародышевом, а затем и послеродовом развитии астроглиальные клетки могли бы быть родоначальниками нейронов и олигодендроцитов. Из этого они делают вывод о чрезвычайном разнообразии этих клеток и возможности выполнения ими широчайшего ряда функций в развитии и пластичности мозга. Астроциты, заполняя нейрогенные ниши, увеличивают их содержание после повреждения в постнатальном онтогенезе. У молодых млекопитающих такие астроциты могли бы дифференцироваться в нейроны и олигодендроциты, мигрируя в кору больших полушарий. Согласно предположению этих авторов, процесс деления и дифференцировки астроглии в нейроны связан с содержанием фактора роста фибробластов (Flora M. et al., 2007). При всей необычности этой гипотезы, она может иметь некоторый смысл, так как даже ее опровержение может принести немало пользы в понимании функции астроцитов и направления их дифференцировки.

Тем не менее, анализ функционирования калиевых каналов в астроцитах в последнее время стал во многом пересматриваться. Ранее указывалась их пассивная роль в поддержании внеклеточного калия при гиперкалиемии, тогда как активная функция изменения мембранного потенциала связывалась исключительно с нейронами. Причиной для сомнений в этом отношении послужили данные о неоднородности ионных каналов на астроцитах в различных участках мозга. Это и ряд других фактов послужили основой для возникновения точки зрения о гетероморфности астроцитов в различных участках мозга. Кроме того, состав ионных каналов астроцитов существенно меняется в ходе индивидуального развития. Некоторые ионные каналы появляются после рождения, тогда как другие имеют место лишь на определенных этапах развития. Эти динамические изменения включают натриевые, кальциевые и некоторые калиевые каналы (Sontheimer H., 1992). Некоторые авторы полагают, что подобные явления могут играть роль в миграции клеток и в модуляции возбуждения.

Классическое представление роли астроцитов основывалось на электрофизиологических исследованиях глиальных клеток беспозвоночных животных (Kuffler S.W., Potter D.D., 1964) или относительно примитивных нервных системах (Kuffler S.W. et al., 1966). По этим данным, глиоциты характеризуются высоким калийзависимым уровнем мембранного потенциала, который линейно изменяется практически вне зависимости от потенциала мембраны. Глиоциты, таким образом, имеют отрицательный (-90 мВ) потенциал, что нередко используется для их идентификации (Somjen G.G., 1975). Многочисленные последующие исследования были не столь однозначны и показали, что астроциты обладают значительно большим комплексом каналов, чем предполагалось ранее. В частности, были выявлены потенциалзависимые натрий-калиевые и кальциевые каналы (Hamill О.P. et al., 1981). Эти каналы, по-видимому, проводят слабые ионные токи, которые выявляются при изучении астроцитов в культуре ткани. Исследование, по мнению автора, необходимо проводить на отдельных клетках, так как выявление столь слабых токов в условиях изучения глии в целом их просто маскирует. Роль разнообразных ионных каналов астроцитов до настоящего времени составляет интерес исследователей. Можно лишь предположить, что, возможно, их роль заключается в контроле над буферной функцией в отношении содержания внеклеточного калия и определении участков наполнения калия внутри клетки в зонах его избытка и поддержании низкого его уровня в индифферентных зонах (Newman E.A., 1984, 1985).

Существующее в настоящее время деление астроцитов на волокнистые и протоплазматические клетки носит относительный характер, в силу того, что данные морфологические типы могут существовать вблизи друг друга и образуют общий для них глиальный фибриллярный кислый белок (Bignami A. et al., 1972). При исследовании мозга в различных его участках обнаруживается высокое морфофункциональное разнообразие волокнистых и протоплазматических астроцитов, различающихся по характеру распределения, степени разветвленности и длине отростков.

Уже при исследованиях классическими методами импрегнаций Гольджи обнаружена высокая степень разнообразия морфологических типов протоплазматических астроцитов у млекопитающих, что позволяет думать о том, что они могут рассматриваться как качественно разнородные морфологические популяции клеток, либо как клетки со значительной подвижностью отростков в зависимости от состояния прилежащих нейронов и элементов нейропиля. В ходе наших многолетних исследований мозга млекопитающих была выявлена данная морфологическая закономерность. Так, среди протоплазматических астроцитов в нервных центрах ствола головного мозга, подкорковых ядрах и коре больших полушарий можно выделить следующие морфологические группы клеток (не принимая во внимание специализиро-ванные виды клеток, в частности, Бергмановские волокна в коре мозжечка):

1. Астроциты с равномерным распределением отростков в пространстве. Среди них имеются:

а) с толстыми, короткими или длинными, сильно ветвящимися отростками;

б) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно короткими отростками;

в) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно длинными отростками;

г) с короткими или длинными, сильно ветвящимися отростками, среди которых имеется 1 и более отростков, уходящих на значительные расстояния.

2. Клетки с преимущественным распределением отростков в одной из плоскостей. Среди них выделяются:

а) с короткими тонкими или толстыми отростками. Часто они тонкие и характеризуются умеренной разветвленностью;

б) с длинными, сильно ветвящимися, толстыми, реже тонкими отростками.

Как видно из приведенного описания, какая-то часть этих клеток занимает промежуточное положение к волокнистым астроцитам, что позволяет рассматривать морфологическое деление этих клеток во многом относительным.

По отношению к капиллярным петлям астроциты можно подразделить на периваскулярные и «спутниковые», охватывающие своими отростками тела нейронов. Данный тип деления представляется весьма условным. Значительная часть астроцитов распространяет свои ветвления как на сосуды, формируя периваскулярные «муфты», так и на тела и отростки нервных клеток. Важным представляется выделение протоплазматических и волокнистых астроцитов по отношению к капиллярам и другим прилежащим сосудистым петлям на группы:

1. Клетки, тяготеющие преимущественно к одному из сосудов и направляющие свои ветви вдоль его хода. Такие астроциты могут контактировать либо с одним крупным нейроном и его мелкими нервными клетками-спутниками (крупноклеточные ядра); либо с несколькими нейронами, прилежащими к данной капиллярной петле (мелкоклеточные ядра). Данный тип клеток наиболее характерен для двигательного и мезэнцефалического ядра тройничного нерва.

2. Астроциты, равномерно распределяющие отростки на два и более сосуда, охватывая также тела и отростки прилежащих нервных клеток. Данные глиоциты отличаются относительно равномерным распределением отростков в пространстве.

3. Промежуточный тип, имеющий большее сродство к одному из сосудов, но направляющий отдельные отростки к соседним капиллярным петлям.

4. Астроциты без прямого контакта с капиллярными петлями. Это сравнительно редкий тип клеток и может быть связан с неполным выявлением сосудистого русла в рассматриваемом ядре (возможные погрешности методики или ее применения).

Такое микроанатомическое положение отростков клеток играет определенную функциональную роль с учетом особенностей диффузии веществ с высоким молекулярным весом. При нарушении структуры гематоэнцефалического барьера у крыс и кроликов видно, что данные вещества проникают в паренхиму мозга и инфильтрируют его, распространяясь на значительные расстояния. Морфологическая картина окрашивания трассерами указывает на преобладание транспорта через систему астроцитарных отростков, что позволяет предполагать их активную роль в переносе веществ в паренхиме мозговой ткани. Таким образом, астроциты могут активно регулировать региональные потоки в ЦНС, наряду с отростками нейронов и сосудами. астроцит нейрон гомеостаз

Многие протоплазматические астроциты распределяют свои отростки в непосредственном окружении тел нейронов. Это распределение также разнообразно, отличается органотипическими особенностями в различных участках мозга. В связи с этим можно выделить следующие варианты:

1) Сателлитные астроциты. Располагаются между близко лежащим капилляром и поверхностью нейрона. Они как бы распластываются на плоскости в соответствии с границей нервной клетки. Распространенность отростков ограничена прилежащими одним или несколькими сосудами. Их длинная ось развернута параллельно поверхности тела нейрона. Отростки протоплазматических астроцитов этого типа сильно или умеренно ветвятся и отличаются небольшой протяженностью отростков. Подобный вариант распределения отростков астроцитов наиболее характерен для участков мозга с редко лежащими крупноклеточными и гигантоклеточными нейронами двигательных ядер ствола, гигантоклеточного ядра ретикулярной формации, в какой-то степени клеток Беца моторной коры.

2) Астроциты, контактирующие с соседними крупноклеточными нейронами, но тяготеющие к одному из них. Они могут окружать один крупный и один или несколько нейронов среднего и малого диаметра. Отростки нейроглии распределены равномерно во всех направлениях. Клетки формируют перикапиллярные муфты на значительных расстояниях от тела (до 75-100 мкм у человека и собаки). Астроцит контактирует с двумя и более сосудистыми петлями.

3) Астроциты, охватывающие своими отростками тела нескольких близко лежащих малого или среднего диаметра нервных клеток. Отростки протоплазматических астроцитов обильные, короткие, сильно ветвящиеся, чаще всего равномерно распределены во всех направлениях. Такой тип астроцитов весьма характерен для ядер с тесно лежащими мелкими нервными клетками хвостатого ядра, компактной зоны черной субстанции, собственных ядер моста, центрального серого вещества, зернистых слоев коры больших полушарий.

4) Астроциты, равномерно распределяющие свои отростки на тела нескольких прилежащих нейронов. Эта форма клеток у человека и собаки отличается обилием относительно длинных, сильно ветвящихся отростков и контактами с двумя и более соседними сосудистыми петлями. Клетки характеризуются высокой протяженностью и способностью формировать единую цепь с областями переплетений отростков. У человека, и реже у собаки, обнаруживаются астроциты с очень длинными отростками, которые подходят к телам 4-6 нейронов, участвуют в формировании глиальной муфты с несколькими сосудами. Несмотря на значительное число ветвлений, часть из них занимает переходное положение между протоплазматическими и волокнистыми астроцитами, в силу удаленности терминалей отростков и их малой толщины.

Наши предположения о морфологическом гетероморфизме астроцитов подкрепляются другими исследованиями. В пределах двух основных популяций астроцитов имеют место и некоторые иммуногистохимические различия. В частности, волокнистые астроциты способны к экспрессии белка А2В5, к чему не были способны протоплазматические (фибробластоподобные) клетки. Эти отличия были обнаружены у крыс в коре больших полушарий, мозжечке и сетчатке глаза (Levi G., 1986; Ingrbam C.A., McCarthy K.D., 1989; Raff M.C., 1989). Такое разделение является не столь отчетливым во многих других областях мозга, например в гиппокампе и спинном мозге (Sontheimer H. et al., 1991). В астроцитах в целом можно выделить несколько каналов. Глиальная форма натриевого канала, нейрональная форма натриевого канала, L-тип кальциевого канала, T-тип кальциевого канала, хлорный канал, калиевый канал потенциалнезависимого типа, нерезидентный тип кальциевого канала А-типа, кальцийзависимый калиевый канал, внутренний корректирующий калиевый канал. Однако представленные каналы отражают далеко не весь спектр, и каждый из них представляет группу сходных каналов (Sontheimer H., 1992). Предполагают, что существование такого разнообразия каналов может играть важную функциональную роль в нейроглиальных взаимодействиях, значительно изменяя активность клеток и их развитие в онтогенезе.

Такие тесные взаимовлияния хорошо отслеживаются на примере глютаматергических нейронов и синапсов. Предполагают, что астроциты участвуют в захвате и удалении глютамата.

Отростки астроцитов плотно упакованы вокруг этих синапсов, как и вокруг других химических синапсов во всем мозге. Каналы рецепторов астроцитов, вероятно, позволяют воспринимать результат синаптической деятельности по содержанию выделяемого медиатора, тем самым активируя отростки астроцитов.

Кроме того, известна способность отростков астроцитов изолировать активно функционирующие синаптические контакты и локализовать в них возбуждение. В пользу данного предположения указывает факт, что дифференцированные астроциты в течение нескольких секунд после выделения глютамата способны формировать филоподии, направляющиеся к месту выделения медиатора (Cornell-Bell A.H. et al., 1990). Показано, что гиппокампальные астроциты формируют в ответ на глютаматные сигналы соответствующие цепочки отростков, которые, по предположениям исследователей, могут играть роль в формировании кальциевых волн, так как каналы к данному иону выявлены в указанных клетках (Cornell-Bell A.H. et al., 1990).

Таким образом, анализ функции астроцитов указывает на их обширную роль в поддержании деятельности нейронов и гомеостаза. В то же время изменение их распределения и динамика активности могут существенно модулировать региональные межнейрональные взаимодействия и влиять на механизмы анализа и мнестические процессы в мозге.

Список литературы

1. Анохин К.В. Молекулярные сценарии долговременной памяти, К.В. Анохин // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова. - 1997. - Т. 47. - № 2. - С. 261-286.

2. Васильев Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопитающих (сравнительное и онтогенетическое исследование) / Ю.Г. Васильев: автореф. дисс. … докт. мед. наук. - 2001. - 28 с.

3. Новожилова А.П. Пластичность несинаптических контактов в ЦНС / А.П. Новожилова // Морфология. - 1993. - № 7-8. - С. 42.

4. Самойлов М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формировании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин // Российск. физологич. журн. - 1999. - № 1. - С. 4-20.

5. Семченко В.В. Ультраструктурные изменения органелл астроцитов коры большого мозга собаки в постишемическом периоде (морфометрический анализ) / В.В. Семченко, А.С. Хижняк // Морфология. - 2001. - № 2. - С. 15-19.

6. Aharoni D. Cross-talk between adenylate cyclase activation and tyrosine phosphorylation leads to modulation of the actin cytoskeleton and to acute progester-one secretion in ovarian granulosa cells / D. Aharoni, A. Dantes, A. Amsterdam

// Endocrinology. - 1993. - Vol. 133. - P. 1426-1436.

7. Arenander A. Early response gene induction in astrocytes as a mechanism for encoding and integrating neuronal signals / A. Arenander, J. deVellis // Neuronal-Astrocytic Interactions. Implications for Normal and Pathological CNS Function. - 1992. - P. 177-188.

8. Asakai R. Protein kinase C-dependent down-regulation of basic fibroblast growth factor (FGF-2) receptor by phorbol ester and epidermal growth factor in porcine granulosa cells / R. Asakai [et al.] // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136.

- P. 3470-3479.

9. Attwell D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. - 1994. - Vol. 369. - P. 707-708.

10. Avola R. Effect of epidermal growth factor and insulin on DNA, RNA, and cytoskeletal protein labeling in primary rat astroglial cell cultures / R. Avola [et al.]

// Journal of Neuroscience Research. - 1988. - Vol. 19. - P. 230-238.

11. Avola R. Effects of bFGF and IGF-I on polyadenylated RNA and non-histone chromosomal protein labeling in cultured astrocytes / R. Avola [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 1993. - Vol. 61. - P. 200-210.

12. Bach-y-Rita P. The brain beyond the synapse: a review / P. Bach-y-Rita // Neuroreport. - 1994. - Vol. 5. - P. 1553-1557.

13. Baird A. Basic fibroblast growth factor (FGF-2) in the pituitary potential activity and potential significance / A. Baird, A.M. Gonzalez // Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders - 1993. - P. 115-119.

14. Baird A. Fibroblast growth factors / A. Baird, P. Bohlen // Handbook of Experimental Pharmacology. - 1990. - Vol. 95. - P. 369-418.

15. Balercia G. Fine structural organization of the ependymal region of the paraventricular nucleus of the rat thalamus and its relation with projection neurons / G. Balercia, M. Bentivoglio, L. Kruger // Journal of Neurocytology. - 1992. - Vol. 21(2). - P. 5-19.

16. Ballotti R. Insulin-like growth factor I in cultured rat astrocytes expression of the gene and receptor tyrosine kinase / R. Ballotti [et al.] // The EMBO Journal. - 1987. - Vol. 6. - P. 3633-3639.

17. Barish M.E. Gamma interferon promotes differentiation of cultured cortical and hippocampal neurons / M.E. Barish, N.B. Mansdof, S.S. Raissdana: // Developmental Biology. - 1991. - Vol. 144. - P. 412-429.

18. Bennett M.R. Probabilistic secretion of quanta and the synaptosecretosome hypothesis: evoked release at active zones of varicosities, boutons, and endplates /

M.R. Bennett, W.G. Gibson, J. Robinson // Biophysical journal. - 1997. - Vol. 73. - P. 1815-1829.

19. Benveniste E.N. Cytokine production / E.N. Benveniste // Neuroglia. - 1995. - P. 700-716.

20. Bignami A. Localisation of the glial acidic protein in astrocytes by immunofluorescence / A. Bignami [et al.] // Brain Research. - 1972. - Vol. 43. - P. 429-435.

21. Blaustein M.P. Calcium transport and buffering in neurons / M.P. Blaustein // Trends in Neurosciences. - 1988. - Vol 11. - P. 438-443.

22. Bondy C.A. Transient IGF-I gene expression during the maturation of functionally related central projection neurons / C.A. Bondy // Journal of Neuroscience. - 1991. - Vol. 11. - P. 3442-3455.

23. Bouvier M.M. Basic fibroblast growth factor increases division and delays differentiation of dopamine precursors in vitro / M.M. Bouvier, C. Mytilineou // Journal of Neuroscience. - 1995. - Vol. - 15. - P. 7141-7149.

24. Burges W.H. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins / W.H. Burges, T. Maciag // Annual Review of Biochemistry. - 1989. - Vol. 58. - P. 575-606.

25. Carpenter G. Epidermal growth factor / G. Carpenter, S. Cohen // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 7709-7712.

26. Charles A.C. Intercellular signaling in glial cells: calcium waves and oscillations in response to mechanical stimulation and glutamate / A.C. Charles [et al.] // Neuron. - 1991. - Vol. 6. - P. 983-992.

27. Clemmons, D.R. Insulin-like growth factor binding proteins / D.R. Clemmons // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 1990. - Vol. 1. - P. 412-417.

28. Colgan O.C. Influence of basolateral condition on the regulation of brain microvascular endothelial tight junction properties and barrier function / O.C. Colgan [et al.] // Brain research. - 2008. - Vol. 1193. - P. 84-92.

29. Condorelli D.F. Activation of Excitatory aminoacids receptors reduces thymidine incorporation and cell proliferation rate in primary cultures of astrocytes / D.F. Condorelli [et al.] // Glia. - 1989. - Vol. 2. - P. 67-69.

30. Conover C.A. Insulin-like growth factor II enhancement of human fibroblast growth via a non-receptor-mediated mechanism / C.A. Conover, J.T. Clarkson,

L.K. Bale // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135. - P. 76-82.

31. Cornell-Bell A.H. Ca2+ and filopodial responses to glutamate in cultured astrocytes and neurons / A.H. Cornell-Bell, P.G. Thomas, J.M. Caffrey // Canadian

Journal of Physiology and Pharmacology. - 1992. - Vol. 70. - P. 206-218.