Технология лекарственных форм и галеновых препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Технология лекарственных форм и галеновых препаратов

фармацевтический микрокапсулирование драже таблетка

Технология лекарственных форм как наука

Основными задачами фармацевтической технологии являются:

разработка теоретических обоснований существующих методов изготовления лекарственных форм;

совершенствование старых способов изготовления лекарственных форм и создание новых на основании использования современных достижений смежных наук;

создание таких лекарственных форм, в которых максимально проявляется лечебный эффект, минимальное побочное действие и которые удобны при использовании больными.

Технология лекарственных форм (ЛФ) - наука о теоретических основах и производственных процессах переработки лекарственных средств в лекарственные препараты путем придания им определенной лекарственной формы.

Основные базовые понятия.

Терминами, обозначающими базовые, основные понятия технологии лекарственных форм, являются:

лекарственное средство;

лекарственное вещество;

лекарственная форма;

лекарственный препарат.

В соответствии с МВ64У-1-97:

Лекарственные средства - вещества или их смеси природного, синтетического или биотехнического происхождения, которые применяются для предотвращения беременности, профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей или для изменения состояния и функций организма.

К лекарственным средствам относятся субстанции; ГЛС (лекарственные препараты); гомеопатические средства; средства, которые применяются для диагностики возбудителей заболеваний, а также борьбы с возбудителями заболеваний или паразитами; лекарственные косметические средства и лекарственные добавки к пищевым продуктам.

По своему происхождению лекарственные средства делятся на две основные группы:

I. Природные сырьевые материалы растительного, животного и минерального происхождения, прошедшие первичную обработку (очистка от примесей, сушка, сортировка).

Относятся: лекарственное растительное сырье - валерьяновый корень, цветы ромашки, ягоды малины, камеди (абрикосовая камедь), бальзамы (терпентин); лекарственное сырье животного происхождения - железы внутренней секреции домашних животных.

II. Лекарственные вещества, полученные в результате переработки природных сырьевых материалов или целенаправленного синтеза.

II группа делится на следующие группы:

Химические препараты. По своей природе это индивидуальные химические вещества, а по своему происхождению - продукты синтеза или очищенные природные вещества, которые являются лекарственными веществами - натрия хлорид, натрия сульфат, серебра нитрат, соляная и серная кислоты, натрия гидрокарбонат, калия перманганат, натрия тиосульфат и т.д.

Химико-фармацевтические препараты. По своей природе это также индивидуально химические вещества. Получаются в результате органического синтеза, иногда весьма сложного. Входят: сульфаниламидные препараты (стрептоцид, норсульфазол), противотуберкулезные средства (фтивазид), снотворные и анестезирующие вещества, противомалярийные средства (бигумаль). К ХФП относятся также биологически активные вещества, выделенные в чистом виде из сырьевых материалов растительного и животного происхождения (алкалоиды и гликозиды). Отдельную группу представляют препараты радиоактивных изотопов, например препараты радиоактивного йода.

Препараты антибиотиков. Антибиотики являются продуктами жизнедеятельности различных микроорганизмов и получаются в результате биологического синтеза при выращивании микроорганизмов на питательных специальных средах. Широко известны антибиотики микробного происхождения (пенициллин, стрептомицин, биомицин, грамицидин). Некоторые из антибиотиков получают синтетически (метициллин, оксациллин). Широким спектром антибактериального действия обладают антибиотики группы цефалоспоринов.

Витаминные препараты. Среди них имеются как химически индивидуальные синтетические вещества (аскорбиновая кислота, тиамин, никотиновая кислота, цианокобаламин и др.), так и сложные комплексы веществ (концентраты, экстракты, сиропы).

Органопрепараты. Получаются их органов, тканей и соков животного организма. Являются сложными комплексами веществ, содержащими в качестве биологически активных соединений гормональные вещества. Некоторые из них удалось выделить в чистом виде (например, адреналин). Ряд гормонов получают синтетически (половые гормоны). К органопрепаратам относятся также ферменты (пепсин).

Вакцины и сыворотки. Это иммунобиологические препараты, вырабатываемые институтами вакцин и сывороток, институтами эпидемиологии, микробиологии и гигиены, а также рядом СЭС.

Продукты первичной переработки лекарственного сырья. Относятся: эфирные масла, жиры и жирные масла, получаемые из частей растений и животных.

Галеновые препараты. К ним относятся препараты сложного химического состава, приготовляемые путем извлечения из природных лекарственных сырьевых материалов растительного и животного происхождения и содержащие БАВ с др. веществами. Это разные экстракты, настойки, настойки, некоторые сиропы, ароматные воды и т.д. Особую подгруппу составляют новогаленовые препараты, представляющие собой извлечения (экстракты и настойки), но освобожденные от балластных веществ.

В соответствии с МВ 64У-1-97:

Лекарственные вещества (субстанции, действующие вещества) - биологически активные вещества - биологически активные вещества, которые могут изменять состояние и функции организма или имеют профилактическое, диагностическое или лечебное действие и используются для производства ГЛС.

Лекарственное вещество - это содержание лекарственного средства и лекарственной формы, благодаря ему ЛС и ЛФ используются с лечебной целью. Однако одно и то же содержание может иметь разные формы, а в одинаковые формы можно вложить разное содержание. Например, анальгин (содержание) может быть в таких лекарственных формах как порошки, таблетки, раствор и др. Одна лекарственная форма может включать разные лекарственные вещества, например таблетки анальгина, стрептоцида, амидопирина, фталазола и др Для того, чтобы получить лекарственную форму, лекарственному веществу придают форму лекарственного средства, т.е. материала, пригодного для изготовления ЛФ.

Лекарственная форма - это придаваемое лекарственному средству удобное для применения состояние (порошок, раствор, мазь, таблетки), при котором достигается необходимый лечебный эффект. Изготовление лекарственных средств обычно сопровождается приданием им определенных геометрических форм. Например, таблетки имеют форму дисков, пилюли шариков, свечи - конуса и т.д. Причем, геометрическая форма подбирается таким образом, чтобы обеспечить максимальное действие лекарственного средства и удобство применения.

Сами лекарственные средства больным для лечебных целей не назначаются, они являются лишь исходным материалом для изготовления лекарственных препаратов.

Лекарственный препарат - это лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Ранее под этим термином понимался широко известный термин «лекарство», но по согласованию с зарубежными странами принят единый термин «лекарственный препарат».

Лекарственный препарат - это готовый продукт (ГЛС), который используют с лечебной или профилактической целью, т.е. готовят лекарственные препараты из лекарственных средств, придавая им удобное состояние для применения (лекарственную форму), в которой достигается необходимый лечебный эффект.

История технологии лекарственных форм

Технология ЛФ сравнительно молодая наука. Только в 1924г. она перестала быть областью эмпирических знаний и завоевала право быть наукой. Началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований.

Рамки учебного процесса не позволяют нам подробно остановиться на развитии технологии ЛФ в дореволюционный период.

Ознакомимся вкратце только с основными этапами ее развития в этот период.

I. Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в до н.э. - середина I в н.э.).

В Древнем Египте и др. странах Древнего Востока средства растительного, животного и минерального происхождения применяли в нативном виде.

Основные приемы изготовления ЛП были сходны с приемами приготовления пищи: измельчение, вымачивание, отваривание, сушка и прочие. Использовалось большое количество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. Жидкие ЛФ применялись в виде растворов, микстур, отваров для внутреннего и наружного использования. В качестве мягких ЛФ применялись мази, пасты, пластыри, пилюли, пессарии. Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего на ланолине. Ланолин получали из шерсти овец, выполняя при этом ряд последовательных операции - кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, его отбеливание на солнце. Масла добывали путем выдавливания из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута. Эфирные масла извлекали из цветов при обычной или повышенной температуре путем экстрагирования оливковым или ореховым маслом. Так получали, например, розовое масло. Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а в ряде случаев оказывали противовоспалительное действие.

Составы и способы приготовления лекарств, приводимые в трудах древнегреческих врачей, весьма разнообразны. Наряду с краткими сведениями имеются подробные описания технологии. По объему дозировались не только жидкости, но и сыпучие твердые вещества, причем весьма приблизительно: «величиной с пятку оленя», «с косточку барана», «давать пить в воде сколько можно захватить тремя пальцами».

Некоторые древнегреческие лекарственные смеси трудно отнести к определенной ЛФ. Характерно, что многие широко применявшиеся средства - мед, вино, масла, соки растений, - являлись «лекарственными препаратами» и одновременно жидкими и вязкими средствами, корригентами вкуса и запаха.

Развитие лекарствоведения в Древнем Риме преимущественно связано с древнегреческой фармацией. В I в. н.э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочинении «о лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения, сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому признаку. В I в. н.э. в Риме появились энциклопедические труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего, содержащие сведения по медицине, в т.ч. о приготовлении лекарств. Крупнейший врач Древнего Рима Гален (130-200 гг) обобщил представления античной медицины в виде единого учения, которое оказало большое влияние на развитие естествознания вплоть до XV - XVIвв. Причина, побудившая Плиния взяться за составление своего труда, - это желание независимости «от обманов врачей», которые нередко «продавали самые дешевые лекарства за огромные деньги». Кроме того, «некоторые врачи… недомогания, которые можно было бы устранить за несколько дней или даже часов, растягивали на длительное время, чтобы дольше иметь доход от больных, считавших свое положение тяжелым». Как видим, хотя еще в V - IV вв. до н.э. были сформулированы высокие этические принципы поведения врача, который не должен использовать знания и лекарства во вред человеку (клятва Гиппократа), медицинская практика в Древнем Риме противоречила этим принципам.

Изготовление лекарственных препаратов в средние века (V -XVII вв. н.э.)

В период с IV в. по начало XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики преследовали фантастические задачи - поиски «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото, и пытались отыскать «жизненный эликсир» и панацею исцеляющее средство от всех болезней. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков.

Первая аптека открылась в Багдаде в 754г. Арабские алхимики изобрели водяную баню и перегонный куб. Описали операции плавления, декантации, вываривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции. Получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Впервые в 975г. было описано применение дистиллированной воды для фармацевтических целей.

Важную роль сыграли работы среднеазиатский ученых, особенно Бируни и Обн Сины. Бируни в «Минералогии» описал свойства и лечебное применение различных минералов и металлов. А также привел обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей.

Наиболе знаменитой книгой в истории медицины является «Канон врачебной науки» (1020г) Ибн Сины. В пятой книге «Канона» (Фармакопее) он описал кашки, терьяки, порошки, сиропы. Лепешечки, отвары, пилюли и др. сложные лекарственные средства. Способы приготовления лекарств в труде Ибн Сины характеризуются сочетанием рациональных обоснований и заблуждений, обусловленных уровнем знаний того времени. Продолжая традиции Диоскорида, Цельса, Галена и др. предшественников, Ибн Сина создал медицинскую и фармацевтическую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран.

В западной средневековой Европе были широко распространены мистические представления. В лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания.

Период со второй четверти XVI в. до середины XVII в. - время расцвета ятрохимии, т.е. «врачебной химии». Ее основателем считается врач Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (1493-1541), получивший известность под именем Парацельса. Он выдвинул идею присоединения химии к «великой матери» - медицине, которую считал универсальной наукой. Главную задачу химии Парацельс выразил в бессмертных словах:

« Я считаю химию необходимой, без нее не может быть знания медицины.

Химик должен уметь из каждой вещи извлекать то, что приносит пользу людям. Химия имеет только одну цель: приготовлять лекарства, которые возвращают людям потерянное здоровье».

В XVII в. были осуществлены первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови. Не имея научной основы, они нередко кончались гибелью больного.

В 1581 г. в Москве была открыта «царева» аптека, в 1673 г. - первая в России аптека для населения. Во 2-й половине XVII в. в России были составлены рукописные «фармакопеи», содержащие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и др. лекарственных препаратов.

Эти «фармакопеи» положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.

В аптеках при дозировании сильнодействующих средств использовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами - «гривнами», «гривенками» или бобовыми и ячменными зернами.

В быту лекарства дозировал такими мерами, как «горсть», «ковш», «чарка добрая». Иногда - яичной скорлупой или скорлупой грецкого ореха.

Готовили лепешки - порошкообразные вещества, смешивали с сахаром и просеивали; к смеси добавляли эфирное масло и слизь аравийской камеди; из масел делали маленькие лепешки и оставляли на несколько часов до высыхания.

Методом экстракции готовили воды, водки, настои, эликсиры, эссенции, спирты и др. Один из способов приготовления лекарственной воды: таз повязывали полотном, на которое помещали свежее измельченное растительное сырье, покрывали листом бумаги; на бумагу насыпали слой крупного песка, на который, в сою очередь, ставили сковороду и в ней разжигали огонь. Под действием нагревания из травы вытекала жидкость - лекарственная вода. Лекарственные водки изготовляли путем перегонки в кубе. В качестве сырья использовали главным образом растения, содержащие эфирные масла и др. душистые вещества. Количество видов растений, из которых получали некоторые водки, было весьма велико (до 28 наименований). Извлекателями служили вино, водка, этанол. Перегонке предшествовало настаивание растительного сырья непосредственно в кубе в теплом месте при частом помешивании в течение 1-15 дней. После перегонки водку отстаивали 1-2 дня и затем фильтровали через бумагу.

Настои варили на открытом огне. Некоторые извлечения сначала настаивали без нагревания или в теплой печи, после чего их варили. Сроки отваривания точно не указывали, отдельные настои варили до тех пор, пока жидкость выкипала на треть или половину.

Сиропы представляли собой 50% растворы сахара или патоки в соке лекарственного растения или его вытяжке.

Основами для мазей служили: масло коровье, сало свиное, козье гусиное и медвежье, воск, растительное масло, иногда нефть, мед. В расплавленную основу добавляли мелко измельченные вещества, мазь перемешивали до охлаждения. В некоторые мази вводили сок лекарственных растений, и тогда мазь нагревали, пока не выкипала влага.

Изготовление лекарственных препаратов в Новое время

В XIX в. значительными достижениями технологии лекарственных форм является изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина принадлежит немецкому фармакологу профессору О. Либрайху.

Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822-1895) и другие доказали, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности низших микроорганизмов. Под влиянием работ Л. Пастера английский хирург Д. Листер предложил способ предохранения ран от нагноения («ничто не должно касаться раны, не будучи обеспложенным») при помощи карболовой кислоты (1867).

В конце 80-х годов XIX в. метод Д. Листера был дополнен физическими способами стерилизации.

Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д. Хамбургера внутрисосудистого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9% раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885). Предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891) В 1916г. лауреат Нобелевской премии австрийский физиохимик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.

На рубеже 19 и 20 в. отечественная фармация пополнилась плеядой ученых, которые в дальнейшем создавали советскую фармацевтическую науку, организовали первые высшие фармацевтические учебные заведения, формировали технологию лекарственных форм как научную дисциплину.

Решением первого съезда по фармацевтическому образованию науке, изучающей производство лекарственных форм и галеновых препаратов, было присвоено наименование «технология лекарственных форм и галеновых препаратов».

Говоря о периоде становления советской фармацевтической науки, необходимо особо отметить некоторых представителей старшего поколения, оставивших большой след в развитии технологии лекарств.

Л.Г. Спасский (1868-1929) - профессор, заведующий кафедрами технологии галеновых и дозированных препаратов и технологии органических химико-фармацевтических препаратов Ленинского химико-фармацевтического института. Доктора фармацевтических наук Б.А. Бродский (1872-1937) и М.Г. Вольпе (1894-1940) весьма плодотворно работали в области совершенствования технологии галеновых препаратов и аптечной технологии.

Большой эрудицией обладал профессор Л.Ф. Ильин (1871-1937) - начальник кафедры фармации военно-медицинской академии. К числу технологических работ Л.Ф. Ильина следует отнести его диссертационную работу «О спрессованных медикаментах и таблетках» - первое обширное и оригинальное исследование на русском языке о таблетках.

К ленин. группе фармакотехников и общественных деятелей относится И.А.Обергард (1888-1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Технология лекарственных форм с кратким очерком технологии галеновых препаратов» - первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений. Трудно переоценить значение также работ профессора Г.Л. Когана (1889-1956) для развития промышленной технологии лекарственных форм. Г.Л. Коган составил первое отечественное учебное руководство по «Технологии фармацевтических (галеновых) препаратов», изданный в 1939году в Ленинграде. Большой вклад в развитие технологии лекарственных форм как научной дисциплины внес профессор С.Ф. Шубин (1898-1942), заведующий кафедрой в Харьковском фармакологическом институте. С.Ф. Шубиным был написан учебник по технологии лекарственных форм для фармакологических институтов.

Быстрое становление технологии лекарственных форм как научной дисциплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновременно с фармакологическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.

Особого внимания заслуживает деятельность крупнейшего научного центра - Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ) им. С. Орджоникидзе, созданного в 1920 г. Основной профиль института - синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологически активных веществ из природных продуктов.

В 1930 г. в Ленинграде был создан Ленинградский НИХФИ.

В Украине основным научно-исследовательским центром в области технологии галеновых препаратов и готовых лекарственных форм был, возникший в 1920 г., ХНИХФИ (ВНЦЛС) ВНЦЛС является главным научно-исследовательским институтом по промышленной технологии лекарственных форм и проводит большую работу в области полученных новогаленовых препаратов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучение экстракционных процессов и совершения аппаратуры, создание нового типа суппозиториях и мазевых основ (полиэтиленоксиды), а также совершенствование разных стадий производства ампулированных растворов, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.

Производство лекарственных препаратов осуществляется в 2-х ведомствах - в Министерстве здравоохранения и Министерстве медицинской промышленности.

В Министерстве здравоохранения эту функцию выполняют аптеки и фармацевтические фабрики.

В Министерстве медицинской промышленности сосредоточено производство почти всех групп лекарственных препаратов.

Своеобразные группы некоторых препаратов поставляются предприятиями других министерств - мясомол, химическая пищевая промышленность, а также министерством сельского хозяйства.

Лекарственные препараты промышленного производства поступают в аптечную сеть через аптечные склады.

Аптечное производство

Основным поставщиком лекарственных препаратов населению является аптечная сеть. Аптека - учреждение здравоохранения, на которое возлагаются следующие основные задачи:

оказание населению высококачественной и безотказной помощи путем изготовления и отпуска лекарственных препаратов по рецептам;

отпуск населению лекарственных препаратов, разрешенных к продаже без рецепта:

обеспечение медик. и других издел. леч.- профил. учрежден.:

заготовление лекарственного растительного сырья:

оказание в необходимых случаях неотложной первой помощи гражданам.

Функционируют аптеки 2-х типов:

а) открытого типа, который обслуживает как отдельных лиц, так и лечебные учреждения:

б) закрытого типа - аптеки при лечебных учреждениях («больничные» аптеки) - осуществляет лишь производственные функции, занимаясь изготовлением лекарственных препаратов только для больных, находящихся на излечении в больницах.

Обычно в аптеках бывает 3 отделения: 1) рецептурно-производственное; 2) ручная продажа; и

3) запасов.

В обязанности рецептурно-производственного отделения входят прием рецептов от населения и требований от лечебно-профилактических учреждений, изготовление и отпуск по ним лекарственных препаратов. В отделении ручной продажи производится отпуск готовых лекарственных препаратов, разрешенных к продаже без рецептов.

Отделение запасов производит прием и хранение медикаментов и др. медицинских изделий, отпускает их отдельные аптеки и снабженные ими лечебно-профилактические учреждения, аптечные пункты, лотки и киоски.

Аптека должна быть устроена и оборудована так, чтобы в ней гарантировались: правильное изготовление и отпуск лекарственных препаратов, условие для высокой производительности труда аптечных работников, соблюдение необходимых санитарно-гигиенических норм в помещении, правильное хранение лекарственных средств.

Промышленное производство лекарственных препаратов

Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическая, галенофармацевтическая и промышленность а/б, органопрепаратов и витаминов. К химико-фармацевтической промышленности относятся производство синтетических веществ и активных фармакологических веществ, выделение в чистом виде из природного сырья. К галеновофармац. промышленности относятся производство галеновых и новогаленовых препаратов, а также разнообразных готовых лекарственных препаратов.

Производство а/б и витаминов сосредоточено в особых отраслях медицинской промышленности.

Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых а/б, оказывающих противовирусное, антибактериальное, антигрибковое и противоопухолевое действие. Кроме того, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Расширяется производство ассортимент лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.)

Наряду с крупномасштабной фармацевтической промышленностью развиваются фармацевтические фабрики, которые относятся к аптечным управлениям и занимаются выпуском галеновых препаратов (настойки, экстракты), для производства которых, требуется относительно несложное оборудование.

Фармацевтические заводы построены по цеховому принципу, обычно они имеют 4 основных цеха:

галеновый; 2) таблеточный; 3) ампульный; 4) фасовочный.

В галеновом цехе сосредоточено производство экстрактов и настоек, а также новогаленовых препаратов, биогенных стимуляторов и т.д. В этом цехе производится экстрагирование растительного сырья различными методами (мацерация, перколяция, циркуляция и др.), операции по разделению жидких и твердых фаз (отстаивание, фильтрование, прессование) отгонка спирта и других экстрагентов, выпаривание, сушка под вакуумом, растворение, смешение и т.д.

В таблеточном цехе изготовляются таблетки, представляющие собой спрессованные порошкообразные смеси Основные производственные операции в этом цехе - измельчение исходных веществ, смешение, гранулирование массы и таблетирование.

В ампульном цехе изготовляются растворы в ампулах для инъекций. Здесь производственный цикл складывается из растворения исходных веществ, фильтрация растворов, изготовление ампул, подготовка их к накоплению ( мойка и др. операции), наполнение, запайки, стерилизация и этикетирови.

В фасовочном цехе фасуется продукция, вырабатываемая заводом.

Работа в цехах проводится по отделениям (производственные участки), например отделение мазей в галеновом цехе. На заводах специализированного профиля могут быть такие цеха, как пластырный, суппозиторный и др. Заводы узкого профиля могут быть одно-цеховые, например завод, выпускаемый горчичники.

На каждом фармацевтическом заводе, кроме основных цехов имеются подсобные цеха и отделения, которые обслуживают основные цеха. Сюда относятся: котельная, картонажная мастерская, складские помещения и т.д.

Особое место занимает на заводе отдел технологического контроля, (ОТК), осуществляется контроль на всех участках производства и санкционирующий выпуск готовой продукции с завода.

Большие фармацевтические заводы относятся к категории крупносерийных производств. Для них характерны применение поточного метода, максимальные механические производственные процессы и в ряде случаев полная автоматизация производства.

Базовые науки

Среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия) технология ЛФ занимает своеобразное положение. По определению профессора А.А. Иовского, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ ( изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучается фармакогнозией), невозможно правильно изготовить ЛФ.

Технология ЛФ как наука имеет прикладной характер. Ее развитие способствует достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии ВМС имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о стабилизации гетерогенных систем), микробиологии ( методы стерилизации) и развития технологии ЛФ.

Новым в технологии является биофармацевтическое направление, которое сложилось в самостоятельное учение в начале 60-х годов текущего столетия.

Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной ЛФ и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. ЛП одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов - т.н. фармацевтическими факторами. Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.

Биофармация - теоретическая основа технологии лекарственных форм

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.

Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным.

Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают. Придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т.д.

При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены ил вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и составляет, главную задачу биофармации.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими.

Фармацевтические факторы (составляют 5 групп)

химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

вспомогательные вещества, их природа, количество;

вид лекарственной формы и пути введения;

фармацевтическая технология.

Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора - технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном - через 30'.

Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания - короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия.

Несовместимость лекарственных веществ

Несовместимость лекарственных средств- ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменение, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

Изменение, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии.

Фармацевтическая несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

а) физическая или физико-химическая несовместимость;

б) химическая несовместимость.

Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

Учение об универсальности и всемогуществе фармакотерапии (полифармация) получило развитие в последнее десятилетие до нашей эры.

Лекарственные средства, характерные для этой эпохи, имели сложный состав (терлаки - до 70 компонентов). В таких сложных смесях могли быть и несовместимые компоненты. Во времена Галена (II в. н.э.) велась борьба с чрезмерной сложностью рецептов. Принципы простоты и сложности состава лекарственных препаратов чередовались в течение всей истории медицины и фармации.

За время одной госпитализации больной получает в среднем 8-14 различных препаратов, большинство из которых много компоненты. Более 20% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе политерапии. Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Основные способы предотвращения несовместимости:

а) использование технологических приемов без изменения состава прописи;

б) введение в прописи лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи;

в) замене некоторых лекарственных веществ;

г) замена лекарственной формы.

а) Этот способ сводится к определенной последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которой входят соли алкалоидов или синтетических, азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастание их значение рН. Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или др. компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и др. ЛФ.

б) Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, мазевых основ и т.д.

в) Преодоление несовместимости путем замены: КВr >NaBr; кодеин > кодеина фосфат; кофеин >бензоат натрия > кофеин; натрия тетраборат > кислота борная; фенол жидкий > фенол кристаллический; эуфиллин > теофиллин.

г) Преодоление несовместимости путем замены микстур порошками; капель на микстуры; порошки на микстуры.

Физическая и физико-химическая несовместимость

Основные причины:

Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ.

Нерастворимость лекарственных веществ.

Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях:

в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества;

при изготовлении образуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и мешает точному дозированию препарата.

Примеры нерастворимости лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле.

а) кофеин кофеин и амидопирин растворяют в горячей воде. При охлаждении амидопирин раствора уменьшается осадок кофеина, т.к. его растворимость в во-

NaBr де - 1: 80. Рекомендуется: вместо кофеина брать кофеин -бензоат

Вода дистиллированная натрия

б) масло касторовое масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 70% этанол 90% этанол.

в) анестезин анестезин не растворяется в глицерине натрия тетраборат Рекомендуется: часть глицерина заменит этанолом, в котором растворить глицерин анестезин.

г) фенол жидкий фенол жидкий не растворяется в жирных маслах.

Масло персиковое Рекомендуется: замена жидкого фенола кристаллическим.

Несмешиваемость ингредиентов

Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями.

Таблица

Наименование	вода	Этанол 90%	Эфир медицинск.	глицерин	хлороформ	Жиры и жирные масла	Парафин жидкий
Вода Этанол 90% Эфир медицинский Глицерин Хлороформ Жиры и масла жирные Парафин жидкий	- С 12 С 200 Н Н	С - С С С Н Н	80' С - Н С С С	С С Н - Н Н Н	Н С С Н - С С	Н Н С Н С - С	Н Н С Н С С -

С - смешив.; Н - не смешив.; ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

Коагуляция коллоидных смесей.

Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными истемами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

Отсыревание и расплавление сложных порошков

Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;

выделение воды в результате химической реакции.

Примеры:

а) димедрол если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидро- натрия гидрокарбонат карбонат и глюкозу, то масса увлажнителя через 10-15'.

Глюкоза рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток.

б) кислота ацетилсалициловая через некоторое время смесь увлажняется, слипается и издает амидопирин запах уксусной кислоты. Идет р-я между кислотой.

Ацетилсалиц. и амидопирин > амидопирина салицилат + уксусная кислота. Уксусная кислота увлажняет смесь и из-за гигроскопичности поглощает влагу и ускоряет реакцию. Амидопирина салицилат на свету разлагается и окрашивает смесь в желтый цвет. Скорость реакции зависит от соотношения амидопирина и кислоты ацетилсалициловой (наиболее быстро их взаимодействие при эквимолярном соотношении).

Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот - димедролом, дибазолом, спазмолитином и др.

Для предотвращения отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.

Адсорбция лекарственных веществ

Адсорбция - концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ > раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья.

Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

Химическая несовместимость

Основные виды:

Реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов; окисления и восстановления.

1. Образование осадков

Причиной образования осадков в жидких ЛФ могут быть различные химические процессы ( реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.

соли слабых оснований и сильных кислот - устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол.

Соли сильных оснований и слабых кислот - кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин.