Технологія отримання лікарських сиропів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

Кафедра заводської технології ліків

Курсова робота

за темою: «Технологія отримання лікарських сиропів»

Керівник: к. фарм. наук,

доц. Ковалевська І.

Виконувач:

студентка 4 курсу 10 групи

Жуматій Вікторія Валеріївна

Харків-2013

План

Вступ. Мета і задачі розробки препаратів у вигляді сиропів в Україні

1. Огляд літератури

1.1 Сиропи як лікарська форма

1.1.1 Використання сиропів у педіатричній практиці

1.1.2 Переваги та недоліки рідких лікарських форм

1.2 Допоміжні речовини, що використовуються у виробництві сиропів

1.2.1 Фізико-хімічні властивості додаткових розчинників, що використовуються для отримання сиропів (сорбіт, пропіленгліколь, гліцерин)

1.2.2 Консерванти. Характеристика та їх роль у технології

1.2.3 Корекція смаку, кольору та запаху у сиропах

1.3 Дослідження фармако-технологічних і мікробіологічних властивостей сиропів

1.4 Контроль якості сиропів

1.5 Нові напрямки розвитку лікарських форм у вигляді сиропів

2. Експерементальна (розрахункова) частина

2.1 Ознайомлення з роботою заводу "Здоров'я"

2.2 Робочий пропис для виробництва сиропу

2.3 Технологія отримання сиропу амброксола для дітей

3. Висновки

Вступ. Мета і задачі розробки препаратів у вигляді сиропів в Україні

За останні роки світова фармацевтична практика зазнає серйозних змін. Змінюються докорінно принципи, підходи, системи. В останні роки Міжнародною фармацевтичною федерацією разом з ВОЗ була прийнята програма «Фокус на пацієнта». Згідно з нею, усі підходи до лікування повинні в першу чергу відстоювати інтереси пацієнта, бути для нього максимально приємними, щоб зростав комплайєнс (згода пацієнта на лікування та його зацікавленість у цьому).

У зв'язку з цим розробка та впровадження у виробництво лікарських форм, вживання яких було б максимально зручним та приємним для пацієнта, є досить актуальною задачею сьогодення. Особливо це стосується дитячої практики. Адже тут виникають складнощі з використанням певних лікарських форм. Як відомо, вищевказаним вимогам добре відповідають рідкі лікарські форми, серед яких виділяються сиропи. На сьогодні фармацевтичними фірмами випускається велика кількість лікарських засобів у формі сиропів, особливо для дітей. Тому дослідження переваг та недоліків цієї лікарської форми, основних технологічних особливостей її приготування є важливою задачею, яку ми розглянемо в даній курсовій роботі.

Мета і задачі розробки препаратів у вигляді сиропів в Україні. На сьогодні препарати у вигляді сиропів розробляються для розширення арсеналу лікарських засобів, що використовуються в педіатричній практиці, а також для поповнення ліків, використовуваних при захворюваннях дихальних шляхів (ОРВІ, бронхіт, ангіна, ларингіт тощо). Це пов'язано зі зручністю використання сиропів, наявністю в них приємного смаку та з іншими особливостями цієї лікарської форми.

1. Огляд літератури

1.1 Сиропи як лікарська форма

Сиропи (Sirupi) - це концентровані розчини сахарози та інших цукрів у воді (до 64%), а також суміші їх з розчинами лікарських засобів, настойками та екстрактами. Це густі, прозорі рідини, що мають в залежності від складу характерний смак і запах.

Сиропи в залежності від складу підрозділяють на смакові та лікарські. Смакові сиропи використовуються виключно як засоби, що виправляють смакові якості основних діючих речовин лікарських препаратів. До них відносять цукровий сироп, а також усі фруктово-ягідні сиропи. Цукровий сироп широко використовується у таблеточному виробництві у якості склеюючої речовини для приготування гранулятів. Фруктово-ягідні сиропи використовуються як коригенти смаку в технології дитячих лікарських форм. Також використовують цукровий, інвертний, цукрово-паточний, цукрово-інвертний, цукрово-інвертно-паточний сиропи. Інвертний сироп отримують з цукрового шляхом інвертування сахарози при нагріванні в присутності кислоти; при необхідності кислоту нейтралізують. Інвертний сироп - це суміш рівної кількості глюкози та фруктози; цукрово-паточний - цукру та патоки і т.д.

Концентровані розчини сахарози мають відновлювальні властивості за рахунок утворення інвертного цукру, що дозволяє зберегти стійкість легкоокислювальних речовин в препараті. Крім цього, висока концентрація цукру створює високий осмотичний тиск у сиропах, що повністю перешкоджає росту та розвитку мікроорганізмів при зберіганні.

Для приготування сиропів використовують цукор вищого очищення - рафінад, який містить не менше 99,9% сахарози і не більше 0,4% води. Він не містить ультрамарину, який є причиною псування сиропів в результаті появлення сірководню. В деяких випадках для їх консервації додають етиловий спирт. У безводному спирті цукор нерозчинний, але при наявності води в спирті його розчинність збільшується.

Далі ми приведемо технологію основних класичних сиропів.

Цукровий сироп (Sirupus Sacchari). На фармацевтичних заводах та фабриках його готують у міднолужених сироповарочних котлах з паровим обігрівом, які мають якірну мішалку. При приготуванні невеликих кількостей сиропів застосовують парові чугунні емальовані чаші, які закриваються дерев'яною кришкою, а перемішують звичайним веслом.

Для приготування сиропу спочатку в котел засипають 0,64 кг цукру і змочують його невеликою кількістю води. Суміш залишають на 30 хв - за цей час цукор стає рихлим і легше розчиняється. Потім доливають іншу воду із розрахунку 0,36 л на 0,64 кг цукру, в котел подають пар і нагрівають суміш до 60-70°С. Цукор можна додавати частинами в підігріту воду при неперервному помішуванні.

Після повного розчинення цукру сироп повинен закипіти 2 рази, піну при цьому видаляють. Варка повинна бути недовгою. Нагрівання - 35-40 хв, кипятіння - 20-25 хв. Це виключає карамелізацію цукру.

Ознака готовності сиропу - відсутність утворення піни.

Готовий сироп проціджують через металічну сітку і в гарячому стані фільтрують. Використовують різні конструкції фільтрів (друк-, нутч-фільтри, та інш.), невеликі об'єми фільтрують через декілька слоїв марлі.

Цукровий сироп - це прозора безбарвна або слабко жовтого кольору густовата рідина, солодка на смак, без запаху, нейтральної реакції, густина якої 1,308--1,315, показник заломлення 1,451--1,454. Зберігають цукровий сироп в наповнених доверха і добре укупорених склянках в прохолодному, захищеному від світла місці.

Алтейний сироп (Sirupus Althaeae). Готується змішуванням 2 частин сухого екстракту алтейного кореня з 98 частинами цукрового сиропу. При відсутності екстракту можна виходити від алтейного кореня. Алтейний сироп - густувата прозора рідина жовтуватого кольору, зі слабким своєрідним запахом, солодкого смаку. Густина 1,322-1,327. Зберігається у склянках ємністю не більше 200 мл, в прохолодному місці. Застосовується в якості відхаркувального засобу в мікстурах.

Ревенний сироп (Sirupus Rhei). Готується шляхом розчинення 1,25 частини сухого екстракту ревеню в суміші з 2 частинами 90% спирту та 3 частинами укропної води. Профільтрований розчин змішують з 95 частинами цукрового сиропу та дають вскипіти. Ревенний сироп - рідина буро-червоного кольору зі своєрідним запахом та смаком; змішується зі спиртом, утворюючи прозорий розчин. З водою дає прозорий або слабоопалесцуючий розчин. Густина 1,310-1,344. Повинен давати з аміаком характерну реакцію на антраглюкозиди. Ревенний сироп легко псується. Тому його розливають ще гарячим у склянки невеликої ємності, які одразу закупорюють, і пробки заливають парафіном. Зберігають у прохолодному місці. Застосовується в дитячій практиці як послаблююче.

Солодковий сироп (Sirupus Glycyrrhizae). Готується шляхом змішування 4 части густого екстракту солодкового кореня при слабкому нагріванні з 86 частинами цукрового сиропу, після чого додають 10 частин 90% спирту. Солодковий сироп - рідина жовтувато-бурого кольору зі своєрідним смаком та запахом. Густина 1,29-1,31. Добре зберігається у прохолодному місці. Застосовується як відхаркувальне, послаблююче.

Пертусін (Pertussinum). Розчин 12 частин рідкого екстракту чабрецю і 1 частини калію броміду в суміші з 82 частинами цукрового сиропу та 5 частинами 96% спирту. В чавунний емальований бак загружають цукровий сироп і при перемішуванні розчиняють у ньому калія бромід. Потім додають суміш рідкого екстракту і спирту, знову перемішують протягом 15 хв і залишають відстоюватися протягом 24 год. Після відстоювання рідину фільтрують через потрійний слой марлі і розливають у склянки по 100 г. Пертуссін - темно-бура рідина з ароматним запахом та солодким смаком. Густина 1,22-1,27. Зберігається в прохолодному місці. Застосовується в дитячій практиці як відхаркувальне при бронхітах та кашлюку.

Сироп шипшини (Sirupus fructi Rosae). Готується з водного концентрату та інвертованого цукрового сиропу (для стабілізації аскорбінової кислоти). В емальований сироповарний котел з паровим обігрівом і якірною мішалкою загружають, згідно пропису, цукровий пісок та воду і після додавання лимонної кислоти нагрівають 30-40 хв при температурі 90 С. За цей час біля 30% цукру інвертується. Після охолодження сироп насосом перекачують у фільтр-прес. Фільтрат збирають у мірник, звідки його певними порціями спускають у змішувач. Туди ж із мірника поступає концентрат шипшини. Після перемішування суміш перекачують насосом у збірник-мірник, звідки сироп поступає у розливочний апарат, а звідти на розфасовочний конвеєр і далі на упаковку. Препарат - це червонувато-коричнева сиропоподібна рідина. Смак слабкий з присмаком і запахом шипшини. Сухих речовин 71-73%, аскорбінової кислоти не менше 4 мг в 1 мл, цукру не менше 50%. Густина 1,37. Краще зберігати при низькій температурі. Використовують при гіповітамінозах С.

Сироп алое з залізом (Sirupus Aloe cum Ferro). До 881 частини сиропу з соку алое додають 100 частин свіжоприготовленого розчину хлориду заліза із вмістом 20% заліза, 15 частин розведеної хлористоводневої кислоти і 4 частини лимонної кислоти. Густина 1,28-1,33. Застосовують при анеміях.

1.1.1 Використання сиропів у педіатричній практиці

Створення дитячих лікарських форм в рідкому вигляді є складною проблемою. Дитячий організм відрізняється від дорослого перебігом ряду фізіологічних і біохімічних процесів. Для дітей новонароджених і ранніх вікових груп найбільш переважними є рідкі лікарські форми, які сприяють швидкості настання терапевтичного ефекту.

Створення пероральних ГЛЗ пов'язане з найбільшими труднощами, так як при попаданні в шлунково-кишковий тракт ліки піддаються впливу великої кількості факторів. У той же час пероральні ЛФ для дітей вимагають більш високого вмісту наповнювачів: коригентів смаку, кольору, запаху, консервантів, стабілізаторів і т. д.

ГЛЗ у вигляді сиропу - це складна багатокомпонентна терапевтична система. При розробці технології дитячих ГЛЗ необхідно враховувати, те, що специфіка фармакокінетики рідких ЛФ і розвиток небажаних реакцій в організмі дитини, обумовлені не тільки активними субстанціями, а й взаємним впливом ряду біологічних факторів:

віковою (тимчасовою) недорозвиненістю або відсутністю ферментних і гормональних систем, відповідальних за обмін речовин в організмі;

високою проникністю мембранних бар'єрів;

великим об'ємом позаклітинної рідини;

специфічністю всмоктування;

морфофункціональною незрілістю нирок;

зниженим кліренсом (очищенням).

Лікарська форма для дітей підбирається з урахуванням віку дитини; більшість ліків розробляється для прийому всередину; для дітей дошкільного віку рекомендують переважно рідкі форми (сиропи, розчини, суспензії, емульсії, еліксири, полоскання розчинні таблетки, гранули, краплі тощо).

1.1.2 Переваги та недоліки рідких лікарських форм

Переваги рідких лікарських форм (РЛФ):

- Лікарські речовини в РЛФ знаходяться в розчиненому або подрібненому вигляді, що полегшує та пришвидшує всмоктування, обумовлює настання більш швидкого ефекту, ніж при прийомі в інших формах.

- Приймати РЛФ зручніше, ніж, наприклад, таблетки.

- Приємний запах і смак (для сиропів).

Недоліки:

- Більшість РЛФ нестійкі при зберіганні.

- Можлива зміна концентрації при зберіганні.

- Неточний спосіб дозування, оскільки дозує пацієнт (ложками, краплями)

- Добре середовище для розвитку мікроорганізмів.

1.2 Допоміжні речовини, що використовуються у виробництві сиропів

При створенні лікарських препаратів у формі сиропів використовують певні групи допоміжних речовин, бажано використовувати переважно натуральні, безпечні речовини дозволені для внутрішнього застосування. Кількість допоміжних речовин повинна оптимально забезпечувати необхідний терапевтичний ефект та стабільність лікарського препарату, не знижуючи його лікувальну активність, а також мати приємні органолептичні властивості.

До складу сиропів в якості допоміжних речовин використовують розчинники, загусники, коригенти смаку, запаху, кольору, рН середовища, консерванти, які дозволені в медицині.

До допоміжних речовин, дозволених у складі дитячих лікарських препаратів, перш за все відносяться коригенти органолептичних показників (колір, запах і смак). Однак органолептичні показники лікарських препаратів для дітей повині бути скоріше нейтральними, щоб не привертати дитячу увагу та не наближати їх до кондитерських виробів. Встановлено, що введення коригентів смаку може вплинути на біологічну активність або стабільність діючих речовин. Допоміжні речовини, особливо природного походження можуть також вплинути на мікробіологічну чистоту лікарського препарату. У зв'язку з цим не рекомендується введеня до складу лікарських препаратів, призначених для дітей першого року життя, особливо новонароджених дітей, барвників, стабілізаторів і консервантів.

Вміст спирту етилового в лікарських препаратах для дітей допускається тільки у виняткових випадках. У дітей (до 15 років) відсутній фермент альдегіддегідрогеназа, що відповідає за метаболім спирту етилового. За даними літератури встановлено, що спирт етиловий у різній концентрації входить до складу 20 сиропів, що складає 16,9 %. Аналіз спиртовмісних сиропів за віком застосування для дітей показав, що шість з них призначені для дітей у віці до одного року (Бронхіпрет, Кетотифен, Мальтофер, Перитол, Феррум Лек, Флегамін), а також спирт етиловий входить до складу чотирьох сиропів з нечіткою інформацією про вік застосування у дітей (Амтерсол, Бромгексин, Бронхікум сироп від кашлю і Пертуссин).

В якості розчинників у складі сиропів використовують переважно воду очищену та спирт етиловий. Якщо аналізувати групу муколітиків у формі сиропів, то тільки три препарати у своєму складі містить етанол - це Амброксол білоруського та українського виробництва, а також Бронхобос. Також популярним розчинником для нерозчинних речовин у воді є пропіленгліколь, він входить до складу Амброксолу, Амбробене, Мілістану, Амброксолу плюс та інших.

Загусники - допоміжні речовини, які покращують в'язкість дисперсних систем шляхом згущення, поліпшують і зберігають їх структуру, позитивно впливають на сприйняття смаку та створюють необхідні реологічні властивості. В якості таких речовин використовують: пектин, сорбіт (сорбітол), гліцерин, глюкоза, метилцелюлоза, камедь, полі декстроза та інші. Найпопулярнішими серед них у заводському виробництві є сорбіт та гліцерин, вони входять до більшості виробляємих сиропів у різних країнах світу. Наприклад, сорбіт входить до складу таких сиропів, як Амбробене, Амброксол, Медокс, Бромгексин-Акри, Мукопронт, Мілістан, Ренсрил експекторант, а гліцерин - до Амброксолу-ЗТ, Флюдітек, Бронхобос, Амброксол плюс, а також багато інших.

Група регуляторів рН широко застосовується для стабілізації системи, яка містить речовини у своєму складі, що піддаються гідролізу. Стабілізації досягають за допомогою таких речовин, як кислота хлористоводнева, кислота лимонна, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат, динатрію едетат та інші буферні системи. Серед перелічених речовин найпоширенішою є кислота лимонна, вона входить до складу Амброксолу, Бромгексину-Акрі, Флегаміну, Брохобосу, Амброксолу плюс, Мілістану та Ренсрілу експеторант.

1.2.1 Фізико-хімічні властивості додаткових розчинників, що використовуються для отримання сиропів (сорбіт, пропіленгліколь, гліцерин)

Пропіленгліколь: 1,2-пропіленгліколь - прозора, в'язка рідина. Її щільність нижче, ніж у етиленгліколю та гліцерину, але вище, ніж у етанолу. В'язкість пропіленгліколю вище, ніж у етиленгліколю і одноатомних спиртів, особливо при низьких температурах. Пропіленгліколь є добрим розчинником для різного класу сполук. З ним повністю змішується більшість низькомолекулярних органічних сполук, що містять кисень і азот: одноатомні спирти (метиловий, етиловий, ізопропіловий, н-бутиловий, н-аміловий, фенілетиловий і інш.), пропіленгліколь і їх ефіри, кислоти (оцтова, діетилоцтова, валеріанова, олеїнова тощо), альдегіди (анісовий, бензойний, гірчичний, саліциловий, фурфурол, цитраль) і кетони (ацетон), складні ефіри (етил-, етілхлор-, н-бутил-, аміл-і ізоамілацетат, три-н-бутілфосфат, н-бутил-лактон), аміни та інші азотовмісні сполуки (етанол, діетаноламін, діізопропіламін, ди-н-бутіламін, ди-н-аміламін, б-метілбензіламін, 2-фенілетиламін, діетілентриамін, триетилентетрамін, піридин, диметилформамід, н-амілціанід).

Сорбіт - шестиатомний спирт, кристалічна речовина, легко розчинна у воді, має солодкий смак. За фізичними властивостями він розчинний у воді (235 г - в 100 г води при 25 ° С), слаборозчинний у метанолі, етанолі і оцтовій кислоти; кристалізується з 0,5 або 1 молекулою води. Температура плавлення безводного сорбіту 112 ° С.

Гліцерин - містить не менше 98,0% і не більше 101,0% пропан-1,2,3-тріолу, у перерахунку на безводну речовину. Він являє собою безбарвну сироподібну прозору гігроскопічну рідину солодкого смаку нейтральної реакції. Розчиняється у воді, спирті і в суміші ефіру зі спиртом, але не розчиняється в ефірі, хлороформі та жирних оліях. У гліцерині легко розчиняється: кислота борна, натрію тетраборат, хлоралгідрат, натрію гідрокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку рокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку сульфат, анестезин, атропіну сульфат та ін. Гліцеринові розчини легко змиваються водою і мають меншу адсорбцію розчинених речовин. Кипить гліцерин при 290 С з розкладом. Через високу гігроскопічність зберігають гліцерин у добре закупорених ємкостях.

1.2.2 Консерванти. Характеристика та їх роль у технології

Консерванти використовується для мікробіологічної стабілізації лікарських засобів з метою подовження їх терміну придатності. Проте консервування не виключає дотримання санітарних правил проведення виробничого процесу, які мають сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації продукту, що виробляється. До консервантів висуваються ті самі вимоги що й до інших допоміжних речовин, але увага звертається на те, щоб вони мали широкий спектр антимікробної дії.

Слід наголосити, що останнім часом при виробництві ліків усе частіше використовують не індивідуальні консерванти, а поєднання антимікробних речовин, які мають синергічний ефект і широкий спектр антимікробної дії. До дозволених речовин в медичній практиці для пероральних препаратів належать ніпагін, ніпазол, пропіленгліколь, кислота бензойна, кислота бензойна, кислота оцтова, натрія мета бісульфат та інші. Ніпагін та ніпазол входять до складу лише двох препаратів - це Амброксол та Ренсріл експекторант. Найпоширенішими консервантами є бензойна кислота та її похідні такі, як натрію бензоат, пропілгідроксибензоат, метилгідроксибензоат. Вони входять до складу сиропів як вітчизняного так і і зарубіжного виробництва.

Консерванти як біологічно активні речовини, що володіють широким спектром дії, можуть не тільки придушувати життєдіяльність мікроорганізмів, але й чинити негативний вплив на організм людини. Консерванти входять до складу 56 сиропів (47,4 %).

Найбільш придатною як консервант лікарських препаратів вважається кислота сорбінова. Вона не робить помітно пригнічуючої дії на більшість ферментів організму.Однак кислота сорбінова входить до складу лише двох сиропів (Аскоріл експекторант і Перитол).

Як консерванти сиропів також використані: складні ефіри п-гідроксибензойної кислоти (парабени), бензойна кислота і її натрієва сіль.

Парабени представлені метилгідроксибензоатом (ніпазол). Вони входять до складу 29 сиропів (22 сиропів містять суміш зазначених парабенів і тільки ніпагін входить до складу ще 7 сиропів). Дані аналізу парабенвмісних сиропів за віком застосування для дітей показують, що 4 з них призначені для дітей першого року життя (Бактрим, Кленбутерол, Бронхобос і Лінкас) і ще 5 сиропів (Зофран, Феррум Лек, Ковуленкс, Мальтофер, і Ереспал) не мають чіткого нижнього вікового обмеження.

Кислота бензойна або її натрієва сіль входять до складу 20 сиропів (5 із них містять кислоту бензойну, до складу ще 15 торгових назв входить натрію бензоат). Аналіз бензоатвмісних сиропів за віком застосування для дітей показав, що дітям до 1 року призначені 3 препарати (Кленбутірол, Пантогам і Санасол), при чому Пантогам дозволений для застосування навіть новонародженим дітям. Ще чотири сиропи (Амброгексал, Бронхікум сироп від кашлю, Лазолван і Халіксол), що містять ці консерванти, не мають чіткого обмеження по нижній віковій межі.

1.2.3 Корекція смаку, кольору та запаху у сиропах

До коригентів органолептичних показників сиропів відносяться: коригенти смаку - ароматизатори та підсоложувачі, а також коригенти запаху.

Такі речовини як коригенти смаку, запаху, кольору необхідні у лікарських формах, щоб замаскувати неприємний смак, вигляд або запах та надати лікарським засобам більш приємних якісних характеристик та зменшити дискомфорт при їхньому застосуванні. До цієї групи належать різноманітні фруктові ароматизатори, барвники, підсоложувачі та інші речовини дозволені у використанні у медичній практиці. Найпоширенішими є ванілін, фруктоза, глюкоза, цукор, сахарин, сорбіт, ментол, ксиліт, мед очищений, сахароза, карамель - це так звана група підсоложувачів.

Барвники можуть викликати у дітей молодшого віку несприятливі алергічні та інші побічні реакції. Існують дані, що 13 різних барвників входять до складу 14 сиропів (11,9 %).

Ароматизатори - речовини які поліпшують запах у лікарських препаратах. Вони поділяються на натуральні, ідентичні натуральним та штучні. Натуральні містять тільки натуральні ароматичні компоненти, наприклад, харчові ароматичні есенції (водно-спиртові витяжки або дистиляти з рослинної сировини), або олії (лимонна, апельсинова та ін.). Крім натуральних, широко використовуються ідентичні натуральним - складні композиції хімічних сполук, отримані синтетично чи виділені хімічним методом з натуральної сировини, наприклад, цитраль і цитронелаль із запахом цитрусових, цитронелілацетат і лінелілацетат із запахом бергамоту, бензальдегід із запахом мигдалю тощо.

Так як більшість лікарських речовин мають гіркий, кислий, солоний і інші малоприємні смаки, в сиропах використовуються різні підсоложувачі. Серед останніх розрізняють сахарозу та її замінники. У сиропи вводять такі замінники сахарози: моносахариди (глюкоза, фруктоза, галактоза), дисахариди (мальтоза, меляса), поліоли (сорбіт, ксиліт, маніт), а також натуральні замінники (мед) і штучні підсолоджувачі. На основі цукрового сиропу приготовано 53 лікарських сиропи (44,9 % від загального числа сиропів зареєстрованих у Державному реєстрі). 26 сиропів містять сорбіт, 6 - глюкозу, 3- мальтозу, по 1 - патоку, сироп цукрових буряків, мед і маніт. Введення штучних підслолоджувачів суперечить основним вимогам (нешкідливість і натуральність), які висуваються до допоміжних речовин, що входять до складу лікарських форм. Літературні дані про нешкідливість штучних підсолоджувачів досить суперечливі. Ступінь їх солодкості в десятки раз перевищує сахарозу, проте можливий прояв їх канцерогенних і мутагенних властивостей, а також алергічних реакцій.

Встановлено, що з 11 сиропів, які містять сахарин або натрію сахаринат, дітям першого року життя призначений тільки Бронобос, проте погано те, що його рекомендують дітям від 1 місяця. А два сахаринвміщуючих препарати (Амбробене і Конвулекс) не мають нижнього вікового обмеження.

Аспартам входить до складу 3-х сиропів, один з них (Пантогам) призначений для новонароджених, інший - Зофран- дітям без обмеження за віком. Натрію цикломат входить до складу 3-х сиропів (Амброгексал, Конвулекс і Халіксол), які не мають нижнього вікового обмеження.

Як коригенти запаху сиропів використовуються, в основному, ефірні олії (апельсинова, евкаліптова, м'яти перцевої або гвоздична). Вони містяться в 4-х сиропах (3,4 %). З них два сиропу призначені дітям до 1 року (Лінкас і Сяну- Сол) і два сиропа (Бронхікум сироп від кашлю, Доктор Тайс сироп з подорожником) не мають нижнього обмеження за віком застосування.

Таким чином, коригувальні допоміжні речовини поліпшують смакові властивості фармацевтичного препарату, що, у свою чергу, підвищує ефективність фармакотерапевтичної дії, покращує сприйняття ліків пацієнтами, робить їх більше привабливими для використання.

1.3 Дослідження фармако-технологічних і мікробіологічних властивостей сиропів

Причиною мікробної контамінації у більшості досліджуваних препаратів є сировину природного походження, наприклад тальк, пепсин, і др.Менш забруднені мікроорганізмами синтетичні речовини, хоча серед них зустрічаються и високо контаміновані. Вміст мікроорганізмів в сировині залежить значною мірою від його походження, способу і умов виробництва, особливо якщо при цьому мало місце контакту з повітрям і водою.

Мікроорганізми можуть бути причиною появи осаду, муті, плівки, газоутворення в рідких препаратах. Зміни кольору в результаті окислення або пігментного образования.Мікроорганізми можуть викликати зміни консистенції речовини, наприклад розрідження, змінити смакові властивості,викликати характерний запах.Мікроорганізми можуть інактивувати біологічно активні речовини, руйнувати консерванти, дезенфікувати речовини, а також фармакологічно активні субстанції. Наприклад, Corinebacterium Pseudomonas руйнують атропін Asinetobacter lefolfi апірин і може перетворювати героїн в морфін, Corinbacterium hofmani метаболізує анальгетики, аспірин, фенацетин, парацетамол. Особливо інтенсивно впливають на зміну кислотності середовища дріжджоподібні і плісняві гриби, що в свою чергу сприяє руйнуванню глікозидів, алкалоїдів, вітамінів у лікарських формах. Інтесивність руйнування допоміжних речовин, сировини і лікарських препаратів залежить від рівня їх контамінації, вологості, температури навколишнього середовища. У рідких лікарських засобах умови для росту і розмноження мікроорганізмів більш сприятливі.

При неправильному зберіганні сиропу (коливання температури) з'являється конденсат, якого достатньо для розведення сиропу и можливості росту грибів на його поверхні.

Небезпечність мікробної контамінації лікарських речовин пов'язана з можливим лікарським інфікуванням, особливо немовлят, ослаблених пацієнтів, хворих з хронічними заболеваніямі.Імеются відомості про сальмонельозі у дитини від зараженого сиропу.

Тисячоліттями люди шукали засоби, які могли б попередити захворювання людини, тварин, рослин, псування продуктів. Способи консервування відомі дуже давно. Ще в Давньому Єгипті, Індії та інших країнах були загальноприйняті сушка, соління, обкурювання, застосування оцту. В даний час фармація своєму розпорядженні значною кількістю досить ефективних антимікробних засобів. Проте, в якості консервантів використовуються лише не багато. Це пояснюється тим, що більшість з них володіє бакткріцідним дією в дозах, токсичних для організму, як наприклад, бензалконію хлорид. У зв'язку з цим до консервантам, що застосовуються для стабілізації ліків, пред'являються наступні вимоги:

· широкий антимікробний спектр дії ;

- відсутність токсичної та дратівної дії ;

· сумісність з лікарськими і допоміжними речовинами ;

· стійкість у часі ;

· відсутність впливу на органолептичні властивості ліків.

Як відомо з літературних джерел, пропіленгліколь в концентрації 20% володіє консервирующим дією.

Вивчення ефективності антимікробних консервантів коригуючої суміші (сорбіт: гліцерин: пропіленгліколь в співвідношенні 7:1:4) і різних консервантів (сорбінова кислота, бензалконію хлорид, суміш ніпагін з ніпазол) в розчинах амброксолу проводилася в лабораторії мікробіології.

Коригований розчин амброксолу сприяє зниженню числа клітин мікроорганізмів всіх культур вже через добу.Найбільш ефективними були розчини амброксолу, що містять до 20% пропелгліколя. По закінченню 20 діб всі культури мікроорганізмів гинули, крім B. Subtilus.

Для отримання сиропу, відповідного по мікробної чистоти, вимогам ДФУ додатково були введені консерванти: суміш ніпагін з ніпазол в концентрації 0,07 і 0,04 відповідно.

1.4 Контроль якості сиропів

Всі лікарські форми, що готуються для дітей, особливо для новонароджених, піддаються повному хімічному контролю. При відпустці ліків для дітей звертають увагу батьків на час і особливості їх прийому, а також умови зберігання.

За органолептичними показниками сиропи повинні відповідати наступним вимогам.

Зовнішній вигляд прозорих - прозора рідина без осаду, помутніння і сторонніх часток. Допускається легка опалесценція, обумовлена особливостями використовуваної сировини; непрозорих - непрозора в'язка рідина, допускається наявність суспензій або осаду плодової м'якоті, без насіння і сторонніх включень, не властивих продукту.

Масова частка сухих речовин у сиропах - не виходить за межі 50,0 ± 1,0%.

1.5 Нові напрямки розвитку лікарських форм у вигляді сиропів

В даний час вітчизняна фармацевтична промисловості відстає від зарубіжних країн по випуску дитячих лікарських засобів. Основна маса ДЛФ закордоном випускається у вигляді сиропів, еліксирів, мікстур, свічок, крапель, суспензій і рідше у вигляді гранул і таблеток. За останні два десятиліття Державним науковим центром лікарських засобів (Харків) створено близько 50 нових лікарських препаратів для застосування в педіатрії.

В даний час в Україні діє Галузева Комплексна Програма робіт «Дитячі лікарські форми», в яку включені дослідження по створенню лікарських форм для дітей, що містять антибіотики, сульфаніламіди, антисептики, рослинні антивірусні засоби, простудні, противо-кашельні і інші препарати (всього 25 найменувань). Рекомендуються до розробки для дітей аміназін, натрію оксибутират, фенобарбітал, метронідозол, тріхомоноцид, лантозид у вигляді сиропів, драже, таблеток і ін.

З метою вдосконалення дитячих лікарських форм необхідно розширювати науково-досліджувану роботу по створенню нових лікарських засобів для дітей, збільшувати асортимент високоефективних допоміжних речовин (солюбілізатори, коригуючих речовин, основ для супозиторіїв), розробляти спеціальні види упаковок для дитячих лікарських форм (кришки для флаконів, які важко відкрити, упакокві для одноразового прийому, що дають можливість не порушувати герметичність і зберігати стерильність препарату протягом усього строку користування ним). Зусилля наукових і виробничих установ має бути спрямований на створення ліків, зручних у використанні, мінімально травмуючих психіку дитини, мають приємний смак, запах, привабливий зовнішній вигляд і в той же час забезпечують максимальний терапевтичний ефект з мінімум побічних дій, що відповідають вимогам, які пред'являються дитячим лікарським формам.

Сучасні досягнення педіатрії, фармацевтичної технології і біофармації дозволяють на високому науковому рівні вирішувати питання, пов'язані з разоаботкой дитячих лікарських форм [5].

2. Експерементальна (розрахункова) частина

2.1 Ознайомлення з роботою заводу "Здоров'я"

При проходженні практики по ЗТЛ на фармацевтичному заводі «Здоров'я », я ознайомилася з роботою підприємства по приготуванню сиропів.

Опис для лінії виробництва :

Ця лінія виробництва сиропів спеціально укомплектована для мийки, сушки, наповнення,

закупорювання і маркування пляшок для рідких лікарських засобів, наприклад, сиропів, об'ємом 30-500 мл. Основними складовими частинами лінії є: установка ультразвукової мийки тари, сортувальна группіровальная машина, стерилізатор високої температури тунельного типу, машина наповнення, закупорювальна машина і Етикетирувальники. Кожна з цих машина може бути використана окремо.

Для транспортування даної лінії, всі машини повинні бути упаковані в ящики і доставлені в контейнерах.

Особливості лінії виробництва сиропів:

1.Спеціальние для цієї виробничої лінії була створена спільна система комп'ютерного управління з сенсорним екраном і звичайного електричного управління. Завдяки раціональної конструкції та високому рівню автоматизації, дана лінія виробництва сиропів здатна обробляти велику кількість пляшок різної форми.

2.Лінія проста для установки та догляду.

Лінія виробництва сиропів.

Примітка: під час установки і наладки, необхідно приділити належну увагу роботі і координації всіх складових частин лінії.

Малюнок 1.Патоки (сиороп) наповнення виобничої лінії

Табл. 1.2

Технічні характеристики лінії виробництва сиропів :

Розмір тари	Пластикові або скляні пляшки, об'ємом 30 -500 мл
Продуктивність	Бут / час
Потужність	< 60 кВТ
Напруга	380 V/ 50 Гц, 3 фази
Розмір	18000 *2100 * 1900 мм

2.2 Робочий пропис для виробництва сиропу

Склад сиропу амброксолу на 100 мл :

Амброксол гідрохлорид - 0,30

Пропіленгліколь - 20,0

Гліцерин - 5,0

Спирт етиловий 96 % - 2,0

Сорбіт харчовий - 35,0

Ніпагін - 0,07

Ніпазол - 0,03

Ароматизатор з запахом малини №121 - 0,0003

Барвник червонного пурпурного - 0,0008

Води очищеної - до 100,0

Розрахунки :

Амброксол гідрохлорид : 0,30 * 800 = 240

Пропіленгліколь : 20,0 * 800 = 16000

Гліцерин : 5,0 * 800 = 4000

Спирт етиловий 96 % : 2,0 * 800 = 1600

Сорбіт харчовий : 35,0 * 800 = 28000

Ніпагін : 0,07 * 800 = 56

Ніпазол : 0,03 * 800 = 24

Ароматизатор з запахом малини №121 : 0,0003 * 800 = 0,24

Барвник червонного пурпурного : 0,0008 * 800 = 0,64

На стадії фасування необхідно передати зі стадії приготування сиропу :

Амброксол гідрохлорид : 240 * 1,0089 = 242,136

Пропіленгліколь : 16000 * 1,0089 = 1614,4

Гліцерин : 4000 * 1,0089 = 4035,6

Спирт етиловий 96 % : 1600 * 1,0089 = 1614,24

Сорбіт харчовий : 28000 * 1,0089 = 28249,2

Ніпагін : 56 * 1,0089 = 56,49

Ніпазол : 24 * 1,0089 = 24,21

Ароматизатор з запахом малини №121 : 0,24 * 1,0089 = 0,242

Барвник червонного пурпурного : 0,64 * 1,0089 = 0,6456

На стадії приготування сиропів необхідно передати зі стадії фасування:

Амброксол гідрохлорид : 242,136 * 1,0094 = 244.41

Пропіленгліколь : 16242,4 * 1,0094 = 16395

Гліцерин : 4035,6 * 1,0094 = 4073,53

Спирт етиловий 96 % : 1614,24 * 1,0094 = 1629,38

Сорбіт харчовий : 28249,2 * 1,0094 = 28515

Ніпагін : 56,49 * 1,0094 = 57,02

Ніпазол : 24,21 * 1,0094 = 24,43

Ароматизатор з запахом малини №121 : 0,242 * 1,0094 = 0,244

Барвник червонного пурпурного : 0,6456 * 1,0094 = 0,65

На стадії підготовки сиропів необхідно передати зі стадії приготування:

Амброксол гідрохлорид : 244.41 * 1,078 = 264

Пропіленгліколь : 16395 * 1,078 = 176773

Гліцерин : 4073,53* 1,078 = 4391

Спирт етиловий 96 % : 1629,38 * 1,078 = 1756,4

Сорбіт харчовий : 28515 * 1,078 = 30739

Ніпагін : 57,02 * 1,078 = 61,46

Ніпазол : 24,43 * 1,078 = 26,33

Ароматизатор з запахом малини №121 : 0,244 * 1,078 = 0,263

Барвник червонного пурпурного : 0,65 * 1,078 = 0,7

Робочий пропис :

Амброксол гідрохлорид - 264

Пропіленгліколь - 176773

Гліцерин - 4391

Спирт етиловий 96 % - 1756,4

Сорбіт харчовий - 30739

Ніпагін - 61,46

Ніпазол - 26,33

Ароматизатор з запахом малини №121 - 0,263

Барвник червонного пурпурного - 0,7

Сироп амброксолу володіє муколітичниою, відхаркувальною, легкою протизапальною та протикашльовою дією. Використовується для лікування дихальних шляхів при бронхіті,трахеобронхіт, пневмонії та ін.

2.3 Технологія отримання сиропу амброксола для дітей

Усі операції проводять у відповідності до Правил належної виробничої практики (GMP) за стандартними операційними процедурами (СОП) або технологічними іструкціями.

Стадія 1.Підготовка діючих та допоміжних речовин.

Діючі та допоміжні речовини просіюють та відважують у відповідних кількостях.

Стадія 2. Приготування розчину 1.

В реактор №1 завантажують пропіленгліколь, нагрівають до температури 45 С і додають амброксолу гідрохлорид при перемішуванні до повного розчинення з подальшим охолодженням до 18- 20 С.

Стадія 3. Приготуваня розчину 2.

В реакторі №2 у нагрітій воді очищеній розчиняють ніпаган, ніпазол, потім додають сорбіт при перемішуванні до повного розчинення, після чого додають гліцерин.

Стадія 4. Приготування сиропу.

Вміст реактора №1 перемішуючи до однорідності, потім додають ароматизатор із запахом малини і доводять водою до мітки.

Стадія 5. Фасування, маркуваня, відпуск сиропу.

Перед початком необхідно провести підготовку обладнання :

- перевірити, чи немає сторонніх предметів в машині ;

- перевірити правильність настройки машини на задану дозу і флакон

даного розміру ;

- перевірити наявність флаконів, кришок і пробок ;

- перевірити наявність препарату ;

- всі захисні обгороджування повинні бути в справному стані.

Операції фасування, пакування, маркування здійснюють на потоково-автоматичній лінії, яка складається з наступного обладнання :

· фасувально- закупорювального автомату ;

· автомату візуального контролю ;

· етикетувальної машини ;

· пакувального столу ;

· транспортеру для перевірки готової продукції .

Чисті та сухі флакони для лікарських засобів типу ФВ - 100- 20 ГС (ТУ У 00333888-003-98) находять з мийного апарату по транспортеру, 1021 кришка, що нагвинчується, типа 1.1 (ОСТ 64- 287- 81) і 1025 пробок поліетиленових типа 3.1 (ТУ У 19046619- 01-97) - в металевих підонах на візку. Майстер ділянки встановлює на автоматі необхідну дозу (100 мл або 122 г) і перевіряє відповідність її заданову об*єму за допомогою мірного циліндра. Дозу перевіряють не менше 6-ти разів за зміну.

Фасувальник поміщає чисті кришки і пробки у відповідні бункери - розподільники автоматичної лінії. Нефасований сироп у кількості 102 л надходить самопливом зі збірника в дозуючий пристрій. Чисті флакони по транспортеру подають на фасувальний пристрій, де відбувається наповнення їх сиропом.

Наповнені флакони надходять на стіл закупорювального пристрою.

Закупорені флакони транспортером подають до автомата візуального контролю, а потім до етикувального автомата, де відбувається наклеювання етикеток згідно ОСТ 64- 7- 369- 84. Далі флакони транспортером подаються на пакувальний стіл.

Готові флакони разом із інструкцією до медичного застосування пакують вручну в пачки з картону хром- ерзац за ТУ У 05509659- 008- 2000.

Маркування та пакування препарту проводять відповідно до проекту АНД.

На етикетці флакону, пачці й етикетці групової тари вказують: найменування країни, заводу виробника і його товарний знак, назву препарату на латинській, українській або російських мовах, об'єм препарату в мл, назву та вміст діючої речовини, спосіб застосування, умови зберігання, реєстраційний номер, номер серії, термін придатності, штриховий код.

Пачки із флаконами поміщають в групову упаковку, обклеюють стрічкою клейовою на паперовій основі. На коробку наклеюють етикетку з нанесеними даними і маніпуляцій ними знаками згідно ГОСТ 17768-90.

Контролер ВКЯ відбирає пробу для проведення аналізу. Готова продукція надходить до карантинного складу.

Після отримання позитивного результату на готову продукцію виписується сертифікат якості.

Упакований препарат із сертифікатом надходить до складу готової продукції. Зберігається в сухому прохолодному, захищеному від світла місці.

Поверхня кришок повинна бути чистою без пилу і частинок пластмаси, пузирів та тріщин. Також перевіряються точність дозування, комплектність і маркування згідно затвердженому оригінал- макету.

З проміжного збірника отриманий сироп передають до автоматичної лінії розливу та закупорки. Конторолюють точність дозування та продуктивності автомату. Проводять перевірку маркування на етикетці. При маркуванні повинен бути чіткий номер серії та термін придатності.Флакони з сиропом передають за допомогою конвеєра на ст. 6 пакування флаконів у пачки.

Стадія 6. Пакування флаконів із сиропом у пачки.

Пакування готової продукції здійснюється за допомогою автомату упаковки.Кожний флакон разом з інструкцією із застосування упаковують у пачки з картону.

Стадія 7. Пакування пачок у коробки.

Пачки з флаконами поміщають у коробки вручну на пакувальному столі. У кожну коробку вкладають пачки з флаконами, лист «Пакувальник». Коробки обертають обгортковим папером або обклеюють клейвою стрічкою на пеперовій основі. Від готової серії продукції контролер відділу контролю якості відбирає середню пробу для аналізу. При висновку відділу контролю якості про відповідальність готової продукції вимогам, на якому виданий аналітичний паспорт, здають на склад готової продукції . Пакування укладають у ящики фанерні згідно з ГОСТ 8279-75 або дощані, викладені всередині папером обгортковим за ГОСТ 8279- 75. У кожний ящик вкладається пакувальний аркуш.

Таким чином, результати експериментальних досліджень дозволили обґрунтувати метод виготовлення смропу, адаптувати його до виробничих умов, скласти технологічну та апаратурну схеми, визначити специфікацію обладнання.

3. Висновки

В даній курсовій роботі було розглянуто і приведено до висновків, стосовно лікарської дитячої форми - СИРОПИ :

1. Обгрунтовано склад технології виробництва лікарського препарату у формі сиропу, до складу якого включено амброксол гідрохлорид.

2. Проаналізовано та узагальнено дані літератури щодо використання сиропів в педіатрії.

3. Встановлена необхідність розширення ассортименту вітчизняних препаратів доступних за ціною .

4. За допомогою біофармацевтичних, технологічних та мікробіологічних досліджень було встановлено оптимальний склад основи сиропу.

5. На підставі фізико- хімічних та технологічних досліджень розроблено та обгрунтовано раціональну технологію виготовлення сиропу.

6. Визначені органолептичні та фізико- хімічні показники отриманого сиропу та доведена його стабільність в процесі зберігання протягом 80 діб при температурі 8 - 25 С.

Список літератури

лікарський сироп амброксол

1. Астахов А.В. Несприятливі побічні реакції і контроль безпеки ліків/ А.В.Астахов, В.К. Лепахін. - Керівництво по фармаконадзору. - М.: Когнітивний - Центр, 2004. - 200 с.

2. Гладух Е.В. Создание новых лекарственных препаратов в виде сиропа/ Е.В.Гладух, В.А. Якущенко, И.А. Журавель, В.С. Кисличенко // Фармация XXI века: Тез. Доп. Всеукр. научно- практический конф., г. Харьков.- Х., 2002. - С. 34-35.

3. Губин М.М. Оборудование для фасовки вязких фармацевтических продуктов / М.М. Губин / Фармацетические технологии и упаковка. - 2008. -№3.- С. 42 -43.

4. Государственный формуляр лекарственных средств / [В.Т. Чумаков, В.И. Мальцев, А.Н. Морозов, В.Д. Парий , А.В.Степаненко].- Киев.- 2010. - 870с.

5. Дихтярев С.И Детские лекарственные формы / В.Н. Спиридонов, Г.В. Оболенцева, В.П. Георгиевский // Фармакомю - 2003 -№2.- С. 8 -14

6. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні споживчі, економічні характеристики і терапнвтичну ефективність: навч. посіб. Для студ. вищ. навч. фарм. закл. / авт. -уклад.: І.М. Перцев, В.Д. Рибачук.; за ред. І.М.Перцева.- Х.:Золоті сторінки, 2010.- 600 с.

7. Ермаков В.А. Рецептурный справочник врача- педиатра. - К.: Здоровье, 2002. - 432с.

8. Матюшенко И.С. Совершенствование технологии получения муколитеского сиропа амброксола для детей: магистр. Работа / Ирина Сергеевна Маюшенко. - М.:Б.- 2009. - 52с.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства : [Пособие по фармакотерапии для воачей.] / Машковский М.Д. - 1ч. - Кишинёв: Карту Молдовеняска. 2000.- С.324.

10. Мнушко З.М. Потребительский выбор лекарственных средств, применяемых при кашле и простудных заболеваниях / С.М. Мнушко, И.А.Грекова. // Журнал «Провизор». - 2000. -№2

11. Отхаркивающие и муколитечские препараты в структуре фармацевтического рынка Украины. // Журнал «Провизор». - 2000. - №2

12. Попов С.Б. Основы клинической медицины: симптомы и синдромы в практической фармации /И.А. Зупанец, Ю.С. Рудык.- учеб. Пособие.- Х.: Золотые странцы. 2010.- 92 с.

13. Прохватило Е.И. Выбор корригента вкуса для состава противостудного и противокашлевого действия // Тез. докл. конф. молодых учёных и спциалистов, 23-24 апр. 2001. Х.:2000.- 6С.

14. Салий А.А. Лекарственные сиропы.Сообщений 1 / А.А.Салий, В.О.Головкин // Фармацевтический журнал. - 2001. -№4.- С. 56-59

15. Синева Т.Д. Фармакологические аспекты применения сорбита в качестве вспомогательного вещества в лекарственных препаратах для детей / Т.Д. Синева, Н.Ю. Фролова. // Вопросы биологической, медицинской, и фармацевтической химии. - 2008. - №2- С.41-45

16. Синева Т.Д. Разработка технологии и стандартизация качества сиропа сорбита как дисперсной среды лекарственных препаратов для детей / Т.Д.Синева, Т.С. Потехина, И.Г. Виттенберг // Химико- фармацевтический журнал. -2007. - №12.- С. 26- 29.

17. Сологуб Л.В., Киселева Г.С., Выровщикова С.М. Детские лекарственные формы и требования, предъявляемые к ним. // Фармация, 2001. - Т. №1.- С.12-15.

18. Состояние разработок в области подсластителей. // Хим. -фармац. За рубежом: Экспресс- информ.- 2003.-Вып.22.- С.18-22.

19. Суковатых Т.Н. К вопросу лечения ОРЗ у детей раннего возраста. // Педиатрия, 2000.- №8.- С.24-28.

20. Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Исследования в области комплексного использования продуктов пчеловодства при экологически чистом проиводстве лекарственных препаратов./ У Экол. Аспекты в фармации: Тез. докл. междунар. симп., Москва,11-26 июля, 1990. - М.,1990. - С.78

21. Тенцова А.И Получение и ииследование лекарственных форм для детей : автореф. дис. д-ра фарм. наук: 15.790. / Тенцова А.И. -Тбидиси -2001.- 27с.

22. Ткачук И.А. Разработка состава и технологии сиропа с продуктами пчеловодства для употребления в дестской практике : автореф.дис.- 2005.- 25с.

23. http://www.eucopharmacia.ru

24. 14. Качество жизни: осторожно детские лекарства // Фармацевтическое дело и технология лекарственных средств. - 2005. - №5. - С. 43-44;

25. 12. Тенцова А.И. Детские лекарственные формы // Аптечное дело за рубежом. Научный обзор. Вып. 5. - М. - 1971, - С. 51-61;

26. 11. Тенцова А.И., Киселева Г.С. и др. Биофармацевтическая оценка детских лекарственных форм // Фармация. - 1978. - т. 27. - №4. - С. 8-11;

27. 9. Алюшин М.Т., Кисилева Г.С., Сологуб Л.В. и др. Фармацевтические, биофармацевтические и клинические аспекты лекарственных форм для детей // Решение актуальных задач фармации на современном этапе: Тез. докл., науч. конф. - М. -1994. - С. 88-89;

. Викторов А.П., Ткачук В.В. Знание особенностей растущего организма для создания лекарственных форм для детей // Тезисн. докл. респ. научной конференции. Активные вопросы поиска и технологии лекарств. - 1981. - С. 279;

Размещено на Allbest.ru