Строение и механизм действия гормона глюкагона

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Вступление

1. Название и расположение железы внутренней секреции

2. Особенности строения железы, позволяющие ей продуцировать гормоны

3. Название и строение гормона

4. Воздействие глюкагона на организм

5. Механизм действия гормона

6. Биосинтез глюкагона

7. Применение гормона глюкагона в медицинской практике

8. Регуляция деятельности железы

Заключение

Список источников



Вступление

Общая характеристика гормонов

Гормоны, органические соединения, вырабатываемые определенными клетками и предназначенные для управления функциями организма, их регуляции и координации.

У высших животных есть две регуляторных системы, с помощью которых организм приспосабливается к постоянным внутренним и внешним изменениям. Одна из них - нервная система, быстро передающая сигналы (в виде импульсов) через сеть нервов и нервных клеток; другая - эндокринная, осуществляющая химическую регуляцию с помощью гормонов, которые переносятся кровью и оказывают эффект на отдаленные от места их выделения ткани и органы. Химическая система связи взаимодействует с нервной системой; так, некоторые гормоны функционируют в качестве медиаторов (посредников) между нервной системой и органами, отвечающими на воздействие. Таким образом, различие между нервной и химической координацией не является абсолютным.

Гормоны есть у всех млекопитающих, включая человека; они обнаружены и у других живых организмов. Хорошо описаны гормоны растений и гормоны линьки насекомых.

Физиологическое действие гормонов направлено на: 1) обеспечение гуморальной, т.е. осуществляемой через кровь, регуляции биологических процессов; 2) поддержание целостности и постоянства внутренней среды, гармоничного взаимодействия между клеточными компонентами тела; 3) регуляцию процессов роста, созревания и репродукции.

Гормоны имеют различную химическую структуру. Это приводит к тому, что они имеют разные физические свойства. Гормоны разделяют на водо- и жирорастворимые. Принадлежность к какому-то из этих классов обуславливает их механизм действия. Это объясняется тем, что жирорастворимые гормоны могут спокойно проникать через клеточную мембрану, которая состоит преимущественно из бислоя липидов, а водорастворимые этого не могут. В связи с этим рецепторы (Р) для водо- и жирорастворимых гормонов имеют различное место локализации (мембрана и цитоплазма). Связавшись с мембранным рецептором гормон вызывает каскад реакций в самой клетке, но никак не влияет на генетический материал. Комплекс цитоплазматического Р и гормона может воздействовать на ядерные рецепторы и вызывать изменения в генетическом аппарате, что ведет к синтезу новых белков.

По своей химической природе гормоны можно подразделить на три основные группы:

а) гормоны полипептидной и белковой природы;

б) гормоны - производные некоторых аминокислот;

в) гормоны стероидной природы.

К гормонам полипептидной и белковой природы относятся гормоны паращитовидных желез, передней, средней и задней долей гипофиза, поджелудочной железы. Производными аминокислот являются гормоны мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, эпифиза. К гормонам стероидной природы относятся гормоны коркового слоя надпочечников и половых желез.

Гормоны регулируют активность всех клеток организма. Они влияют на остроту мышления и физическую подвижность, телосложение и рост, определяют рост волос, тональность голоса, половое влечение и поведение. Благодаря эндокринной системе человек может приспосабливаться к сильным температурным колебаниям, излишку или недостатку пищи, к физическим и эмоциональным стрессам. Изучение физиологического действия эндокринных желез позволило раскрыть секреты половой функции и чудо рождения детей, а также ответить на вопрос, почему одни люди высокого роста, а другие низкого, одни полные, другие худые, одни медлительные, другие проворные, одни сильные, другие слабые.

В нормальном состоянии существует гармоничный баланс между активностью эндокринных желез, состоянием нервной системы и ответом тканей-мишеней (тканей, на которые направлено воздействие). Любое нарушение в каждом из этих звеньев быстро приводит к отклонениям от нормы. Избыточная или недостаточная продукция гормонов служит причиной различных заболеваний, сопровождающихся глубокими химическими изменениями в организме.

Изучением роли гормонов в жизнедеятельности организма и нормальной и патологической физиологией желез внутренней секреции занимается эндокринология. Как медицинская дисциплина она появилась только в 20 в., однако эндокринологические наблюдения известны со времен античности. Гиппократ полагал, что здоровье человека и его темперамент зависят от особых гуморальных веществ. Аристотель обратил внимание на то, что кастрированный телёнок, вырастая, отличается в половом поведении от кастрированного быка тем, что даже не пытается взбираться на корову. Кроме того, на протяжении веков кастрация практиковалась как для приручения и одомашнивания животных, так и для превращения человека в покорного раба.

Что такое гормоны? Согласно классическому определению, гормоны - продукты секреции эндокринных желез, выделяющиеся прямо в кровоток и обладающие высокой физиологической активностью. Главные эндокринные железы млекопитающих - гипофиз, щитовидная и паращитовидные железы, кора надпочечников, мозговое вещество надпочечников, островковая ткань поджелудочной железы, половые железы (семенники и яичники), плацента и гормон-продуцирующие участки желудочно-кишечного тракта. В организме синтезируются и некоторые соединения гормоноподобного действия. Например, исследования гипоталамуса показали, что ряд секретируемых им веществ необходим для высвобождения гормонов гипофиза. Эти «рилизинг-факторы», или либерины, были выделены из различных участков гипоталамуса. Они поступают в гипофиз через систему кровеносных сосудов, соединяющих обе структуры. Поскольку гипоталамус по своему строению не является железой, а рилизинг-факторы поступают, по-видимому, только в очень близко расположенный гипофиз, эти выделяемые гипоталамусом вещества могут считаться гормонами лишь при расширительном понимании данного термина

В определении того, какие вещества следует считать гормонами и какие структуры эндокринными железами, есть и другие проблемы. Убедительно показано, что такие органы, как печень, могут экстрагировать из циркулирующей крови физиологически малоактивные или вовсе неактивные гормональные вещества и превращать их в сильнодействующие гормоны. Например, дегидроэпиандростерон сульфат, малоактивное вещество, продуцируемое надпочечниками, преобразуется в печени в тестостерон - высокоактивный мужской половой гормон, в большом количестве секретируемый семенниками. Доказывает ли это, однако, что печень - эндокринный орган?

Другие вопросы еще более трудны. Почки секретируют в кровоток фермент ренин, который через активацию ангиотензиновой системы (эта система вызывает расширение кровеносных сосудов) стимулирует продукцию гормона надпочечников - альдостерона. Регуляция выделения альдостерона этой системой весьма схожа с тем, как гипоталамус стимулирует высвобождение гипофизарного гормона АКТГ (адренокортикотропного гормона, или кортикотропина), регулирующего функцию надпочечников. Почки секретируют также эритропоэтин - гормональное вещество, стимулирующее продукцию эритроцитов. Можно ли отнести почку к эндокринным органам? Все эти примеры доказывают, что классическое определение гормонов и эндокринных желез не является достаточно исчерпывающим.

Транспорт гормонов. Гормоны, попав в кровоток, должны поступать к соответствующим органам-мишеням. Транспорт высокомолекулярных (белковых) гормонов изучен мало из-за отсутствия точных данных о молекулярной массе и химической структуре многих из них. Гормоны со сравнительно небольшой молекулярной массой, такие, как тиреоидные и стероидные, быстро связываются с белками плазмы, так что содержание в крови гормонов в связанной форме выше, чем в свободной; эти две формы находятся в динамическом равновесии. Именно свободные гормоны проявляют биологическую активность, и в ряде случаев было четко показано, что они экстрагируются из крови органами-мишенями.

Значение белкового связывания гормонов в крови не совсем ясно. Предполагают, что такое связывание облегчает транспорт гормона либо защищает гормон от потери активности.

Действие гормонов. В целом, гормоны действуют на определенные органы-мишени и вызывают в них значительные физиологические изменения. У гормона может быть несколько органов-мишеней, и вызываемые им физиологические изменения могут сказываться на целом ряде функций организма. Например, поддержание нормального уровня глюкозы в крови - а оно в значительной степени контролируется гормонами - важно для жизнедеятельности всего организма. Гормоны иногда действуют совместно; так, эффект одного гормона может зависеть от присутствия какого-то другого или других гормонов. Гормон роста, например, неэффективен в отсутствие тиреоидного гормона. Действие гормонов на клеточном уровне осуществляется по двум основным механизмам: не проникающие в клетку гормоны (обычно водорастворимые) действуют через рецепторы на клеточной мембране, а легко проходящие через мембрану гормоны (жирорастворимые) - через рецепторы в цитоплазме клетки. Во всех случаях только наличие специфического белка-рецептора определяет чувствительность клетки к данному гормону, т.е. делает ее «мишенью». Первый механизм действия, подробно изученный на примере адреналина, заключается в том, что гормон связывается со своими специфическими рецепторами на поверхности клетки; связывание запускает серию реакций, в результате которых образуются т.н. вторые посредники, оказывающие прямое влияние на клеточный метаболизм. Такими посредниками служат обычно циклический аденозиномонофосфат (цАМФ) и/или ионы кальция; последние высвобождаются из внутриклеточных структур или поступают в клетку извне. И цАМФ, и ионы кальция используются для передачи внешнего сигнала внутрь клеток у самых разнообразных организмов на всех ступенях эволюционной лестницы. Однако некоторые мембранные рецепторы, в частности рецепторы инсулина, действуют более коротким путем: они пронизывают мембрану насквозь, и когда часть их молекулы связывает гормон на поверхности клетки, другая часть начинает функционировать как активный фермент на стороне, обращенной внутрь клетки; это и обеспечивает проявление гормонального эффекта.

Второй механизм действия - через цитоплазматические рецепторы - свойствен стероидным гормонам (гормонам коры надпочечников и половым), а также гормонам щитовидной железы. Проникнув в клетку, содержащую соответствующий рецептор, гормон образует с ним гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс подвергается активации (с помощью АТФ), после чего проникает в клеточное ядро, где гормон оказывает прямое влияние на экспрессию определенных генов, стимулируя синтез специфических РНК и белков. Именно эти новообразованные белки, обычно короткоживущие, ответственны за те изменения, которые составляют физиологический эффект гормона.

Регуляция гормональной секреции осуществляется несколькими связанными между собой механизмами.

Количество гормонов в организме невелико. Ежедневная потребность человека в гормонах выражается следующими числами: гормон щитовидной железы - 0,3 мг, инсулин - 1,5 мг, глюкокоритикоиды - 20 мг и т.д. Нормальных организм за сутки и производит столько или немного больше этих регулирующих соединений. Запас может понадобиться при резком изменении режима жизнедеятельности организма. Общая концентрация гормонов в тканях зависит не только от их синтеза, но и от сложных отношений между гормонами, ферментами и ингибиторами ферментов.



1. Название и расположение железы внутренней секреции

Позади желудка, рядом с двенадцатиперстной кишкой, лежит поджелудочная железа. Это железа смешанной функции. Эндокринную функцию осуществляют клетки поджелудочной железы, расположенные в виде островков. Один из гормонов, выделяемой этими клетками, был назван инсулином (от латинского insula - островок).

Поджелудочная железа (pancreas) располагается горизонтально в забрюшинном пространстве позади желудка на уровне XI-XII грудных и I-II поясничных позвонков. Железа имеет тонкую нежную структуру, что не очень сочетается с названием, которое ей дали древние ученые (pan - весь, creas- мясо), сравнивая поджелудочную железу с вываренным мясом. Понятнее было бы название, отражающее тонкости очертаний и нежность этой железы. В послевоенные годы в Ростовском медицинском институте определение анатомического положения и опасности болезней поджелудочной железы давал студентам заведующий кафедрой топографической анатомии и оперативной хирургии доцент А.А. Голубев, большой знаток литературы и музыки, всегда очень умело насыщавший свои лекции впечатляющими образами. О поджелудочной железе он с вдохновением говорил: «Как нежащаяся пантера, уложила она голову в изгиб двенадцатиперстной кишки, распластала тонкое тело на аорте, убаюкивающей ее мерными движениями, а чуть изогнутый хвост беспечно отклонила в ворота селезенки - затаившийся красивый хищник, который неожиданно при болезни может нанести непоправимый вред; так и поджелудочная железа: «Прекрасна, как ангел небесный, Как демон, коварна и зла.»

Поджелудочная железа в области головки и тела в поперечнике чаще всего имеет призматическую форму, а в хвостовом отделе - овальную. Она интимно связана с двенадцатиперстной кишкой и крупными сосудами, располагается забрюшинно, а потому почти неподвижна и не смещается даже при дыхании. Несколько смещается истончающаяся хвостовая ее часть, которая не имеет тесной связи с другими органами и окружена более толстым слоем жировой клетчатки. Способствуют весьма постоянному положению железы и её четыре связки.

В.С. Степанов, В.Г.Мелешкин различают четыре формы железы: молоткообразную (57,2%), языкообразную (18,4%), подковообразную (14,5%), и S-образную (9,9%); соответственно различают три (переднюю, заднюю и нижнюю) или две (переднюю и заднюю) поверхности железы. Длина железы составляет от 12 до 22 см., ширина (высота) - от 3 до 9 см., а толщина - 2-3 см. Вес железы около 70-90 граммов. Наибольшим вес железы бывает в возрасте 25-40 лет, а затем он постепенно уменьшается и в старости составляет 50-60 граммов. В железе различают головку (caput),тело (corpus) и хвост (cauda). Около 1/3 железы располагается справа от средней линии, а 2/3 - слева.

В области головки на передней поверхности железы имеется выпячивание - сальниковый бугор (tuberomentale), а на нижней полуокружности головок около шеечного отдела часто бывает крючкообразный отросток, который при больших размерах охватывает верхнебрыжеечные сосуды.

Головка и тело поджелудочной железы всегда лежат забрюшинно, а хвост иногда бывает со всех сторон окружен брюшиной. По границе передней и нижней поверхности железы прикрепляется корень брыжейки поперечной ободочной кишки. Передняя поверхность поджелудочной железы является частью задней стенки сальниковой сумки и прилежит желудку. Между органами образуется перитонеальная щель (bursaeomentalis). К передней поверхности поджелудочной железы, кроме желудка, прилежит начало двенадцатиперстной кишки. В области головки и тела к задней поверхности железы прилежат нижняя полая вена, почечная артерия, верхнебрыжеечные сосуды, частично воротная вена, аорта и солнечное сплетение. Задняя поверхность хвоста поджелудочной железы лежит на полюсе левой почки и надпочечнике и очень часто - на среднем отделе левой почки и ее сосудистой ножке. К нижнему краю и частично к передней поверхности железы ниже прикрепления корня брыжейки поперечной ободочной кишки прилежат петли тонкой кишки.

Поджелудочная железа находится в жировой ткани, количество которой широко варьирует. Чаще всего жировая клетчатка располагается только сзади и по краям, а у тучных людей иногда полностью окружает железу. В жировой клетчатке параллельно железе идут селезеночная артерия и вена. Артерия, начиная от середины тела железы, идет почти по верхнему ее краю.

С прилежащими органами железа связана четырьмя связками. Желудочно-поджелудочная связка идет от кардиального отдела желудка и начала малой кривизны к верхнему краю поджелудочной железы, содержит в себе левую желудочную артерию; привратнико-поджелудочная связка не всегда выражена; поджелудочно-селезеночная связка идет от хвоста железы к воротам селезенки. Если хвост поджелудочной железы тесно прилежит к воротам селезёнки, эта связка слабо выражена или вовсе отсутствует.

Интимная анатомическая связь поджелудочной железы с многими органами и наличие около нее клетчатки объясняют некоторые особенности её заболеваний.



2. Особенности строения железы, позволяющие ей продуцировать гормоны

Поджелудочная железа - это сложноальвеолярная железа: она состоит из множества неправильной формы долек, тесно соприкасающихся между собой, разделенных друг от друга соединительной капсулой. Дольчатое строение железы заметно невооруженным глазом, особенно после введения в нее раствора новокаина, увеличивающего расстояние между дольками. Величина каждой дольки около 5мм. Паренхима железы состоит из альвеол или пузырьков (acini) - дифференцированных железистых клеток (ацинозных клеток), которые вырабатывают панкреатический сок и имеют выводные протоки. Сок собирается во вставочных отделах выводных протоков, затем - в междольковых и, наконец, - в главном, который бывает единственным или в области головки соединяется с добавочным протоком. Главный проток проходит, как правило, ближе к задней поверхности по всей железе от хвоста до головки, где он сливается с общим желчным потоком или самостоятельно открывается в большом дуоденальном сосочке.

Среди секретирующих клеток разбросаны скопления более светлых клеток, образующих островки Лангерганса. В диаметре они 0,1-0,3 мм., а в общей массе составляют 1/35 веса самого органа.

Островки Лангерганса располагаются в дольках железы, но распределены неравномерно. Основная масса их сосредоточена в хвосте поджелудочной железы. Клетки островков имеют полигональную форму; различают четыре их вида: альфа, бета, гамма и дельта; больше всего бетта-клеток (до 90%) и дельта-клеток.

Поджелудочная железа очень хорошо васкулязирована. Артериальной кровью она обеспечивается из трех крупных сосудов, каждый из которых даёт от 1 до 4 ветвей. Сосуды между собой широко анастомозируют. Венозная кровь оттекает по одноименным венам и впадает в воротную вену.

Лимфатические сосуды поджелудочной железы сопровождают кровеносные и несут лимфу в региональные лимфатические узлы, располагающиеся по ходу крупных сосудистых ветвей: по верхнему краю поджелудочной железы, в воротах селезёнки, у основания верхнебрыжеечных сосудов, по ходу печеночной артерии и у аорты. Лимфатические сосуды поджелудочной железы широко анастомозируют с лимфатическими сосудами прилежащих и других основных органов, в особенности брюшной полости и забрюшинного пространства.

Богатая иннервация поджелудочной железы осуществляется чревным, печеночным, селезёночным и левым поперечным сплетениями. Симпатические и парасимпатические нервные элементы проникают в поджелудочную железу вместе с кровеносными сосудами и образуют в ней сплетения, связанные между собой:

1. Переднее поджелудочное сплетение;

2. Заднее сплетение тела и хвоста железы;

3. Заднее сплетение головки поджелудочной железы.

Поджелудочная железа выполняет важные функции, являясь органом внешней и внутренней секреции. Она за сутки вырабатывает 1500-2000 мл сока, играющего большую роль в пищеварении. Это бесцветная прозрачная опалесцирующая жидкость щелочной реакции (рН 8,5-8,8) с удельным весом 1,015. Основной составной частью сока поджелудочной железы являются ферменты. К ним относятся:

1. Протеиназы: трипсиноген, химотрипсиноген, карбоксипептидаза, аминопепсидаза, коллагеназа, элластаза;

2. Липаза (экстераза);

3. Нуклеазы: рибонуклеаза, дозоксирибонуклеаза;

4. Карбогидразы: амилаза, мальтаза, лактаза.

В состав панкреатического сока входят органические (ферменты, альбумины, глобулины) и неорганические вещества (карбонаты и бикарбонаты Na, K, Ca, Mg, P). В 1000 мл. сока содержится 5-6 г общего белка, 35-97 мг хлорида, 30-74 мг двууглекислого натрия, 134-142 мг натрия, 4,7-7,4 мг калия. Поджелудочная железа вырабатывает и антиферменты (ингибиторы ферментов), принимающие участие в регуляции активности панкреатического сока.

Ферменты образуются в ацинарных клетках, жидкая часть сока и электролиты вырабатываются клетками протоков, а мукоидная жидкость - слизистыми клетками главного протока. Из клеток ферменты поступают в межклеточные пространства дольки, в систему протоков, а также в кровь. Ферменты, поступающие в кровь, в нормальных условиях держатся на постоянном уровне. Они выполняют ряд важных функций. Так, трипсиноген принимает участие в регуляции свертывающей системы крови, амилаза принимает участие в углеводном обмене, а липаза - в жировом. Активность амилазы крови меняется в связи с приёмом пищи.

Островки Лангерганса продуцируют инсулин и его антагониста глюкагон. Инсулин вырабатывается бета-клетками. По своей структуре глюкагон не имеет ничего общего с инсулином и состоит из одной полипептидной цепи, содержащей 29 аминокислот. Поджелудочная железа продуцирует еще два гормона - липокаин и калликреин.

Количество и состав панкреатического сока зависят от характера пищи, гуморальных и нервных раздражителей. Установлено, что раздражение блуждающего и чревных нервов вызывает выделение небольшого количества панкреатического сока, богатого ферментами и белками. Раздражение симпатического нерва тормозит секрецию поджелудочной железы. Поступление в двенадцатиперстную кишку желудочного сока, содержащего соляную кислоту, и других кислот резко возбуждает выделение панкреатического сока, что объясняется образованием в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки секретина (одновременно стимулирует образование желчи, кишечного сока и сокращение жёлчного пузыря) и панкреозимина. Секретин вызывает выделение жидкой части поджелудочного сока и бикарбонатов, а панкрезимин стимулирует секрецию и выделение ферментов. Установлено, что секретин стимулирует функцию поджелудочной железы и рефлекторно через сосудистые рецепторы, а потому под влиянием внутривенного вливания раствора новокаина, выключающего сосудистые рецепторы, действие секретина резко снижается.

Панкреатический сок интенсивно выделяется в двенадцатиперстную кишку примерно через 2-5 минут после еды. Наибольшее напряжение секретной деятельности железы бывает в период пищеварения, через 1-3 часа после приёма пищи, чему предшествует увеличение кровенаполнения поджелудочной железы. Эти обстоятельства имеют большое значение в патогенезе острого панкреатита.

Как уже было отмечено, кислоты резко стимулируют сокоотделение. Значительно повышают выделение панкреатического сока жиры, желчь, слабые растворы овощных соков (крепкие угнетают), хлеб, мясо. Молоко слабо возбуждает экскреторную функцию поджелудочной железы, но выделяющийся на молоко сок обладает большими переваривающими способностями.

Представляет интерес влияние на функцию поджелудочной железы различных лекарственных средств. Атропин, опий, гистамин, щелочи - угнетают, пилокарпин, простигмин, морфин, метилхолин, витамин А, сернокислая магнезия, инсулин, хлороформ, кислоты - стимулируют.

В двенадцатиперстную кишку протеолитические ферменты поступают в неактивной форме. Трипсиноген активизируется энтерокиназой, выделяемой слизистой двенадцатиперстной кишки, и переходит в активный трипсин. Активизируют трипсин также соли кальция, бактерии и цитокииназа, выделяемая погибшими и поврежденными клетками. Химотрипсиноген и карбоксипептидаза активизируются только в присутствии трипсина. Липаза выделяется тоже в неактивном состоянии. Под влиянием желчи и желчных кислот она становится активной и расщепляет нейтральные жиры на жирные кислоты и глицерин. Амилаза выделяется в активном состоянии. Она участвует в переваривании углеводов. Амилаза вырабатывается не только поджелудочной железой, но также слюнными и потовыми железами, печенью и легочными альвеолами.

Инкреторная функция поджелудочной железы обеспечивает регуляцию углеводного обмена, приминает участие в жировом обмене и регуляции кровообращения. Железа вырабатывает четыре гормона:

- Инсулин

- Глюкагон

- Липокаин

- Калликреин (падутин)

Основную роль в регуляции углеводного обмена выполняет инсулин.

Инсулин снижает уровень сахара крови, способствует отложению гликогена в печени, поглощению его тканями и уменьшению липемии. Нарушение продукции инсулина вызывает повышение уровня сахара крови и развитие сахарного диабета. Глюкагон - антагонист инсулина, он вызывает распад гликогена в печени и выделение глюкозы в кровь. Функция этих двух гормонов тонкокоординируется. Секреция их определяется уровнем сахара в крови.

Липокаин регулирует жировой обмен и отложение жира в печени, акалликреин - сосудистый гормон, который принимает участие в регуляции кровообращения: расширяет сосуды, снижает артериальное давление, увеличивает минутный объём сердца. Некоторые авторы относят калликреин (в неактивном состоянии калликреиноген) к ферментам протеазам, а Forell и соавторы (1961 г.) называют этот фермент - гормон.

Природа, место выработки и роль липокаина и калликреина еще неокончательно расшифрованы, но связь их с функцией поджелудочной железы очевидна, и они в комплексе с другими функциями поджелудочной железы дополняют представление о ней как о сложном и жизненно важном органе, патологические изменения которого сопровождаются глубокими нарушениями процессов пищеварения и обмена веществ.

3. Название и строение гормона

В настоящее время известно несколько десятков гормонов. Хотя химическая природа подавляющего большинства их выяснена и, следовательно, каждому из них может быть дано точное химическое наименование, предпочитают пользоваться тривиальными названиями гормонов. Это происходит по двум причинам. Во-первых, химическая номенклатура многих гормонов необычайно громоздка и сложна, а в некоторых случаях (гормоны пептидной и белковой природы) - практически неприемлема. Во-вторых, тривиальное название, как правило, отражает либо функцию, либо происхождение гормона.

ГЛЮКАГОН (Glucagon) (гипергликемический фактор, ГГФ) - гормон, вырабатываемый б-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, полипептид (C₁₅₃ H₃₂₅ N₄₃ O₄₉ S).

Еще в 1922 г. F. Banting и С. Best при введении экстрактов поджелудочной железы экспериментальным животным отметили кратковременную преходящую гипергликемию, предшествующую гипогликемическому действию препарата. Они считали, что это влияние обусловлено веществом, образующимся в процессе приготовления препарата. Однако было установлено, что гипергликемия обусловлена особым веществом, которое Р. Kimball и Т. Murlin назвали глюкагоном. S. H. Staub получил кристаллическую форму глюкагона, W. W. Bromer определил последовательность аминокислотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. В последующем была установлена последовательность аминокислот в молекуле глюкагона быка и человека. Оказалось, что структура этих трех видов молекул одинакова и представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислотных остатков, в которой М-концевой аминокислотой является гистидин, а С-концевой - треонин. Последовательность аминокислотных остатков в молекуле глюкагона следующая:

Первичная структура молекулы глюкагона следующая: NH₂-Гис-Сер-Гли-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Асп-Тир-Сер-Лиз-Тир-Лей-Асп-Сер-Арг-Арг-Ала-Гли-Асп-Фен-Вал-Глн-Три-Лей-Мет-Асн-Тре-СООН. Мол. масса глюкагона 3485, изоэлектрическая точка - 6,2; глюкогенолитическая активность 100, аффинность к плазматическим мембранам печени - 4-109.



Хотя б-клетки островка поджелудочной железы были описаны М.A. Lane еще в 1907 г., но только в 1962 г. J. Baum и соавт. с помощью прямой флюоресценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками.

В кристаллической форме глюкагон является триммером с большим содержанием вторичной структуры. Некоторые физические свойства глюкагона, такие как низкая растворимость при нейтральном значении рН и способность к образованию фибрилл в кислой среде, обусловлены его вторичной и третичной структурами. В концентрированных растворах состояние глюкагона определяется в основном б-спиралью его молекулы, тогда как в относительно разведенных растворах легко определяется вторичная структура. Центральная часть б-спирали проходит через 10-25-й аминокислотные остатки, которые располагаются в б-спирали, а аминокислотные остатки 5-9-й и 26-29-й определяют конформацию молекулы. Тетрамерная структура стабилизирована гидрофобными связями между участками спирали, в которой аминокислотные остатки в положениях 6, 10 и 13 (фенилаланин, тирозин и тирозин соответственно) ассоциированы с аминокислотными остатками в положении 22, 25 и 26 (фенилаланин, триптофан и лейцин соответственно). N-концевой участок менее подвижен, чем и объясняется почти полное отсутствие конформационных изменений в этом участке молекулы. Считается, что N-концевая и центральная молекулы ответственны за связывание глюкагона с периферическими рецепторами клеточных мембран и активирование аденилатциклазы. Предполагается, что конформационные изменения молекулы играют важную роль в распознавании соответствующего рецептора. Имеются данные, согласно которым липолитические свойства глюкагона обусловлены участком полипептидной цепи молекулы, включающим 19-23-й, а гликогенолитические - 24-29-й аминокислотные остатки.

Глюкагон относится к семейству глюкагоновой суперсемьи, к которой, помимо собственно глюкагона, принадлежат также секретин, ВИП, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) или желудочный ингибиторный пептид (ЖИП), и соматолиберин, или СТГ-рилизинг пептид. Перечисленные пептиды экспрессируются в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе и нервной системе. Пептиды, иммунологически имеющие отношение к глюкагону, обнаруживаются также в головном мозге, слюнных железах и кишечнике. Интересно, что мРНК глюкагона выявляется только в эндокринных клетках кишечника (L-клетки) и в определенных областях головного мозга. Глюкагон и глюкагоноподобные пептиды изолированы только из L-клеток кишечника и мозга, где они выполняют роль не только гормонов, но и в большей степени нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Из слюнных желез перечисленные пептиды до настоящего времени не выделены.

В организме продуцируется также кишечный глюкагон (в толстой и тощей кишке, двенадцатиперстной кишке), который иммунологически отличается от панкреатического глюкагона и имеет, по крайней мере, два компонента с молекулярным весом 7000 и 3000. Содержание глюкагона в крови в норме составляет 2 нг/мл. Он инактивируется во многих тканях, но особенно в печени.

4. Воздействие глюкагона на организм

Глюкагон, секретируемый б-клетками островков Лангерганса, вначале попадает в межклеточное пространство и интерстициальную жидкость, а затем с током крови через портальную вену - в печень, где он увеличивает гликогенолиз, снижает утилизацию глюкозы и синтез гликогена, повышает глюконеогенез и образование кетоновых тел. Суммарным эффектом этих воздействий является увеличение образования и выхода глюкозы из печени. В периферических тканях глюкагон оказывает липолитическое действие, повышая липолиз, снижая дипогенез и белковый синтез. Липолиз активируется гормон-чувствительной липазой.

Глюкагон, как было сказано, обладает гликогенолитическим и глюконеогеническим свойствами. В связи с этим его основная роль в организме заключается в регулировании образования и выхода глюкозы из печени в целях поддержания гомеостаза глюкозы и крови для адекватного снабжения тканей ЦНС, которые используют её в качестве энергетического материала со скоростью 4 г/ч. б-клетки, так же как и в-клетки, чувствительны к минимальным изменениям уровня глюкозы в крови и во внеклеточном пространстве; соответственно в зависимости от этого изменяется скорость секреции инсулина или глюкагона. Эти взаимоотношения представлены на рис.

Рис. Участие инсулина и глюкагона в гомеостазе глюкозы

Таким образом, уровень глюкозы в крови в основном поддерживается секрецией инсулина и глюкагона. В период голодания или ограничения приема углеводов уже через 40-48 ч содержание глюкагона в крови возрастает на 50-100% по сравнению с его концентрацией натощак. Эти изменения в секреции глюкагона сопровождаются уменьшением концентрации в крови инсулина, в связи с чем соотношение уровней инсулина и глюкагона снижается до 0,4 (в нормальных условиях - 3,0). Увеличение образования глюкагона приводит к повышению гликогенолиза, а также глюконеогенеза и уменьшению запасов гликогена. Снижение секреции инсулина стимулирует липолиз, а повышенная секреция глюкагона необходима для конверсии свободных жирных клеток в кетоновые тела. В нормальном состоянии при адекватной функции a- и b-клеток гипогликемия не развивается даже при длительном голодании.

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон стимулирует кетогенез в печени, скорость которого зависит от поступления свободных жирных кислот в печень. Скорость кетогенеза печени определяется соотношением глюкагон/инсулин в крови, поступающей в печень. J. D. McGarry и D. W. Foster установили, что высокое соотношение глюкагон/инсулин повышает внутриклеточный уровень цАМФ, уменьшает гликогенолиз и активность ацетил-СоА карбоксилазы. Это снижает внутриклеточное содержание малонил-СоА, что сопровождается в свою очередь почти полной блокадой синтеза жирных кислот, вызывает угнетение карнитинацилтрансферазы и последующую стимуляцию липолиза с избыточным образованием кетоновых тел (ацетоацетата и 3-гидроксимасляной кислоты). G. Paolisso и соавт. в исследованиях на человеке показали, что пульсирующее введение глюкагона (а не его введение с постоянной скоростью) оказывает более выраженное гипергликемическое, липолитическое действие и влияние на скорость кетогенеза. Кроме того, это действие более выражено проявляется в условиях инсулиновой недостаточности, вызванной соматостатином. У пожилых лиц четко выявляется уменьшение липолитического и кетогенного действия глюкагона, тогда как гипергликемический эффект глюкагона у них остается интактным. Недавние исследования М. G. Carlson, выполненные на добровольцах, четко подтвердили, что умеренная гиперглюкагонемия стимулирует скорость повышения в плазме крови СЖК и глицерина. В эксперименте при условии блокады или угнетения образования глюкагона скорость образования глюкозы и кетоновых тел печенью остается в норме или близкой к норме, несмотря на тотальное отсутствие инсулина. Эти наблюдения позволяют считать, что при сахарном диабете типа 1 необходимо хотя бы временно перевести инсулинозависимое состояние в инсулиннезависимое.

Таким образом, глюкагон в организме выполняет в первую очередь функцию обеспечения источниками энергии, защищая, таким образом, организм от гипогликемии. Эту функцию он осуществляет путем влияния на углеводный, белковый и жировой обмен. В печени он стимулирует образование глюкозы как из гликогена (гликогенолиз), так и из аминокислот (глюконеогенез), что сопровождается увеличением продукции глюкозы печенью. Увеличивая липолиз жира, он способствует увеличению поступления СЖК в печень и повышению образования кетоновых тел. Среди всех контринсулиновых гормонов глюкагону принадлежит первое место. Помимо защитной функции от возможной гипогликемии, глюкагон также восстанавливает нормогликемию при уже развившейся гипогликемии.

Помимо поддержания энергетического гомеостаза, глюкагон умеренно снижает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а также стимулирует высвобождение инсулина. Вместе с инсулином он участвует в процессах регенерации печени. Вот почему предложенное в свое время оперативное лечение сахарного диабета в виде проведения хирургического вмешательства, направленного на изменение оттока венозной крови от поджелудочной железы, при котором панкреатическая вена, в нормальных условиях впадающая в портальную систему печени, трансплантировалась в нижнюю полую вену (операция депортализация), не может считаться физиологическим и вызывает значительные изменения функции печени, практически не приводя к улучшению течения диабета и не позволяя отказаться от заместительной терапии инсулином. Операция депортализация была предложена для лечения сахарного диабета 1 типа, исходя из бигормональной теории сахарного диабета, в соответствии с которой развитие сахарного диабета 1 типа считалось следствием относительной гиперглюкагонемии. Для ликвидации гиперглюкагонемии, которая почти постоянно встречается при сахарном диабете и лишь отражает степень декомпенсации углеводного обмена, и была предложена депортализация, при которой глюкагон, избыточно образующийся в этом случае, поступает в большой круг кровообращения и отводится от печени в целях предотвращения его гипергликемического действия. В результате такой операции уровень глюкагона в крови почти не изменяется. Это связано с тем, что, как показал J. Bringer, после панкреатэктомии, проведенной по поводу различных заболеваний поджелудочной железы, уровень глюкагона в сыворотке крови больных изменяется незначительно в связи с активированием вне-панкреатической секреции глюкагона. В условиях депортализации ослабляется или прерывается гепатотропное действие глюкагона, имеющее большое значение для сохранения нормальной функции печени.

Глюкагон увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, способствует экскреции различных ионов, в первую очередь натрия. Глюкагон обладает спазмолитическими свойствами и может быть использован при почечной и печеночной коликах, спастическом колите в случае необходимости проведения рентгенографии кишечника. Он также оказывает положительное инотропное и хронотропное действие на сердце, что позволяет рекомендовать его для лечения кардиодепрессивных состояний, наблюдаемых при передозировке b-блокаторов. Описан положительный эффект глюкагона, применяемого для купирования тяжелых приступов стенокардии.

Физиологическое значение глюкагона изучено явно недостаточно, так же как и возможности его клинического использования. Так, например, сообщалось о благоприятном действии глюкагона при сердечной недостаточности и о снижении гиперлипидемии под его влиянием.

Глюкагон оказывает сильное инотропное и хронотропное действие на миокард вследствие увеличения образования цАМФ (то есть оказывает действие, подобное действию агонистов в-адренорецепторов, но без вовлечения в-адренергических систем в реализацию этого эффекта). Результатом является повышение артериального давления, увеличение частоты и силы сердечных сокращений.

В высоких концентрациях глюкагон вызывает сильное спазмолитическое действие, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.

Глюкагон участвует в реализации реакций типа «бей или беги», повышая доступность энергетических субстратов (в частности, глюкозы, свободных жирных кислот, кетокислот) для скелетных мышц и усиливая кровоснабжение скелетных мышц за счёт усиления работы сердца. Кроме того, глюкагон повышает секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников и повышает чувствительность тканей к катехоламинам, что также благоприятствует реализации реакций типа «бей или беги».

Разрушается глюкагон в печени и почках. Ферментная система, разрушающая глюкагон, по данным одних авторов, отличается от глутатионинсулинтрансгидрогеназы, по данным других - инсулинспецифическая протеаза принимает участие в разрушении как инсулина, так и глюкагона. Около 0,5 мг/сут глюкагона, секретируемого в-клетками, выделяется желчью.

5. Механизм действия гормона

гормон железа секреция глюкагон

Глюкагон для гепатоцитов служит внешним сигналом о необходимости выделения в кровь глюкозы за счёт распада гликогена (гликогенолиза) или синтеза глюкозы из других веществ - глюконеогенеза.

Глюкагон оказывает своё специфическое действие через рецепторы. Установлено, что рецептор к глюкагону является гликопротеином, содержащим 4 N-связанные олигосахаридные цепи и внутримолекулярные дисульфидные мостики. Молекулярная масса рецептора составляет 62000. Глюкагонсвязывающие места располагаются на СООН-терминальном домене рецептора. Способность рецепторов к глюкагону взаимодействовать с соответствующим гормоном непостоянна и зависит от нескольких факторов. Связывание глюкагона с рецепторами уменьшается при гиперглюкагонемии, вызванной длительным голоданием, инсулиновой недостаточностью или экзогенным введением глюкагона. Однако несмотря на такую обратную регуляцию, процесс активирования аденилатциклазы под влиянием глюкагона не изменяется. Это состояние достигается тем, что оставшиеся рецепторы приобретают повышенную способность к комплексированию с гормоном.

Основное гликогенолитическое действие глюкагона осуществляется в печени, где он связывается с рецепторами гепатоцитов и активирует аденилатциклазу, которая переводит АТФ в цАМФ. Далее активизируется цАМФ-зависимая протеинкиназа, стимулирующая фосфорилазукиназы. Последняя конвертирует неактивную фосфорилазу в активную ее форму (фосфорилазу А), под влиянием которой ускоряются гликогенолиз и глюконеогенез, что сопровождается повышением образования глюкозы печенью. Наряду с этим протеинкиназа инактивирует гликогенсинтазу, вследствие чего замедляется синтез гликогена. Действие глюкагона на активность фосфорилазы и гликогенсинтазы развивается в течение 1-2 мин после введения гормона. Установлено также, что взаимодействие глюкагона с рецептором и активирование пострецепторных механизмов его действия протекают с обязательным участием ГТФ, дивалентных катионов (кальций и магний) и аденозина. После связывания глюкагона с рецептором мембраны происходят "погружение" глюкагонорецепторного комплекса в липидные слои мембраны и взаимодействие с гуаниннуклеотидсвязывающим белком. В результате этого белок освобождается от связи с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и соединяется с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). ГТФ-связанный белок после этого взаимодействует с каталитической субъединицей аденилатциклазы с образованием активного комплекса, переводящего АТФ в цАМФ с участием цАМФ-зависимой протеинкиназы. Таким образом, эффекты действия глюкагона опосредуются в основном цАМФ. Однако не исключается, что его гликогенолитическое влияние может осуществляться и другими (не цАМФ) механизмами.

6. Биосинтез глюкагона

Основным местом синтеза глюкагона служат б-клетки островкового аппарата поджелудочной железы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта.

Глюкагон синтезируется в виде крупного предшественника - проглюкагона (мол. масса около 9 000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкагона или близкородственными пептидами. Лишь 30-40% иммунореактивного "глюкагона" в плазме приходится на долю панкреатического глюкагона. Остальная часть - это более крупные молекулы, лишенные биологической активности. В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период полужизни глюкагона мал (около 5 мин).

Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser-2 и Gln- 3, удаляет с N-конца две аминокислоты. Печень - первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Секреция глюкагона подавляется глюкозой - эффект, подчеркивающий противоположную метаболическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется действием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глюкагона. На его секрецию влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.

Инсулинотропные глюкагоноподобные пептиды

На протяжении длительного времени считалось, что, помимо островков поджелудочной железы, глюкагон образуется эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта (энтероглюкагон), а глюкагоноподобная иммунореактивность определяется в секрете слюнных желез.

В области дна желудка обнаружено несколько фракций иммунореактивного глюкагона: глюкагон с мол. м. 3 500 - биологически активная форма, названная "истинный глюкагон"; две фракции глюкагона с мол. м. 2 000 и 9 000, соответствующие биологически неактивному глюкагону, и фракция иммунореактивного глюкагона с мол. м. 65 000, которая, как и глюкагон с мол. м. 3 500, обладает способностью связываться с мембранами печени и имеет такую же, как "истинный глюкагон", глюкогенолитическую активность. Иммунореактивный глюкагон панкреатического типа выделен из различных отделов тонкой и толстой кишки.

Слюнные железы животных и человека содержат глюкагоноподобный гормон с мол. м. 29 000-70 000, гипергликемическая активность которого соответствует таковой глюкагона свиньи и который специфически связывается с рецепторами к глюкагону печеночных мембран крысы. При инкубации этого глюкагоноподобного вещества в мочевине он диссоциирует на фрагменты, содержащие глюкагон с более низкой молекулярной массой и фракцию с мол. м. 3 500.

Из кишечника человека был выделен энтероглюкагон, не дававший перекрестной реакции с антисывороткой против панкреатического глюкагона. Кроме того, из глюкагоноподобного пептида кишечника выделен пептид, состоящий из 100 аминокислот и имеющий мол. м. 11 625. Этот пептид назван был глицентином, не обладающим биологической активностью. Кроме того, из кишечника человека был выделен энтероглюкагон, не дававший перекрестной реакции с антисывороткой против свиного глицентина. Содержание энтероглюкагона в плазме крови повышается после приема пищи в соответствии с ее количеством и качеством, особенно если она содержит жиры и углеводы. Основное действие энтероглюкагона направлено на торможение перистальтики кишечника.

Концентрация энтероглюкагона в крови повышается только у новорожденных, получающих грудное молоко. При парентеральном питании его содержание остается низким, что свидетельствует о стимуляции секреции энтероглюкагона содержимым кишечника.

Энтероглюкагон имеет мол. м. 3500, изоэлектрическую точку 6,2, глюкогенолитическую активность 100 и аффинность 3 * 10-9, а глюкагоноподобный пептид - соответственно 2900, 10; 50 и 5 * 10-8.

При хроматографии плазмы человека выявляются четыре компонента иммунореактивного глюкагона. Наибольшую фракцию представляет "истинный глюкагон" с мол. м. 3 500, уровень которого изменяется в ответ на стимуляцию или угнетение секреции глюкагона. Глюкагон с мол. м. 2 000 представляет собой продукт деградации глюкагона. Глюкагон с мол. м. 9 000 является одной из интермедиатных форм, образующихся в процессе биосинтеза глюкагона. Последняя фракция - так называемый большой глюкагон, его мол. м. около 150 000. Эта фракция составляет около 50% содержания "истинного глюкагона" в плазме и практически не изменяется в период стимуляции или угнетения секреции глюкагона, выявляется в плазме крови больных, перенесших панкреатэктомию. У больных с глюкагономой содержание этой фракции глюкагона резко повышено и составляет более 2/3 всего количества глюкагона в плазме крови.

Глюкагоноподобная иммунореактивность обладает некоторыми липолитическими и гликогенолитическими свойствами, стимулирует высвобождение инсулина, связывается с его рецепторами. Идентифицированный из этого экстракта пептид был назван, как указано выше, проглюкагоном, или глицентином. Лишь в последние годы было четко показано, что проглюкагон в a-клетках поджелудочной железы и проглюкагон в эндокринных L-клетках кишечника происходят от одного гена и в обеих тканях осуществляется трансляция идентичной мРНК. Однако посттрансляционный процессинг в указанных двух тканях различен, результатом чего в b-клетках образуется глюкагон, а в эндокринных клетках кишечника - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, или GLP-1), который обладает совершенно противоположными свойствами: он является анаболическим гормоном и стимулирует секрецию инсулина, способствуя поглощению глюкозы после приема пищи.



7. Применение гормона глюкагона в медицинской практике

Применяют в основном для купирования гипогликемии, развивающейся при передозировке инсулина, обычно в сочетании с углеводами (раствором глюкозы). Используют также при отравлении блокаторами кальциевых каналов. Вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно взрослым по 0,5-1 мг (при необходимости инъекции повторяют через 12 мин); детям - 0,025 мг/кг. При отравлении f1в-f0адреноблокаторами вводят внутривенно из расчета 0,005-0,15 мг/кг, затем капельно со скоростью 1-5 мг в час, при отравлении блокаторами кальциевых каналов - 0,002 г (2 мг) однократно. При передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота, аллергические реакции. Эти явления, однако, быстро проходят. Беременным женщинам глюкагон назначают только при острой необходимости. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. Глюкагон противопоказан при инсулиномах (возможно развитие парадоксальной гипогликемической реакции) и феохромацитоме (стимулирует выброс катехоламинов в кровь).

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,001 и 0,01 г (1 и 10 мг) в комплекте с растворителем. Имеются также другие (многодозовые) лекарственные формы.



8. Регуляция деятельности железы

Эндокринные железы, как и всякий регуляторный аппарат, очень чутко реагируют на изменения внешней и внутренней среды организма изменением своего функционального состояния. Спонтанно синтезируя и секретируя в кровь некоторое базальное количество гормонов, железа в ответ на специфические внешние стимулы реагирует усилением своей функции (гиперфункция, гиперсекреция гормона) или её ослаблением (гипофункция, гипосекреция гормона). Изменения функционального состояния железы осуществляются с помощью специальных для каждой железы механизмов регуляции и саморегуляции.

Эндокринная функция поджелудочной железы является исключительно важной частью процессов пищеварения. Эта железа синтезирует и секретирует в двенадцатиперстную кишку более 25 пищеварительных ферментов и проферментов, секретирует воду, гидрокарбонаты и другие электролиты. Последние обеспечивают нейтрализацию кислого желудочного содержимого, что создаёт в кишечнике оптимальные рН для панкреатических и кишечных ферментов. По способности синтезировать белки-ферменты поджелудочная железа намного превосходит печень.