Противоопухолевые средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВВЕДЕНИЕ

Опухоли - это избыточное патологическое разрастание тканей. Опухоли состоят из качественно изменившихся клеток. Основными признаками опухоли является атипия, то есть отличие по строению от клеток тканей и органов, от которых они произошли. Опухолевые клетки обладают автономией (независящий от окружающих тканей и организма рост клеток) и прогрессией (резкое увеличение объема опухоли).

Злокачественные опухоли инфильтрируют, разрушают окружающие ткани и метастазируют, в следствие чего переносятся кровью и лимфой в другие органы, отсюда образуются вторичные опухоли.

Различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Доброкачественные опухоли характеризуются экспансивным ростом, способны отодвигать, сдвигать или (реже) сдавливать окружающие ткани. При этом образуются четкие границы между опухолью и окружающими ее тканями.

Именно инфильтративный (инвазивный) рост служит главным критерием, отличающим злокачественные и доброкачественные опухоли.



ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПАТОМОРФОЛОГИЯ

В развитии злокачественных новообразований доказана существенная роль онкогенных веществ, ионизирующего излучения, вирусов, однако изучение причин и закономерностей распространения опухолей продолжается.

Злокачественные опухоли развиваются, как правило, длительно. Под воздействием канцерогенных факторов развивается распространенное изменение тканей, проявляющееся ускоренным разрастанием клеточных элементов. В очагах ускоренного роста (поначалу на микроскопическом уровне) происходит предшествующий раку процесс роста клеток невоспалительного характера с наклонностью к инфильтрации. Такие процессы предшествуют раку и называются предраковыми. Предраковые заболевания характеризуются длительным течением и подразделяются на облигатные и факультативные. Облигатный предрак представляет хроническое заболевание, на почве которого всегда или очень часто развивается злокачественная опухоль; факультативный предрак - болезнь, на почве которой рак развивается относительно редко, но чаще, чем у здоровых людей.

Продолжительность развития рака зависит от интенсивности процессов роста и выраженности клеточной атипии. Нарушение структуры ткани в виде патологического разрастания и клеточного атипизма называется дисплазией. Интенсивность роста злокачественной опухоли определяется тканевым строением опухоли и индивидуальным состоянием макроорганизма. Ранний рак (этот термин принят для новообразований внутренних органов) представляет собой небольшую опухоль, не распространяющуюся за пределы слизистой оболочки и подслизистого слоя.

Различают экзофитный рак (опухоль выступает в просвет полого органа или располагается в толще паренхиматозного); блюдцеобразный (образуется при распаде экзофитной (растущей вовне) опухоли); эндофитный, или инфильтративный рак (распространяется преимущественно по стенке органа) и язвенно-инфильтративный рак (образуется при распаде эндофитного рака).

Классификация Международного противоракового союза (система TNM) учитывает три основных параметра: индекс Т обозначает размер опухоли; индекс N характеризует поражение регионарных лимфатических узлов; индекс М обозначает отдаленные или лимфогенные метастазы.

Индекс Т: ТО - первичная опухоль не определяется; Т1 - небольшая (обычно до 2 см) опухоль, расположенная на поверхности органа; Т2 - опухоль тех же или несколько больших размеров, но с инфильтрацией более глубоких слоев или с переходом на соседние анатомические части органа; Т3 - опухоль значительных размеров или прорастающая в глубину органа и ограничивающая его подвижность, или переходящая на соседние органы и ткани; Т4 - опухоль, прорастающая в соседние структуры с полным ограничением подвижности органа.

Индекс N: N0 - метастазы в лимфатические узлы отсутствуют; N1 - одиночные (меньше 3) метастазы в лимфатические узлы; N2 - множественные метастазы в регионарные лимфатические узлы, спаянные или не спаянные между собой, но смещаемые по отношению к окружающим тканям; N3 - множественные несмещаемые метастазы в регионарные лимфатические узлы или поражение лимфатических узлов, расположенных в более отдаленных областях регионарного метастазирования; NX - судить о поражении лимфатических узлов до оперативного вмешательства невозможно.

Индекс М: МО - метастазы в отдаленные органы и ткани отсутствуют; Ml - имеются отдаленные метастазы.

При отдельных опухолях система TNM использует дополнительные показатели: индекс Р (прорастание) характеризует степень прорастания стенки органа при раке желудочно-кишечного тракта; индекс G (градус) обозначает степень злокачественности, используется при раке желудочно-кишечного тракта и яичников.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют два периода развития злокачественной опухоли: доклинический и клинический.

Доклинический этап обычно довольно длительный, он составляет большую часть времени развития опухоли и характеризуется отсутствием симптомов рака. В этот период опухоль может быть случайной находкой во время хирургического вмешательства или профилактического осмотра.

Клинический этап, напротив, характеризуется разнообразными проявлениями, и это позволяет онкологам утверждать, что при злокачественных новообразованиях могут регистрироваться фактически любые симптомы.

Однако при всем разнообразии клинической картины нередко встречаются и характерные симптомы, свидетельствующие о возможной онкологической природе болезни. Н.Н. Трапезников и А.А. Шайн (1992 г.) выделяют пять основных клинических блоков (феноменов), характеризующих опухоль: феномен обтурации (признаки, характеризующие сдавление просвета того или иного органа); феномен деструкции (отражающий распад новообразования); феномен компрессии (отражает давление новообразования на окружающие органы, ткани, нервные стволы); феномен интоксикации (отражает нарушение обменных процессов); феномен опухолевидного образования. К другим проявлениям опухоли относят нарушение специфической функции органов, а также симптомы, которые не объясняются непосредственным влиянием новообразования или метастазами. Предшествующие заболевания и присоединение вторичной инфекции также могут сказываться на клинической картине опухоли.



ДИАГНОСТИКА

Процесс установления диагноза злокачественного новообразования включает традиционный алгоритм действий: изучение жалоб и анамнеза заболевания, физикальное обследование пациента и выполнение специальных инструментальных и лабораторных исследований. Среди инструментальных методов широко используют рентгенологическое, эндоскопическое, ультразвуковое, радиоизотопное, тепловизионное исследования, компьютерную томографию, феномен ядерно-магнитного резонанса. Для установления диагноза имеет значение исследование крови, выполнение биохимических и иммунологических тестов.

ЛЕЧЕНИЕ

опухоль рак лечение карбоплатин

Основными методами лечения опухолей являются хирургический, лучевой и медикаментозный. Сочетание операций и лучевой терапии принято называть комбинированным лечением. Сочетание лекарственного лечения с хирургическим или с лучевой терапией называют комплексным. К концу XX в. около трети пациентов, которым ставится диагноз злокачественного новообразования, излечиваются. Медикоментозный метод включает в себя применение противоопухолевых средств, которые снижают активность только тех клеток, которые быстро растут и размножаются. Это свойство объясняет их высокую токсичность, так как они уменьшают активность нормальных быстро размножающихся клеток организма (клетки костного мозга, клетки слизистой ЖКТ). Эти препараты токсичны для почек и печени. Классифицируют противоопухолевые средства в зависимости от их химического строения и механизма действия.

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это лекарственные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы). Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения. Противобластомные средства классифицируют следующим образом:

алкилирующие средства

антиметаболиты

синтетические противоопухолевые препараты разных химических групп

алколоиды и другие вещества растительного происхождения, оказывающие цитостатическое действие

противоопухолевые антибиотики

ферменты, применяемые для лечения онкологических заболеваний

интерфероны и интерлейкины

гормональные препараты и их антагонисты, применяемые преимущественно при лечении онкозаболеваний

Более подробно остановимся на каждой группе препаратов.

Алкилирующие средства

Эта группа препаратов также делится на несколько групп:

производные бис- (в - хлорэтил)- амина: Сарколизин, Мелфалан, Хлорбутин, Циклофосфан, Проспидин, Ифосфамид, Допан, Лофенал, Пафенцил, Бендамустин, Спиробромин

соединения, содержащие группы этиленимина и этилендиамина: Тиофосфамид, Бензотэф, Фторбензотэф, Дипин, Имифос, Гексафосфамид, Фотрин, Промидин

Эфиры дисульфоновых кислот (алкилсульфонаты): Миелосан

Нитрозомочевины и триазены: Нитрозометилмочевина, Ломустин, Фотемустин, Кармустин, Нимустин, Дакарбазин, Темозоломид.

Общим свойством алкилирующих агентов является способность образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки, наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК. В результате образуются «сшивки» витков спирали и соседних нитей ДНК, разрывы цепей, невозможность спиралей расходиться, осуществлять считывание кодов, редупликацию, возникают мутации в генах (потенциально могут вызвать образование опухоли в другой ткани в будущем). Их относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла (циклонеспецифические препараты). Все они обладают высокой токсичностью, вызывают тошноту и рвоту (необходима защита противорвотными средствами), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают изъязвление слизистых ЖКТ, мочевого пузыря и ряда других осложнений.

Примеры препаратов.

Мелфалан (Melphalan)

Син.: Алкеран, Alkeran

Показания: множественная миелома, аденокарцинома яичников, злокачественной (локализованной) меланомы, саркомы мягких тканей, нейробластомы и некоторых других онкологических заболеваний (чаще в запущенных случаях).

Механизм действия: обладает цитостатической активностью (связываясь с гуанином в положении 6, блокирует образование межцепочных перекрестных сшивок в молекуле ДНК).

Способ применения: внутрь и внутирвенно

Кратность приема и доза: внутрь принимают обычно по 0,006 г (6 мг) через день (под контролем показателей кроветворения). Внутривенно вводят по 0,01 г (10 мг) в сутки в течение 7-10 дней, затем по 0,002 г (2 мг) в сутки в качестве поддерживающей терапии.

Побочные действия: боль, тошнота, рвота.

Противопоказания: терминальная стадия заболеваний, кахексия, выраженная анемия, лейкопения (ниже 4* 109/ л), тромбоцитопения (ниже 150* 109/л), тяжелые поражения печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: таблетки по 0,002 и 0,005 г N 25; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,05 г в комплекте с растворителем.

Хранение: список А.

Ифосфамид (Ifosfamide)

Син.: Холоксан

Показания: саркома мягких тканей, рак легкого, саркома Юинга, лимфомы, лимфогранулематоз, рак молочной железы, шейки матки, яичников, опухолях яичка, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, опухоли у детей (саркома, опухоль Вильмса, нейробластома, герминогенные опухоли, злокачественные лимфомы)

Механизм действия: оказывает иммунодепрессивное действие (подавляет пролиферацию участвующих в иммунном ответе лимфоцитарных клонов; при этом влияет преимущественно на В-лимфоциты).

Способ применения: внутривенно.

Кратность приема и доза: по 3,5- 5 г/м2 1 раз в 2 недели или по 1,2-2 г/м2 в течение 3-5 дней каждые 3 недели или по 10 г/м2 1 раз в 3-4 недели.

Побочные эффекты: нейротоксичность, сонливость, нефротоксичность, тошнота, рвота, стоматит, алопеция, умеренная лейкопения, аллергические реакции.

Противопоказания: лейкопения, нарушение функции почек, инфекция мочевых путей, беременность, кормление грудью. Не следует назначать при содержании в крови лейкоцитов менее 2*109/л и тромбоцитов менее 5*109/л.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для раствора для внутривенного введения во флаконах по 0,2; 0,5; 1и 2 г.



Антиметаболиты

Механизм действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков. Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтезов нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. Они действуют только на делящиеся раковые клетки, на «дремлющие» стволовые клетки опухоли они не влияют. Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем такие же, как и от препаратов предыдущей группы: тошнота, рвота, изъязвление слизистых ЖКТ и подавление кроветворения. Лишь меркаптопурин (пуринитол) и тиогуанин переносятся относительно хорошо.

Антиметаболиты так же подразделяются на следующие группы:

антиметаболиты- аналоги фолиевой кислоты: Метотрексат

антиметаболиты- аналоги пуринов: Меркаптопурин, Фопурин

антиметаболиты- аналоги пиримидина: Фторурацил, Фторафур, Цитарабин, Гемцитабин, Флударабин, Капецитабин, Ралтитрексид.

Примеры препаратов

1. Метотрексат (Methotrexatum)

Син.: Зексат, Трексан, Триксилем.

Показания: острый лимфобластный лейкоз, хориокарцинома матки, рак шейки матки, опухоли головы и шеи, рак пищевода, саркома костей и мягких тканей, лимфосаркома, рак мочевого пузыря, легких, верхних дыхательных путей, молочной железы, опухоли яичка.

Механизм действия: подавляет клеточный митоз, рост пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит рост злокачественных новообразований.

Способ применения: внутрь, внутривенно, внутримышечно, интратекально.

Кратность приема и доза: внутрь назначают по 0,0025- 0,005 г (2,5- 5 мг) ежедневно до появления первых признаков токсичности или по 0,015-0,02 г ежедневно в течение 4 дней, или по 0,025- 0,03 г через день 4 раза. Внутримышечно или внутривенно вводят по 0,4 мг/кг ежедневно в течение 4 дней, или в той же дозе 1 раз в дней в течение 4 недель, или по 30-40 мг/м2 в 1-й или 8-й дни (при комбинированных режимах терапии). Применяют также другие схемы дозирования. Интратекально обычно вводят 0,012 г.

Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, анорексия, рвота, диарея, стоматит, кожная сыпь. Для их уменьшения назначают фолиевую кислоту.

Противопоказания: заболевания печени и почек, костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, беременность.

Форма выпуска: таблетки по 0,0025; 0,005; 0,01 г N 20, 50, 100; лиофилизированный порошок для инъекионных растворов во флаконах по 0,005; 0,02; 0,1; 0,5 и 1г; 0,25% и 0,1% растворы для инъекций во флаконах по 1 и 2 мл, 1% - по 5 мл, 2,5% - в ампулах по 1 и 2 мл во флаконах по 2, 4, 8, 10, 20, 40 и 200 мл, 5% - во флаконах по 20 мл; 10% концетрат во флаконах по 5, 10 и 50 мл.

Фторурацил (Ftoruracilum)

Син.: Фивофлу, Флурокс

Показания: рак желудка, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, шейки матки, мочевого пузыря, опухолях головы и шеи и другие злокачественные опухоли.

Механизм действия: противоопухолевая активность препарата определяется его превращением в опухолевых клетках в 5-фтор-2-дезоксипуридин-5'- монофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, принимающей участие в синтезе нуклеиновых кислот.

Способ применения: внутривенно, внутриартериально, в полости.

Кратность приема и доза: в/в- 10-15 мг/кг в день курсами по 4-5 дней с интервалами в 4 недели, или 15 мг/кг (струйно) еженедельно (8-10 доз), или 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (при комбинированной химиотерапии).

Побочные эффекты: угнетение кроветворения, язвенный стоматит, снижение аппетита, рвота, диарея, реже - дерматиты, алопеция, изъязвление слизистой ЖКТ, кровотечения, эзофагит, проктит, сонливость, атаксия, нистагм, нарушение зрения, провоцирование стенокардии и инфаркта миокарда, нарушение функции печени и почек, аллергические реакции. Во время лечения назначают витамины (тиамин).

Противопоказания: общее тяжелое состояние больного, кахексия, лейко- и тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени, системные инфекции, беременность и кормление грудь.

Форма выпуска: 2,5% раствор для инъекций во флаконах по 10, 20, 40 и 100 мл и 5%- по 5, 10 и 20 мл.

Синтетические противоопухолевые препараты разных химических групп

Эта группа перпаратов подразделяется на: препараты платины (Цисплатин, Платин, Карбоплатин, Оксалиплатин) и препараты других химических групп (Прокарбазин, Гидроксимочевина, Митоксантрон, Алтретамин, Араноза). Механизм действия препаратов платины заключается в способности к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Вызываемая препаратом регрессия первичных опухолей и метастазов объясняется также влиянием на иммунную систему организма.

Примеры препаратов

Карбоплатин (Carboplatinum)

Син.: Бластокарб, Кемокарб

Показания: рак яичников, молочной железы, шейки и тела матки, яичек, легкого, мочевого пузыря, остеогенная саркома, миеломная болезнь, другие злокачественные новообразаования.

Механизм действия: способен к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки.

Способ приема: внутривенно

Кратность приема и доза: внутривенно (в течение 15-60 мин) взрослым из расчета 250-400 мг/м2 1 раз в 4 недели или 100 мг/м2 в течение 5 дней каждые 4 недели. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед употреблением в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида.

Побочные эффекты: оказывает ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие, угнетает кроветворение.

Противопоказания: нарушение функции печени и почек, угнетение костномозгового кроветворения, недостаточность кровообращения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность, кормление грудью.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,05; 0,15; 0,2 и 0,45 г; 1% раствор для инъекций во флаконах по 5, 15, 45 и 60 мл.

Алкалоиды растительного происхождения и другие вещества растительного происхождения, оказывающие цитостатическое действие

Цитостатический эффект винка-алкалоидов обусловлен деполимеризацией тубулина - белка, входящего в состав микротрубочек веретена митотического деления. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Небольшие дозы винка-алкалоидов могут вызывать обратимую остановку митоза с последующим восстановлением клеточного цикла. Это наблюдение обусловило многочисленные попытки интеграции цитостатиков этой группы в схемы химиотерапии с целью «синхронизации» клеточного цикла.

Таксаны также воздействуют на механизм образования микротрубочек, но несколько иначе - эти препараты способствуют полимеризации тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления.

Подофиллотоксины воздействуют на клеточное деление посредством ингибирования топоизомеразы II - фермента, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК, необходимое в процессе репликации. Следствием такого ингибирования является блокирование клеточного цикла в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз.

Примеры препаратов

Винбластин (Vinblastinum)

Показания: лимфогранулематоз, лимфома, саркома Капоши, рак мочевого пузыря, яичек, почек, носоглотки, нейробластома, миеломная болезнь, хронический лейкоз и хориокарциома.

Механизм действия: способен связываться с молекулами тубулина, тормозить образование митозного веретена, блокируя тем самым деление клетки, т.е. митоз на стадии метафазы.

Способ применения: внутривенно и редко в полости.

Кратность приема и доза: внутривенно- струйно по 6-10 мг/м2 1 раз 1-2 неделю (суммарная доза 0,1 г/м2 ) или капельно (до 2-3 мг) в течение 24 часов. Побочные эффекты: гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, диспепсия, анорексия, алопеция, парестезии, периферические невриты, язвы ЖКТ, кишечные и носовые кровотечения, боли в костях и суставах, флебиты.

Противопоказания: угнетение кроветворной системы, острые желудочно-кишечные заболевания и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, терминальная стадия болезни, бактериальные инфекции, беременность. Форма выпуска: лиофилизированный порошок или пористая масса для инъекциооных растворов в ампулах и флаконах по 0,005 и 0,01 г в комплекте с растворителем.



Противоопухолевые антибиотики

Противоопухолевые антибиотики. Непосредственно воздействуют на ДНК путем интеркаляции (образование вставок между парами оснований), запускают механизм свободно-радикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, а также ДНК. Нарушение структуры ДНК ведет к нарушению процессов репликации и транскрипции.

Гормональные препараты и их антагонисты преимущественно для лечения онкологических заболеваний

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов - агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль - восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, - для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства - тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства - фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) - гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины. Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом - 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли - тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен - эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания - рак молочной железы у женщин - тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений - производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) - бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) - ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу - внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гипоталамические рилизинг-факторы - эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) - гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины - нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин - аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона - содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении

Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина - в 36 раз, бусерелина - в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов - 90-120 мин - намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства - аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин - 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин - до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы - они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т.к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах - для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов - примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза - цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи - снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус - гипофиз - надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид - неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко - Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами. К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников. Глюкокортикоиды - преднизолон, дексаметазон в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах. В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.



ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ИСТОЧНИКИ

1. http://rupsy.net/lecheneiepilepsii.html

2. http://zabolevaniya.ru

3. http://www.tiensmed.ru

4. http://www.it-med.ru

5. Пособие для врачей М.Д. Машковский.

6. Фармакология с рецептурой В.М. Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин.

Размещено на Allbest.ru