Лекарственные средства на основе соединений лития. Современные представления о механизме их действия

Размещено на http://www.allbest.ru/

22

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекарственные средства на основе соединений лития. Современные представления о механизме их действия

План

Введение

1. История открытия

2. Характеристика лития как комплексообразователя

3. Распределение лития в организме и в клетке

3.1 Транспорт лития через биомембраны

4. Механизм действия лития

5. Аффективные расстройства: маниакально-депрессивный психоз

5.1 Практические аспекты применения лития

5.2 Побочные эффекты

5.3 Препараты лития

6. Новые направления в применении лития

6.1 Дерматология

6.2 Вирусология

6.3 Иммунологические эффекты

6.4 Нарушение кроветворение, иммунологические заболевания и СПИД

Заключение

Список литературы

Введение

литий заболевание кроветворение иммунологический

Лимтий (лат. Lithium; обозначается символом Li) -- элемент главной подгруппы первой группы, второго периода периодической системы химических элементов Д. И. Менделеева, с атомным номером 3. Простое вещество литий-- мягкий щелочной металл серебристо-белого цвета.

Литий- самый маленький и легкий металл, обладающий необычными клиническими и фармакологическими и биохимическими свойствами.

Действие лития основано на его психохимических свойствах, которые отнюдь не такие сложные как таковые у органических лекарств, с которыми мы лучше знакомы. Эти свойства могут иметь особое значение в понимании фундаментальных процессов во взаимодействии лекарственное средство-рецептор. Область применения соединений лития постепенно расширяются, есть данные о том, что он может применяться при лечении вирусных заболеваний, кожных патологий, рака и СПИДа, предлагают, что он действует также на репликацию вируса, клеточную сигнализацию, клеточное регулирование и в иммунном ответе. [1]

1. История открытия

Литий был обнаружен в Швеции в августе 1817 года Арфведсоном в минерале петалит (Li,Na)[Si4AlO10].

История лития начинается с конца восемнадцатого века. Первым открытым литийсодержащим минералом был петалит, его обнаружил бразильский ученый Хосе Бонифацио де Андрада Сильва на шведском острове Утё в 1790 году. Когда исследователь начал изучать его состав, масса известных элементов оказалась меньше массы минерала, что очень озадачило ученого. Загадка была решена в Стокгольме в 1817 году, когда Август Арфведсон (1792-1841) провел более тщательный анализ минерала. На это ушло немало времени, и в конечном итоге исследователю удалось выяснить состав вещества лишь на 96%, но из своих исследований Арфведсон смог сделать правильное дедуктивное заключение.

В январе 1818 года ученый приписал загадочные 4% новому, ранее неизвестном металлу и объявил об открытие лития, который он отнес к группе щелочных металлов и оказался прав. Арфведсон назвал элемент литием, поскольку он был найден в камне, а на древнегреческом lithos означает «камень».

В том же году было обнаружено, что, попадая в пламя, литий окрашивает его в красивый красный цвет, на этом свойстве основан экспресс-тест на присутствие металла. Вскоре после открытия литий был обнаружен и в других минералах, а также в минеральных водах Карлсбада, Мариенбада и Виши. Для регистрации следовых количеств лития требовался более чувствительный метод, чем простой пламенный анализ, и вскоре такой метод появился, им стала спектроскопия, позволяющая обнаруживать литий по характерной красной полосе спектра. С помощью этого метода в 1859 году металл был выявлен в морской воде (в концентрации 0,17 части на миллион), в последующем было показано присутствие элемента в винограде, морских водорослях, табаке, различных овощах, молоке, крови и человеческой моче.

Хотя литий вместе с натрием и калием относится к щелочным металлам, Арфведсону не удалось выделить его с помощью электролиза, как это сделал Гемфри Дэви с другими щелочными металлами. В 1821 году Вильям Бренд все же получил чистый литий, однако в таком незначительном количестве, что его было недостаточно даже для выяснения свойств элемента. Пришлось ждать до 1855 года, когда известный немецкий химик Роберт Бансен (1811-1899) и менее известный британский химик Август Маттисен (1831--1870), независимо друг от друга, получили литий в количествах, достаточных для изучения свойств металла. При этом они использовали электролиз расплавленного хлорида лития. [2]

В 1859 г Гаррод впервые описал его применение в медицине для лечения ревматических заболеваний и подагры. Урат лития является наиболее хорошо растворимой солью мочевой кислоты и, следовательно, как ожидается, может увеличить выделение мочевой кислоты для облегчения подагры. Литий карбонат и цитрат были включены в Британскую Фармакопею в 1885 году.

Прошло около 50 лет с тех пор, как литий стал первым из психофармакологических средств: его свойство было выявлено в 1949 году Джоном Кейдом, австралийским психиатром.

В 1950-е Шу и др. показали, что соли лития можно безопасно использоваться при маниакально-депрессивном психозе в более низких дозах, чем те, что использовались Кейдом, и из-за недостатка других препаратов, спектр терапевтической активности лития расширился, его стали применять в том числе для лечения шизофрении. Совершенствование диагностических критериев и отбор пациентов позволил использовать соли лития более избирательно. В настоящее время используется в основном при биполярном аффективном расстройстве. Хотя он был впервые использован для лечения острой мании, другие, более быстродействующих препараты являются предпочтительными и соединения лития используется, главным образом, в профилактических целях. Дополнительные преимущества психиатрическое лечение лития может включать в себя снижение агрессии и попыток самоубийства. При попадании в опытные руки, соединения лития очень безопасны, они способны снижать частоту или прекращать перепады настроения.[1]

2. Характеристика лития как комплексообразователя

В организме присутствует огромное количество потенциальных комплексообразователей и лигандов. Одним из наиболее продуктивных подходов в области определения совместимости лиганд - коплексообразователь является подход ЖМКО Р. Пирсона. Согласно этому принципу, кислотно-основные взаимодействия протекают таким образом, что жесткие кислоты предпочтительно связываются с жесткими основаниями, а мягкие кислоты - с мягкими основаниями.[3]

Литий, проявляя не совсем типичные для первой группы периодической системы свойства, ведет себя по отношению к лигандам подобно магнию, проявляя диагональное сходство.

Литий способен образовывать комплексные соединения с краун-эфирами, с ЭДТА.

Рисунок 1. Комплекс лития с краун-эфиром.

Рисунок 2. Литий порфирин. [4]

В литературе описаны комплексы лития с глицином (нейтральный и анионным) и диглицином, которые были кристаллизованы из воды и водно-спиртовой смеси.

3. Распределение лития в организме и в клетке

Самые первые исследования распределения проводились по причине интоксикации литием после использования в качестве «солезаменителя» для пациентов с сердечнососудистой болезнью. Давенпорт сообщил, что ионы прошли медленнее в и из мозга, по сравнению с мышцами, но не было никаких доказательств их накопления в либо тканях. Шоу опубликован ряд работ, описывающих выведение почками, токсичность и распределения лития в организме животных. Эти отчеты оставались уникальным, пока не была проведена серия исследований в конце 1960-х и начале 1970-х годов после возобновления интереса к использованию лития в психиатрических целях. После перорального, внутрибрюшного, внутривенного введения широко распространяется в тканях экспериментальных животных. Концентрация лития в костях и эндокринных железах выше, чем в других тканях. Распределение лития в тканях относительно однородное, равно как и распределение в головном мозге не показало каких-либо необычных накоплений. Однако, концентрация лития может локально повышаться, например на кончиках почечных сосочков.

3.1 Транспорт лития через биомембраны

Лучше всего транспорт лития через мембраны был изучен на примере эритроцитов. В виду специфичности эритроцитов по сравнению с другими клетками метаболизм лития в эритроцитах и прочих тканях может немного различаться. Для эритроцитов было описано несколько путей транспорта лития через клеточную мембрану. Наиболее важный из них _ Na-K-АТФ-аза. Литий заменяет калий на внешней поверхности АТФ-азы и проникает внутрь клетки. Этот процесс блокируется убаином (блокатор Nа-К-АТФ-азы). Причем транспорт лития происходит только тогда, когда натрий занимает активационный сайт на внутренней стороне мембраны. Многочисленные внутриклеточные сайты связывания одинаково хорошо работают и с литием, и с натрием, причем соотношение ионов в случае натрия и лития при работе насоса сохраняется - на 2 иона калия, закачиваемые в клетку, приходится 3 иона лития, выкачиваемые из нее.

Также литий способен конкурировать за движение через натрий-калиевый симпорт. Литий также вмешивается в хлор-зависимую натрий-калиевую котранспортную систему, ингибируемую фуросемидом. Так могут транспортироваться литий и рубидий, замещая натрий и калий соответственно. Кроме описанных механизмов, литий в паре с карбонат-ионом способен перемещаться через мембрану даже в присутствии уабаина. [1]

4. Механизм действия лития

В наши дни доктора редко прописывают препараты, механизм действия которых неизвестен науке, литий же относится именно к этой категории лекарств, хотя теории относительно того, как он работает, существуют. Первая теория, которая кажется наиболее правдоподобной, была разработана в 1980-х годах Майклом Берриджем и его коллегами с кафедры нейрофизиологии и фармакологии насекомых Кембриджского университета. По их мнению, литий снижает уровень инозитола, сахароподобной молекулы, содержащейся в клеточных мембранах всего организма, в том числе в мозге. Другие части тела могут содержать инозитол в форме инозитолфосфата и получать его с пищей, особенно со злаками, овощами и цитрусовыми, но ни одна из этих молекул, приходящих извне, не попадает в мозг, весь необходимый там инозитол синтезируется непосредственно в клетках мозга. Продукция и метаболизм этого вещества может регулироваться литием, способным проходить через гематоэнцефалический барьер.

Инозитолфосфат участвует в передаче сигнала снаружи клетки внутрь, эта передача происходит при участии ионов кальция. После того как инозитолфосфат выполнит свою работу, он под действием фермента инозитолмонофосфатазы снова превращается в инозитол. Инозитолмонофосфатаза -- это фермент регулирующий чувствительность клеток мозга к внешним стимулам, и, если чувствительность последних слишком высока, это может приводить к резким сменам настроения и маниакальному поведению. Литий подавляет активность инозитолмонофосфатазы, но только в тех клетках, где она чрезмерно повышена, этим может объясняться тот факт, почему литий не действует на людей, не страдающих депрессией.

Другое объяснение механизма действия лития было предложено группой исследователей компании Merck Sharp & Dohm. Говард Брутон, Скотт Поллак и Джон Эйтак исследовали воздействие лития на ферменты и пришли к выводу, что этот металл связывается с сайтами белков, изначально предназначенными для связывания магния, из-за этого белковые молекулы перестают нормально функционировать.

На первый взгляд такая взаимозаменяемость металлов кажется довольно странной с точки зрения химии, поскольку магний и литий находятся в разных группах периодической системы. Литий располагается в первой группе, а магний во второй, в связи с этим их ионы по-разному заряжены: Li+, Mg+2. Но, несмотря на это, данные металлы обладают близкими химическими свойствами, что обусловлено так называемым диагональным сходством элементов различных групп.

Из этого следует, что ферменты, связывающие магний, могут обладать высоким сродством к литию, но при связывании лития такие ферменты теряют свою активность. Такое замещение магния литием зависит от концентрации лития в организме, этот ион должен присутствовать в достаточно большом количестве для того, чтобы конкурировать с магнием, дезактивируя перевозбужденные нервные клетки мозга, и тем самым подавлять возбуждение пациента.

Существует еще одна теория относительно механизма действия лития. Доктор Эдриан Хэрвуд из университетского лондонского колледжа считает, что ион ингибирует фермент гликогенсинтазу-киназу-3, участвующий в передаче внутриклеточных сигналов.

Работы по изучению механизма действия лития продолжаются; до тех пор, пока механизм остается невыясненным, мы не можем найти альтернативного безопасного препарата или сделать литиевую терапию более направленной, что позволило бы прописывать меньшие дозы металла и продолжать лечение столько времени, сколько это необходимо. Хотя действие лития на наш организм понятно не до конца, его соли остаются незаменимым средством для лечения тяжелых форм депрессии.

В 1991 году вышла книга под названием «Литий в биологии и медицине», в ней приводились данные эпидемиологических исследований, проводившихся в США, эти данные указывают на то, что в тех регионах, где питьевая вода содержит относительно большие количества лития, выше 70 частей на миллиард частей воды, наблюдается более низкий уровень преступности и меньшая частота самоубийств. Воспользовавшись методом элементарной дедукции, можно посоветовать властям тех регионов, где проблемы преступности и самоубийств стоят особенно остро, увеличить концентрацию лития в питьевой воде. Однако вряд ли этот металл когда-нибудь будут использовать таким образом, хотя бы из-за его высокой стоимости. И даже если бы какая-нибудь водоснабжающая компания пошла на проведение подобного эксперимента, потребовалось бы много лет для того, чтобы достоверно подтвердить положительные эффекты лития. [5]

5. Аффективные расстройства: маниакально-депрессивный психоз

Аффективные болезни связаны с расстройством эмоций и настроения. В период мании пациент проявляет волнение, высокую деятельность, болтливость, агрессию, полет мысли, скорость мысли, красноречие, чувство юмора и баловство любого рода. В депрессию, обратное: низкая самооценка, суицидальные мысли, бездействие, нерешительность, неспособности сформулировать планы или идеи, и общая слабость. Вышеуказанное состояние переживающие пациентами вводит в беспокойство их семью. Такие депрессии травмируют пациентов, но если они протекают в мягкой форме, то это дает время для передышки близким.

Могут протекать периодические вспышки мании и/или депрессии. Биполярные эффективные расстройства - это то расстройство, в котором пациент переносил хотя бы один маниакальный эпизод. В однополярном расстройстве могут быть только депрессивные эпизоды. Такие заболевания, главным образом, могут классифицироваться как маниакально-депрессивные расстройства. Исследования показали, что наиболее предрасположены к этим расстройствам семьи с близнецами и приемными детьми.

Женщины страдают данными заболеваниями в два раза чаще, чем мужчины, риск заболевания возрастает после менопаузы. Риск самоубийства является высоким при тяжелых депрессивных фазах и являются одной из основных причин смерти. У некоторых пациентов, циклический характер заболевания очевиден и характеризуется регулярными, резкими колебаниями в настроении.

5.1 Практические аспекты применения лития

Литий всегда вводят перорально, как правило, в виде карбоната лития в таблетках в суммарной дозе до 30 ммоль (2 г) в сутки. Лечение контролировалось регулярно оценкой лития в крови каждые 12 часов после предыдущей дозы. Терапевтический индекс для литий узок: сывороточных концентраций лития через 12 ч после дозы должны лежать в диапазоне от 0,4 -0,8 ммоль L.

5.2 Побочные эффекты

Побочное действие проявляется нарушениями функций почек, а также водно-солевого обмена с развитием диабет подобного синдрома, диспептическими расстройствами и поносами. В результате угнетающего влияния ионов лития на функцию щитовидной железы при длительном применении его солей возможно развитие диффузного зоба и временное увеличение массы тела. Побочное и токсическое действие на сердечнососудистую систему проявляется синусовой тахикардией, экстрасистолией, а токсическое действие на центральную нервную систему -- мышечной слабостью, тремором, атаксией, фасцикулярными подергиваниями мышц, хореоатетоидными гиперкинезами и эпилептиформными припадками. Как правило, возникновение указанных эффектов связано с передозировкой препарата при отсутствии должного контроля над терапевтическим уровнем ионов лития в крови. Учитывая это, целесообразно определять концентрацию ионов лития в крови в начале лечения не реже 1 раза в неделю, а в последующем -- 1 раз в 2--4 недели. Если лечение проводится без контроля содержания ионов лития в крови, его препараты должны назначаться в суточной дозе, не превышающей 2 г. Побочные эффекты проходят после временной отмены или снижения дозы препаратов.

5.3 Препараты лития

Наиболее распространенными препаратами являются лития карбонат, лития оксибутират.

Лития карбонат, Li2CO3

Высокоплавкое кристаллическое вещество ( т . пл. 732 °С), трудно растворим в воде , нерастворим в этаноле, ацетоне.

Фармакологическое действие. Лития карбонат понижает возбудимость центральной нервной системы, оказывает седативное и антиманиакальное действие. Показания к применению: маниакальное состояние различного генеза и для профилактики фазнопротекающих психозов.

Лития оксибутират (литиевая соль ? - гидрокимасляной кислоты ).

Кристаллическое вещество (кремовый оттенок). Препарат легко растворим в воде, растворим в органических растворителях. рН 20 %-ного водного раствора составляет 8,5-9,5.

Фармакологическое действие. При клиническом изучении лития оксибутирата выявлена его эффективность при лечении маниакальных состояний. Показано, что лития оксибутират является активным и малотоксичным психотропным препаратом. Он угнетает условные рефлексы, снижает спонтанную двигательную активность, предупреждает фенаминовое возбуждение. Фенамин по фармакологическим свойствам близок к препаратам группы адреналина и обладает стимулирующим действием на центральную нервную систему. Лития оксибутират пролонгирует и потенцирует действие наркотических веществ. Лития оксибутират более активен, чем лития карбонат.

Лития оксибутират психотропное средство, оказывающее седативное действие. Показания к применению: гипоманиакальные и маниакальные состояния различного генеза, психопатия, неврозы, органические и другие заболевания с рецидивирующими аффектными расстройствами.

Лития сукцинат.

Фармакологическое действие. Изучен стимулирующий эффект лития сукцината на миелопоэз на белых крысах, которые подвергают рентгеновскому облучению ( доза 116,70 р / мин, мощность 200 кВ, сила тока 16 мА). Рентген облучение приводит к развитию кроветворного синдрома средней тяжести, для которого характерно снижение количества эритроцитов, лейкоцитов в периферической крови. Введение лития сукцината предотвращает развитие лейкопении. Лития сукцинат сочетает в себе положительные эффекты обоих действующих начал ( катиона лития, аниона янтарной кислоты ) и обеспечивает быстрое восстановление костно -мозгового кроветворения и клеточного состава периферической крови при лучевой болезни животных (по сравнению с хлоридом - ЛД50 = 680 мг/ кг , мыши - в/ бр). Таким образом, лития сукцинат является перспективным препаратом при депрессии лейкопоэза и разработка доступного способа его получения является актуальной задачей.

Лития аспартат.

Лития аспартат является новым биологически активным соединением. В настоящее время проводятся исследования по изучению его токсикологических и фармакологических свойств. [5, 6]

6. Новые направления в применении лития

В течение последнего десятилетия к литию возрос интерес в связи с открытием эффектов, не относящихся к использованию в психиатрии. Многие из них следуют из хорошо изученного изменения в процессе кроветворения, в особенности стимулирования литием лейкоцитоза, который является результатом усиленного миелопоэза и изменений прикраевого пула полиморфноядерных лейкоцитов. Колониестимулирующие факторы из макрофагов костного мозга увеличиваются в количестве в присутствии лития. Вначале этот эффект был применен для лечения угнетения кроветворения, вызванного лекарствами, например в химиотерапии раковых заболеваний, с последующей пересадкой костного мозга, или радиотерапией. Этот металл может также влиять на иммунные реакции с рядом антигенов. Однако, в процессе таких исследований стало очевидно, что литий может влиять на ряд цитокинов,, которые регулируют такую клеточную дифференциацию не только в клетках крови, но и в клетках других видов.

6.1 Дерматология

Литий применяют местно для лечения заболеваний кожи. Мазь сукцината лития проявляет терапевтический эффект при лечении себорейного дерматита, влияя как на метаболизм липидов кожного грибка Pityrosporum ovale, который присутствует и в норме, но в случае патологии размножается в больших количествах, так и на воспалительный процесс, являющийся ответом на фунгицидную атаку.

6.2 Вирусология

При высоких концентрациях литий (около 40 ммоль/л) ингибирует репликацию вирусов герпеса, оспы, аденовируса (ДНК-содержащие вирусы), но не проявляет аналогичного действия в отношении РНК-содержащих вирусов (грипп). Двойной слепой метод проверки активности мази, содержащей 8% сукцината лития, в сравнении с плацебо, выявил более быстрое заживление герпетических язв и сокращение продукции вируса. У больных с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией было отмечено сокращение продолжительности болевых ощущений.

6.3 Иммунологические эффекты

Литий воздействует на некоторые процессы иммунного ответа in vivo и in vitro, а также вполне перспективен для лечения системной красной волчанки, что было подтверждено на опытах с мышами. Литий способствует их выживанию, при отмене же препарата болезнь рецидивирует, что приводит к последующей гибели животных. а-Метаноцитстимулирующий гормон в присутствии лития приводит к повышению выживаемости мышей, чего не наблюдается у мышей без лития.

6.4 Нарушение кроветворение, иммунологические заболевания и СПИД

Литий влияет на многие аспекты образования клеток крови, в частности, на образование гранулоцитов. Литий эффективен, когда образование гранулоцитов протекает с патологиями или в недостаточной мере. Противовирусный препарат зидовудин широко использовался для лечения приобретенного иммунодефицита (СПИД), хотя его применение ограничено миелосупрессией и миелотоксичностью.

Хотя и было доказано, что зидовудин эффективен для продления жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, он обладает двумя нежелательными эффектами: развитие устойчивости вируса и подавление деятельности костного мозга. Степень миелотоксичности часто является дозолимитирующим фактором в дальнейшей терапии и приводит к уменьшению дозы или отмене препарата. Благодаря тому, что одновалентный катион лития может в некоторой степени стимулировать кроветворение, в частности нейтрофилию и тромбоцитоз, было постулировано, что литий может быть полезен пациентам, который подлежат антивирусной терапии зидовудином. [1]

Заключение

Литий является очень интересным и загадочным металлом. По химическим свойствам литий ближе к магнию, нежели к щелочным металлам. Благодаря этому литий обладает большей способностью к комплексообразованию, чем его соседи по первой группе. Активно ведется разработка новых соединений с биологической активностью. На данном этапе, в основном, применяется при маниакально-депрессивном психозе, однако его применение может существенно расшириться.

Список литературы

1. Birch N.J. Inorganic Pharmacology of Lithium// Chem. Rev. 1999, V. 99, P. 2659-2682

2. Материалы интернет-источника, код доступа 10.12.2012

3. http://hnb.com.ua/articles/s-zdorovie-legkoe_bezumie_lechenie_litiem-1586

4. Бионеорганическа химия. Металлокомплексы в медицине: учеб. пособие. Минск: БГУ, 2010. - 200 с.

5. ANALYTICAL SCIENCES VOL.13 SUPPLEMENT 1997. Lithium(I) Porphyrin Complex Ion in Aqueous Solution for the Spectrophotometric Determination - Masaaki TABATA,* Tohru KUSANO and Jun NISHIMOTO Japan;

6. Биогенные свойства солей лития - Кадырова Р.Г .*, Кабиров Г.Ф. Муллахметов Р.Р .

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства//Машковский М.Д./М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010, 1216 с.

Размещено на Allbest.ru