Аллергия: причины, диагностика

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

аллергический иммунный заболевание

В организме нет процессов и реакций, ориентированных только на повреждение. Все они носят приспособительный и защитный характер и лишь при определенных условиях или дефектах в них, могут оказывать повреждающий эффект и служить основой развития патологических процессов. В полной мере это относится и к аллергии.

Вместе с тем, со времен Клеманса Пирке, который в 1906 ввел термин аллергия, обозначающий иное действие (allos - иной ergon - действие) и до наших дней под аллергией подразумевают только повреждение, приводящее к болезни. Причем, эволюция представлений об аллергии как о повреждающей реакции со временем все более конкретизировалась. Так, например, в 1906 г. К. Пирке давал следующее определение аллергии: "Измененная чувствительность к субстанциям, с которыми организм ранее контактировал". В 1994 г. А. Д. Адо уже так определял аллергию - "иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов".

Отражением этой точки зрения является также классификация ведущих механизмов повреждения тканей при иммунных процессах, предложенная Gell и Coombs в 1969 г.:

I-й тип - реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ)

II-й тип - комплемент зависимые цитотоксические реакции (ревматоидный артрит, миастения, аутоиммунная гемолитическая анемия, СКВ и др.)

III-й тип - иммунокомплексные реакции (диффузный гломерулонефрит, геморрагический васкулит и др.)

IV-й тип - реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

В последние годы выделяют еще 5-й тип, который связан с наличием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны - рецепторам (ацетилхолиновые рецепторы, бета-адренорецепторы, инсулиновые рецепторы, рецепторы для ТТГ). Реакция этих антител с рецепторами может способствовать либо стимуляции, либо блокаде эффекта этих клеток.

Важно отметить, что выделение 5-го типа аллергических реакций ставит под сомнение обязательность повреждения структуры и функции при аллергии.

Традиционно из всех вариантов повреждения тканей при иммунных процессах с аллергией связывают I-й и IV-й типы - гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа. Именно эти два типа реакций как классических для аллергии представляется целесообразным разобрать более детально.

Реагиновый (IgE) тип аллергических реакций (гиперчувствительность немедленного типа, ГНТ). Защитная роль ГНТ

До определенного момента ГНТ является тпичным примером гуморального иммунного ответа. Основными действующими лицами в ГНТ являются Б-клетки, Тх2, ИЛ-4, ИЛ-5, IgE, базофилы, тучные клетки (тканевые аналоги базофилов), эозинофилы. IgE в отличие от других иммуноглобулинов высоко цитофильны, т.е. одним концом они могут прикрепляться к клетке (Fc-фрагмент), а другим концом связывать антиген (Fab-фрагмент). Этим иммуноглобулинам отводится основная роль в аллергических реакциях, что обусловило наличие у них второго названия - реагины. Это название отражает и их главное отличие от остальных иммуноглобулинов, которые называют протективными или защитными. IgE участвуют в реакциях (реагины) защиты, но сами ее не осуществляют. То же относится и к участию IgE в патологических процессах.

Под влиянием Т-хелперов второго типа, продуцирующих интерлейкины 4 и 5 (которым отводится ключевая роль в развитии аллергии) и антигенного стимула происходит активация Б-клеток в сторону синтеза IgE, специфичных данному антигену. Необходимо отметить очень существенную деталь, что как в норме, так и при патологии синтез IgE происходит преимущественно в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, включая брыжеечные и бронхиальные лимфоузлы. Лимфоидная ткань слизистых является также основным продуцентом IgA. Очень интересны данные, в связи с этим, об антагонистических взаимоотношениях IgA и IgE, что, возможно, связано с приоритетом в просвете слизистых антигенов, курируемых данными иммуноглобулинами. Предполагается, что особенность микроокружения лимфоидной ткани слизистой и является тем основным фактором, который ориентирует Б-клетки в сторону синтеза IgA и IgE. Именно слизистые, особенно кишечника, являются местом реализации этими иммуноглобулинами своих защитных функций.

IgA имеет самостоятельное значение в защите слизистых, нейтрализуя проникшие патогены. Эффект нейтрализации проявляется обездвиживанием микроорганизма, ограничением в связи с этим преодоления им тканевого барьера, ослабления связи микроба со слизистой, способствующее его удалению.

Другой механизм лежит в основе защитного действия IgE, который ориентирован в основном на паразитов (например, гельминтов). Как уже отмечалось, IgE самостоятельного защитного эффекта не имеют, но служат инициаторами реакций, направленных на уничтожение и удаление паразитов, В этом плане символично их преимущественное нахождение в слизистых и, особенно, в слизистой кишечника, поскольку основная локализация паразитов - желудочно-кишечный тракт.

Ранее считалось, что рецепторы к IgE имеются только на базофилах и тучных клетках, однако в последнее время рецепторы к IgE находят и на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.), однако в отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоафинны (менее прочно связывают IgE). Это позволяет нам в дальнейшем изложении ориентироваться именно на базофилы и тучные клетки.

Итак, IgE фиксируются на тучных клетках и базофилах. Концентрация IgE на мембранах этих клеток может достигать 400 000 молекул IgE на одну клетку. Существенно помнить, что фиксация IgE на тучных клетках очень прочная и длительная (до 12 месяцев), в отличие от свободных IgE период полураспада которых 2 дня. В этом смысл и этим заканчивается стадия сенсибилизации к данному конкретному антигену, являющаяся непременным условием аллергических реакций. Одновременно происходит фиксация IgE на паразитах (Fab-фрагмент).

Мы рассмотрели ответ иммунной системы на первичный контакт с антигеном паразита, или иммунологическую стадию аллергических реакций. Как видно из вышеизложенного, кроме фиксации IgE на паразите никаких других эффектов, направленных на его уничтожение и удаление не происходит. В связи с этим, он продолжает существовать, вызывая повторное антигенное раздражение.

Повторный контакт антигена с фиксированными на тучных клетках и базофилах IgE вызывает дегрануляцию этих клеток и выброс большого количества биологически активных веществ (гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, хемотаксические факторы, протеогликаны, ферменты и др.). Это так называемая биохимическая стадия ГНТ. Защитный смысл этой стадии реализуется в двух направлениях: а) привлечение к месту реакции эозинофилов; б) спазм гладкой мускулатуры, отек и усиленная секреция желез слизистой. Оба эти механизма имеют защитный характер, хотя второй механизм расценивают как патофизиологическую стадию ГНТ и с нею связывают клинические проявления аллергических заболеваний.

Однако рассмотрим эти реакции. Миграция эозинофилов в зону реакции играет решающую роль в антипаразитарной защите. Дело в том, что эозинофилы - это основные клетки иммунной системы, осуществляющие внеклеточный цитолиз. Все остальные эффекторные клетки ориентированы на внутриклеточное переваривание патогенов, однако, в разбираемом случае патоген настолько велик, что внутриклеточное переваривание невозможно и эозинофилы являются единственно приемлемыми эффекторами для таких случаев. Эозинофилы содержат большое количество веществ, обладающих протеолитическими свойствами (перекиси, кислая фосфатаза, коллагеназа, эластаза, глюкоронидаза, катепсин, РНК-аза, миелопероксидаза и др.). Однако основным из биологически активных веществ эозинофилов является главный щелочной белок, который и осуществляет внеклеточный цитолиз.

Эозинофилы обладают большим сродством к Fc-фрагменту IgE. Фиксация эозинофилов на IgE запускает механизм внеклеточного цитолиза и уничтожения паразита за счет дегрануляции и выброса протеолитических субстанций. Дополнительными механизмами быстрейшей санации организма от паразита являются отек и усиленная секреция желез слизистой (особо значимо для паразитов, имеющих механизмы фиксации к слизистой) и сокращение гладкомышечной мускулатуры, перистальтическими движениями изгоняющая паразита или продукты его распада из организма.

Итак, ГНТ, которая ассоциируется с основной массой аллергических заболеваний, по сути, является вариантом иммунного ответа, предназначенного для защиты от патогенов требующих на завершающем этапе иммунного ответа внеклеточного цитолиза.

Повреждающая роль ГНТ

Почему же ГНТ так часто трансформируется в свою противоположность и служит основой повреждения, характерного для аллергических заболеваний? Надо думать, что в отличие от остальных вариантов иммунного ответа, в механизмах реализации ГНТ существует гораздо большее количество факторов риска легко трансформирующих защитную реакцию в свою противоположность.

Целесообразна попытка охарактеризовать эти "ахиллесовы пяты" ГНТ.

Начать, пожалуй, следует с внеклеточного цитолиза и его главного действующего лица - эозинофилов. Внеклеточный цитолиз - это очень мощная и опасная для организма реакция, которая относительно безвредна при реализации ее вне тканей (просвет кишечной трубки, бронхов и т.д.), и абсолютно неприемлема для тканей, поскольку всегда сопровождается массивной деструкцией. С этих позиций понятно, почему основные участники ГНТ локализуются преимущественно в слизистых. При всех остальных вариантах иммунного ответа этот фактор риска отсутствует, поскольку завершающая стадия при них проходит либо с помощью внутриклеточного цитолиза в клетках-эффекторах (микро- и макрофаги), либо в клетках-мишенях с помощью инициирования в них апоптоза цитотоксическими лимфоцитами. Таким образом, конечный этап ГНТ - внеклеточный цитолиз несет высокий риск повреждения при условии реализации этой реакции в тканях. А такие условия существуют. Они следующие. Эозинофилы циркулируют в крови от получаса до нескольких часов, после чего локализуются в тканях, где длительность их жизни составляет до 24-х суток. Эозинофилы имеют также рецепторы к IgE, которые могут фиксироваться на внутритканевых эозинофилах и при повторном контакте с ними антигена вызывать всю описанную выше цепь событий, завершающихся внеклеточным цитолизом, направленным уже на собственные ткани. Этим объясняется тяжесть течения эозинофильных пневмоний, поскольку это деструктивные пневмонии.

Следующий фактор риска - это длительная и прочная фиксация IgE на тучных клетках. Основное место локализации тучных клеток - серозные оболочки, селезенка, эпителий и подслизистый слой желудочно-кишечного, дыхательного и урогенитального трактов, кожа, соединительная ткань капиллярных муфт - именно в местах которые связаны с основными клиническими проявлениями аллергии. Чаще всего секреция IgE и связывание его тучными клетками происходит в одних и тех же участках слизистой, однако доказано существование единой системы лимфоидной ткани слизистых оболочек, которая создает условия и определяет возможности миграции активированных (сенсибилизированных) клеток в другие регионы. В связи с этим сенсибилизация желудочно-кишечного тракта достаточно быстро отражается на состоянии слизистых респираторного тракта и наоборот. С другой стороны, специфические IgE попадая в кровеносное русло, могут фиксироваться тучными клетками кожи, соединительной тканью капиллярных муфт. Таким образом, длительное существование сенсибилизированных (нагруженных специфическим IgE) тучных клеток различной локализации и определяет возможность развития аллергических заболеваний при повторных контактах этих клеток с антигеном.

Следующим фактором риска является широкая распространенность рецепторов для IgE на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.). В отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоафинны (второй тип рецепторов к IgE). Однако афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток может увеличиваться. Особое внимание в контексте обсуждаемой проблемы заслуживают макрофаги и тромбоциты. IgE могут реагировать с мембранными рецепторами макрофагов и непосредственно вызывать эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности. Тромбоциты помимо основной функции - регулирование агрегатного состояния крови, являются депо биологически активных веществ (серотонин, катионные белки, протеазы и др.). Наличие на них рецепторов для специфических IgE при повторном контакте с антигенами может способствовать дегрануляции их со всеми вытекающими отсюда последствиями и клиническими проявлениями аллергических заболеваний, обусловленных структурным и функциональным повреждением. С фиксацией IgE на тромбоцитах возможно связано достаточно широкое распространение аутоиммунных тромбоцитопений.

Следующий важный фактор - это наличие биохимической стадии ГНТ в основе которой выброс большого количества разнообразных биологически активных веществ (БАВ). Если нарушены механизмы их деградации, то длительное существование высоких концентраций БАВ само по себе, уже без антигена, может вызвать дегрануляцию базофилов и тучных клеток, процесс становится самоподдерживающимся и неуправляемым, приводя к повреждению и клиническим признакам аллергических заболеваний. Здесь важно еще одно обстоятельство. В настоящее время единодушно мнение о том, что аллергические заболевания могут развиваться только в результате срыва иммунорегулирующих механизмов и, прежде всего, нарушения функции иммунорегулирующих клеток. В этом плане самого пристального внимания заслуживает гистамин. Гистамин активирует супрессорные функции CD8 клеток через Н2-рецепторы; ингибирует цитотоксическую и хелперную активность Т-лимфоцитов; подавляет ответ на митогены, синтез антител, продукцию фактора угнетающего миграцию макрофагов. Эти эффекты гистамина играют положительную роль в обратном развитии ГНТ, однако, при нарушении механизмов инактивации и деградации гистамина эти же свойства его вызывают срыв иммунорегуляторных механизмов.

Факторы риска, которые здесь представлены, позволяют убедиться в том, что ГНТ действительно легко, по сравнению с другими вариантами иммунного ответа, может трансформироваться в свою противоположность и служить основой аллергических заболеваний. Следует подчеркнуть, что здесь представлены не все, а наиболее явные, лежащие на поверхности, факторы риска. В действительности их значительно больше, но это тема отдельного разговора.

Однако знакомство с факторами риска не дает ответа на главный вопрос - в чем причина трансформации ГНТ из защитной в повреждающую. По логике здесь представленной складывается впечатление о том, что первичным пусковым механизмом аллергических заболеваний является контакт с паразитами, в частности с гельминтами, и что этот контакт оставляет состояние сенсибилизации надолго, если не на всю жизнь. Этот тезис, однако, не выдерживает критики, поскольку не соответствует длительности жизни сенсибилизированных клеток, должен предусматривать массовое распространение глистной инвазии, а самое главное, не соответствует клинической практике свидетельствующей о широкой распространенности аллергических заболеваний, связанных с самыми разнообразными антигенами. Вместе с тем, роль первичной паразитарной инвазии нельзя полностью исключить, и во всех случаях аллергических заболеваний, особенно с эозинофилией, необходимо обследование в этом направлении.

С целью поиска причин следует вернуться к истокам учения об аллергии.

В 1923 г. A. Coca и R. Cooke ввели понятие "атопия" для обозначения наследственной предрасположенности к развитию аллергических заболеваний. Карл Дреслер в 1988 г. дал следующее определение атопии - "генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80-90%) являются безвредными". В настоящее время под атопией понимают аллергические заболевания, связанные с IgE.

Таким образом, поиск основных причин развития аллергических заболеваний можно первоначально сузить до выяснения факторов наследственной предрасположенности, в том числе к избыточному синтезу IgE, как центральной фигуры в ГНТ.

В настоящее время есть определенные успехи в понимании причин избыточного синтеза IgE. Установлена ключевая роль Т-хелперов второго типа (Тх2) в развитии ГНТ. У лиц, предрасположенных к аллергическим заболеваниям имеется сдвиг дифференцировки "наивных" Т-хелперов (Тх0) в сторону преимущественного образования Тх2, интерлейкины которых (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ10) при определенных условиях способствуют переключению Б-лимфоцитов на синтез IgE вместо IgG. Есть предположения (А. А. Ярилин, 1999) о том, что факторы, усиливающие дифференцировку Тх0 в Т-хелперы первого типа (Тх1) будут ингибировать развитие в сторону Тх2 и могут стать действенным средством лечения аллергических заболеваний. К таким факторам следует отнести, прежде всего, ИЛ-12 и интерферон-гамма.

Помимо этого основного пути регуляции синтеза IgE, существуют дополнительные. Было установлено, что Т-клетки продуцируют факторы, усиливающие и тормозящие синтез IgE (вещества белковой природы с массой 15000-60000). Усиливающий фактор продуцируют CD23 Т-клетки; подавляющий фактор - CD8 Т-клетки. О важной роли супрессорной фракции лимфоцитов в патогенезе аллергических заболеваний свидетельствуют данные (Г. В. Порядин, 1999) о том, что у 68% больных атопической бронхиальной астмой индуцированная супресорная активность лимфоцитов отменялась полностью уже в первые 5 лет болезни.

Ботвиньева В. В. (1998) приводит данные о том, что дефицит IgG позволяет IgE реализовать свое мембраноатакующее действие. Подтверждение тому мы находим и у А. А. Ярилина (1999): поскольку IgG и IgE антитела идентичны по специфичности к вызвавшему их антигену, IgG связывают антиген (аллерген) и блокируют проявления ГНТ (блокирующие антитела). На этом основано одно из направлений лечения и профилактики аллергии - усиление IgG ответа с помощью адъювантов, повышающих иммуногенность аллергена. Особое внимание в этом плане заслуживают IgG4 с которыми связывают основную роль в блокаде IgE. Знаменательно, что дефицит IgG4 очень часто сопровождается рецидивирующими и хроническими инфекциями. Складывается впечатление, что дефицит IgG4 не только усиливает клинические проявления аллергических заболеваний, но и способствует их развитию, поскольку сопровождается иммунной недостаточностью.

В определенной степени к наследственным факторам следует отнести состояние кожи и слизистых, особенно последних. Это два наиболее мощных барьера, нарушение проницаемости, которых ведет к поступлению антигенов в нормальных условиях либо не поступающих, либо поступающих ограниченно. В определенной мере подтверждает этот тезис частое развитие аллергии к экзотическим пищевым продуктам (цитрусовые, морепродукты и др.), т. е. к антигенам которые не входят в обычный пищевой рацион населения конкретной местности. Вместе с тем, чаще всего нарушения барьерной функции кожи и слизистых - это приобретенный фактор, который может быть связан с действием химических, физических и биологических инициатив. Особенное значение в этом плане имеют кишечные инфекции. Складывается впечатление, что поступление "запрещенных" при нормальном состоянии кожи и слизистых антигенов дезориентирует иммунную систему при выборе оптимального варианта иммунного ответа на них и возможен вариант выбора внеклеточного цитолиза ГНТ, что при условии избыточной циркуляции IgE способствует развитию аллергических заболеваний. Не исключено, что ориентация иммунного ответа на ГНТ с внеклеточным цитолизом связана с фиксацией проникших через слизистые и кожу антигенов на клетках и тканях организма. Очень интересные в этом плане сведения приводит А. А. Ярилин (1999) относительно обстоятельств способствующих проявлению аллергенности антигенов: малый размер молекулы антигена, позволяющий проникать через слизистые оболочки; низкая доза, благоприятствующая формированию Тх2; поступление через слизистые - сосредоточение основной популяции тучных клеток и места миграции IgE. Вообще, состояние слизистых является если не основным, то одним из наиболее важных факторов развития аллергических заболеваний, поскольку большинство антигенов поступает через слизистые, микроокружение слизистых - наиболее мощный из известных факторов дифференциации Тх0 в Тх2 и переключения Б-клеток на синтез IgE. Этому способствует также ИЛ-4, который вероятнее всего продуцируют тучные клетки слизистых.

Существенное значение в понимании причин ГНТ имеют данные Г. А. Самсыгиной (2000) и Д. Г. Солдатова (1997).

По мнению Г. А. Самсыгиной изменения в иммунном статусе при хламидийной инфекции очень близки таковым при ГНТ, включая гиперIgE и эозинофи- лию, и хламидийная инфекция может быть реальным кандидатом на один из пусковых механизмов аллергических заболеваний. Это тем более вероятно, что по данным В. И. Покровского и И. Н. Гнутова (1996) истинное распространение инфицированности хламидиями неизвестно, однако они широко распространены среди домашних и диких животных.

Однако наиболее реальными кандидатами на причинные факторы ГНТ являются вирусные инфекции, в частности респираторные патогенные вирусы. Совместные исследования, проведенные НИИ пульмонологии и Института вирусологии им. Д. И. Ивановского (Д. Г. Солдатов, 1997) показали, что респираторные вирусы, особенно респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и парагриппа обладают мощным сенсибилизирующим действием, вызывая выраженный подъем вирусспецифических IgE в крови. Однако через 5-6 дней конкурентные взаимоотношения интерферонов и интерлейкинов во влиянии на синтез IgE приводили к нормализации уровня IgE. Исключение составили респираторно-синцитиальные вирусы (РС-вирусы): они индуцировали стойкий и выраженный подъем уровня IgE у практически здоровых лиц. По мнению Д. Г. Солдатова (1997) это связано с угнетением РС-вирусами продукции интерферона и он считает, что РС-инфекция может индуцировать развитие атопической предрасположенности у здоровых лиц. Однако по нашему мнению, аналогичные механизмы могут существовать и при других вирусных инфекциях (герпесвирусы, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и др.), поскольку клиницистам хорошо известны факты обострения атопических заболеваний на их фоне и есть данные о зависимости уровня IgE от частоты и тяжести рецидивов простого герпеса, а также о выраженном сенсибилизирующем эффекте вируса Эпштейн-Барр. Тем более что вирусы (по крайней мере, РС-вирусы) могут активировать выработку общих и специфических IgE к аллергенам не связанным с вирусной инфекцией. Дополнительным доводом в пользу причинной роли респираторных вирусов в генезе ГНТ являются данные о повышенном высвобождении гистамина базофилами при контакте их с этими вирусами (Clementsen P. et al., 1990).

Определение понятия гиперчувствительность немедленного типа

В заключение этого раздела следует дать определение понятию ГНТ, отражающему сведения и факты выше изложенные.

ГНТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза. При наличии определенных условий и срыва иммунорегулирующих механизмов нередко генетически обусловленных, данный вариант иммунного ответа ориентируется на повреждение собственных структур организма и лежит в основе формирования аллергических заболеваний и других вариантов иммунопатологии.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Защитная роль ГЗТ

Основными действующими лицами ГЗТ являются Тх1, макрофаги, дендритные клетки (клетки Лангерганса при поступлении антигена через кожу), ИЛ-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), лимфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

ГЗТ - это вариант клеточного иммунного ответа, однако, в отличие от типичного варианта клеточного иммунного ответа, где эффекторным звеном являются антигенспецифические цитотоксические лимфоциты, эффекторным звеном ГЗТ является иммунное воспаление - воспаление развивающееся в ответ только на определенный антиген (специфическое воспаление). Необходимость в таком варианте возникла в связи с наличием внутриклеточных возбудителей, разрушение и элиминация которых невозможна при типичном варианте клеточного иммунного ответа.

Клеточный и гуморальный иммунный ответы в их типичном варианте осуществляют эффективную защиту от основной массы антигенов, однако, они не перекрывают весь спектр патогенов и эволюция создала дополнительные варианты этих ответов (ГНТ и ГЗТ), которые в сочетании с основными ориентированы на все случаи жизни. Таким образом, выбор оптимального варианта иммунного ответа целиком и полностью связан с особенностями возбудителя. В случае ГЗТ доказано важное значение в выборе этого варианта иммунного ответа наличия в составе микроорганизма липидных компонентов. Типичным примером внутриклеточных возбудителей, при которых неэффективен стандартный вариант клеточного иммунного ответа являются микобактерии. Именно на их примере представляется целесообразным разобрать защитную роль ГЗТ.

При попадании микобактерии туберкулеза через слизистые они поглощаются и обрабатываются дендритными клетками (через кожу - клетки Лангерганса). Дендритные клетки транспортируют пептидные фрагменты антигена в составе мембранных молекул ГКГС II класса в ближайший лимфоузел, где презентируют этот антиген Тх0. В ответ на антигенный стимул они активируются, продуцируют ИЛ-2, способствующий их пролиферации и дифференциации в сенсибилизированные к данному антигену Тх1. Эти лимфоциты, которые еще называются предактивированными Тх1, покидают лимфоузел и расселяются в разные отделы иммунной системы. На этом заканчивается первичный контакт с антигеном, главным следствием которого является появление сенсибилизированных к конкретному антигену Тх1.Смысл сенсибилизации заключается в формировании бластных форм лимфоцитов (предактивированные Тх1). Эти лимфоциты практически не секретируют цитокины, которые играют основную роль в развитии иммунного воспаления.

Проведя аналогию с ГНТ, сенсибилизированные Тх1 можно назвать клетками-реагинами, поскольку они непосредственно не осуществляют эффекторную функцию, но инициируют реагирование других компонентов иммунной системы, завершающееся ориентированным на конкретный возбудитель иммунным воспалением.

Повторное попадание антигена реализует следующую цепь событий. В месте повторного внедрения антиген поглощается макрофагами, которые презентируют антиген сенсибилизированным Тх1 клеткам. Результатом повторного контакта этих клеток с антигеном является завершение их дифференциации в так называемые "воспалительные" Тх1, которые и начинают активную продукцию цитокинов - индукторов иммунного воспаления (ИЛ-2, интерферон-гамма, лимфотоксин, ФНО-альфа, ГМ-КСФ). Эти цитокины, особенно интерферон-гамма, вызывают выраженную активацию макрофагов и стимуляцию их способности разрушать возбудитель. В своя очередь, цитокины, секретируемые активированными макрофагами вызывают миграцию в место локализации патогена моноцитов, которые инфильтрируют это место и активно присоединяются к макрофагам в их попытке уничтожить и элиминировать патоген. Если совместные усилия достигают цели, на этом реакция ГЗТ заканчивается, инфильтрат рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется. Однако, достаточно часто, особенно в рассматриваемом нами случае возбудителя туберкулеза, этих усилий бывает недостаточно и начинается образование гранулемы. Очень точную характеристику гранулемы дал А. А. Ярилин (1999): "Фактически гранулема представляет собой новообразованную морфологическую структуру, предназначенную для изоляции возбудителя или иного чужеродного объекта, разрушение и элиминация которого оказываются невозможными".

Гранулема - это морфологическая структура, в центре которой возбудитель, инфицированные макрофаги, слившиеся макрофаги (гигантские клетки), клеточный детрит, а по периферии - клеточный барьер в основном из Т-лимфоцитв, отграничивающий арену борьбы с патогеном от здоровой ткани. Дальнейшая эволюция гранулемы - деструкция, начинающаяся с центра, которая в случае легочного туберкулеза формирует каверну.

В завершение описания защитной роли ГЗТ следует обратить внимание на два важных момента, которые позволят более конкретно определиться в тех ситуациях, когда эта реакция является единственным вариантом выбора в защите организма от патогена. Это миграция моноцитов к месту локализации возбудителя и наличие гигантских клеток (слившиеся макрофаги). ГЗТ и ее эффекторный механизм - иммунное воспаление реализуются лишь в тех случаях, когда "убойная сила" одного или нескольких макрофагов недостаточна для разрушения и элиминации патогена. В этом и заключается смысл иммунного воспаления - привлечение специфически ориентированных дополнительных сил (моноцитов) для коллективной ликвидации патогена. Причем, попытки уничтожения - это не только совместные усилия многих макрофагов направленные на патоген, но и слияние их в одну большую клетку для усиления литического потенциала. Координирующую роль здесь, по-видимому, осуществляют Т-хелперы. Знаменательно в связи с этим формирование клеточного барьера вокруг гранулемы чаще за счет Т-лимфоцитов.

Повреждающая роль ГЗТ

Специфика ГЗТ - иммунное воспаление и является повреждающим механизмом. В отличие от ГНТ - это не фактор риска, который при определенных условиях или дефектах в иммунной системе может стать повреждающим. Для реализации повреждающего действия иммунного воспаления необходима лишь безуспешность попыток разрушения и элиминации патогена.

Таким образом, повреждающее действие ГЗТ связано не с определенными дефектами в иммунном реагировании или наследственностью, а с особенностями самого антигена и его устойчивостью к эффекторным механизмам иммунной системы.

Другой механизм повреждения - это место расположения самих гранулем, которые, оказывая механическое воздействие на ткани и органы могут вызывать повреждения и функциональные дефекты.

Определение понятия гиперчувствительность замедленного типа.

ГЗТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления. Повреждающий эффект ГЗТ полностью связан с особенностями антигеннго раздражения.

Аллергия и иммунитет

Одним из обязательных условий аллергических реакций является повторный контакт антигена с сенсибилизированными к этому антигену структурам организма. Вместе с тем, именно повторный контакт также составляет и суть иммунитета (вторичный иммунный ответ). Очень четко это сформулировал А. А. Ярилин (1999): "Слово иммунитет, давшее название науке иммунология, означает не иммунные процессы, противостоящие инфекционным агентам, а состояние устойчивости к их действию, не допускающее развития инфекции". Именно в этом суть иммунологической памяти, формирующейся после первичного иммунного ответа и по существу представляющей собой высокую чувствительность (сенсибилизацию) и немедленную готовность к реакции на повторное внедрение этого конкретного антигена.

Существуют следующие варианты иммунного ответа:

1. Гуморальный иммунный ответ.

2. Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ).

3. Клеточный иммунный ответ.

4. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Хотим подчеркнуть - именно четыре варианта ответов иммунной системы, зависящих от количества и качества антигенного раздражения, предназначенные для защиты от чужеродных антигенов и сохранения телесной свободы жизни. Гуморальный иммунитет - защита от бактериальных инфекций и чужеродных белков; ГНТ - вариант гуморального иммунитета при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза; клеточный иммунитет - защита от вирусных инфекций и чужеродных клеток; ГЗТ - вариант клеточного иммунного ответа при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления.

Защитная аллергическая реакция возникает тогда, когда иммунная система с первой попытки не в состоянии обезвредить патоген. Именно для таких случаев несрабатывания иммунитета и предназначена аллергия, которую еще можно назвать вторым эшелоном иммунной защиты, поскольку ее эффекторные механизмы реализуются только на повторный контакт с антигеном.

Таким образом, принципиальных различий между иммунитетом и аллергией нет. Понятие аллергия отражает исторический этап развития иммунологии; тот этап, когда имеющаяся сумма знаний не позволяла осмыслить это явление как один из типичных вариантов иммунного ответа, что и предопределило появление термина аллергия (другое действие). Вместе с тем, не следует отказываться от терминов аллергия, аллергены и сенсибилизация, как ориентирующих врача на те варианты иммунного ответа, которые значительно чаще, чем другие сопровождаются развитием патологических процессов - аллергических заболеваний.

Представляется целесообразным дать, как нам кажется, современную трактовку понятия аллергия.

Аллергия - это варианты иммунного ответа, в основе которых ГНТ или ГЗТ и которые в силу своих особенностей, при повторном контакте с антигеном, значительно чаще по сравнению с другими сопровождаются структурными и функциональными повреждениями клеток, тканей, органов.

Вместе с тем, если под аллергией понимать патологическую ориентацию не только ГНТ и ГЗТ, но и клеточного и гуморального иммунных ответов, тогда классификация Gell и Coombs будет правомочна, однако такое трактование нам представляется нецелесообразным в силу следующих обстоятельств. Во-первых, в практической медицине достаточно четко сформировался круг нозологий, входящих в группу аллергических заболеваний и нет смысла эти традиции менять. Во-вторых, аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания также традиционно сложившийся круг нозологий, ориентирующий врача в совершенно определенной диагностической и лечебной тактике и нет смысла объединять их с аллергией. В-третьих, и это самое главное, анафилактический (ГНТ), цитотоксический, иммунокомплексный, клеточно-опосредованный (ГЗТ) и антирецепторный типы иммунного повреждения - это принципиально разные механизмы, каждый из которых требует своих диагностических, лечебных и профилактических подходов. Именно на этом пути видятся реальные возможности прогресса лечения заболеваний, связанных с этими механизмами.

Представляется целесообразным дать краткую характеристику вариантов иммунного ответа и основных этапов защиты от антигенной агрессии для более четкой ориентации в механизмах иммунного повреждения.

Эволюция создала совершенную и глубоко эшелонированную систему обороны для защиты собственного антигенного постоянства и обеспечения телесной свободы жизни.

Как правило, первый контакт с антигеном происходит на коже и слизистых. Состояние этих барьеров и особенности антигена определяют состоятельность или несостоятельность этой первой линии защиты и необходимость в реализации остальных этапов иммунного ответа. Это очень важный этап, предопределяющий правильную ориентацию иммунного ответа или возможность развития его повреждающих вариантов. По мнению И. С. Гущина (2000) "состояние гистогематических барьеров (а именно кожи и слизистых) является фактором, делающим ненужным или, напротив, вынуждающим отреагировать аллергическим ответом". Ранее уже упоминались особенности антигена, которые делают его аллергеном - малый размер молекулы и низкая доза. Такие характеристики антигена обусловливают возможность его беспрепятственного проникновения через слизистые и ориентацию дифференцировки Тх0 в Тх2 с доминированием секреции IgE.

Однако вернемся к первому этапу иммунной защиты - коже и слизистым и их лимфатической системе. В зависимости от особенностей антигена и состояния этого барьера возможны два варианта дальнейшего развития событий. Если антиген повреждает тканевые структуры - развивается типичная защитная воспалительная реакция; если повреждения не происходит - антиген проникает в ближайшие лимфатические структуры.

Иммунный ответ при воспалении

Воспаление - это первая линия иммунной защиты и реализуется клетками и гуморальными факторами, для которых стимулом их функциональной активности является само повреждение. Однако не только повреждение инициирует воспаление. Нельзя исключить участие в этом процессе бактериальных липополисахаридов и пептидогликанов, которые несвойственны нормальным клеткам. Однако нам представляется, что наиболее универсальной мишенью для ориентации иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов на реализацию воспалительной реакции являются концевые сахара (манноза) мембранных гликопротеинов и гликолипидов, освобождающиеся в результате повреждения, трансформации, усиленной пролиферации или старения клетки. Это, так называемое "универсальное чужое" без дифференциации на индивидуальные антигены. Совершенно прав А. А. Ярилин (1999), который говорит, что "на уровне первой линии защиты понятие антиген не имеет смысла". Мы не будем останавливаться на деталях и этапах воспалительного процесса, которые достаточно хорошо описаны и всем известны. Выделим только главное, необходимое для понимания логики иммунитета и возможных механизмов его участия в повреждении.

Основными действующими лицами воспаления являются нейтрофилы, макрофаги/моноциты, NK-клетки, иногда эозинофилы, система комплемента, воспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, интерфероны), белки острой фазы, БАВ (кинины, гистамин, гепарин, простагландины, лейкотриены и др.). В своем взаимодействии они способствуют локализации и уничтожению патогена. Главный удар на себя в этом процессе берут нейтрофилы и макрофаги/моноци- ты. Нейтрофилы не только фагоцитируют, но и могут осуществлять внеклеточный цитолиз, а также секрецию цитокинов и других БАВ. Благодаря возможности развития внеклеточного цитолиза, длительно существующее воспаление может способствовать повреждению собственных тканей и приобретать все черты локального аутоиммунного процесса, особенно если для участия в ликвидации патогена привлекаются эозинофилы, известные своим приоритетом в реализации внеклеточного цитолиза.

Чрезвычайно важным является участие в воспалении макрофагов/моноцитов. Становится понятной столь значимая роль этих клеток в презентации антигена и запуске специфичного иммунного ответа. Первично контактируя с патогеном макрофаги/моноциты не только участвуют в его ликвидации, но и презентируя его антигены инициируют присоединение следующего более мощного этапа, включающего весь арсенал иммунной системы (клеточный, гуморальный иммунитет, ГНТ, ГЗТ) уже специфически ориентированный на данные антигены. Естественно, что это относится к тимусзависимым антигенам, однако в последнее время появились данные о существовании презентации и при тимуснезависимых антигенах. Специфический этап - это не только более мощный, но и более качественный этап защиты, поскольку специфическая ориентация практически исключает возможность повреждения нормальных структур организма, существующую при обычном воспалении. Специфический этап лимитирует возможности повреждения организма патогеном. Надо думать, что подключение специфического этапа снимает необходимость в воспалительной реакции, а время развертывания этого этапа определяет длительность существования клинической картины заболевания. Логическим завершением этого этапа является не только полноценная и качественная санация от патогена, но и создание иммунологической памяти, обеспечивающей оперативную защиту при повторном попадании антигена без какого-либо ущерба для организма.

Таким образом, длительное существование воспалительного процесса (хроническое воспаление) однозначно свидетельствует о несостоятельности специфического этапа иммунного ответа, связанного со структурными или функциональными дефектами в иммунной системе и всегда является риском развития иммунопатологии.

Приведенные данные позволяют более четко представить логику взаимосвязи неспецифического и специфического в обеспечении рационального и качественного иммунного ответа. Вместе с тем, нет единого мнения о центральной роли макрофагов/моноцитов, участвующих в воспалительной реакции, в инициации специфического этапа. А. А. Ярилин (1999) считает, что эти клетки не могут значимо участвовать в презентации антигена, поскольку они не мигрируют в лимфатические узлы и в активированном состоянии делят антиген на слишком мелкие фрагменты. Однако известный факт более качественного иммунитета после перенесенной болезни по сравнению с вакцинацией позволяет считать, что презентация антигена из очага воспаления обеспечивает лучший иммунный ответ по сравнению с другими источниками. По крайней мере, для кожи такие клетки известны - это клетки Лангерганса или белые эпидермиоциты, которые, захватывая в очаге поражения антиген, мигрируют в лимфоузлы по пути трансформируясь в дендритные клетки. Что касается слизистых - требуются дальнейшие исследования, однако не считаться со значимостью макрофагов/моно- цитов в этом процессе в настоящее время нельзя.

Иммунный ответ при отсутствии воспаления

Отмеченные особенности антигена или нарушение барьерной роли кожи и слизистых способствуют транзиту патогена в лимфатические структуры, где и происходит встреча его с иммунокомпетентными клетками. Такой путь существенно более опасен и значимо усиливает риск формирования иммунопатологии. Это связано с рядом условий и обстоятельств. Разберем некоторые из них. Дело в том, что лимфатические структуры - это место где происходит формирование полноценных вариантов иммунного ответа. Если можно так выразится - это тот "интим" куда вход посторонних нежелателен. Контакт с посторонними (антигенами) осуществляется через презентацию, т.е. в виде удобном для работы. Контакт "дикого" антигена со всем репертуаром иммунокомпетентных клеток, находящихся в лимфатическом узле может вызвать нарушение привычной и наиболее рациональной логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток и стать риском формирования иммунопатологии, в том числе аллергии. С этих позиций понятно, почему низкая молекулярная масса антигена, способствующая его транзиту через слизистые в лимфатические структуры является одним из условий аллергенности этого антигена. Прямой контакт низких доз такого антигена с Т-клетками может вызвать формирование к нему иммунологической толерантности, поскольку хорошо известно, что для индукции толерантности Т-клеток требуется в 100-1000 раз меньшие дозы антигена, чем для зрелых Б-клеток (G.W. Siskind, 1988).

Особенно опасен прямой контакт с лимфатическими структурами патогенов, поскольку их повреждающий потенциал реализуется в месте формирования иммунного ответа и наряду с нарушением логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток, может ломать эту логику непосредственно повреждая их. Хорошо известна опасность для человека заболеваний, где присутствует подобный механизм (сифилис, туберкулез, бруцеллез, токсоплазмоз, лимфопролиферативные заболевания и др.). Вместе с тем, трудно представить себе свободные от контроля антигенпредставляющих (АПК) клеток участки кожи и слизистых, которые создавали бы возможность контакта антигена в необработанном виде с лимфатическими структурами. Скорее всего, это возможно при определенных условиях: 1) существенные дефекты или длительное раздражение кожи и слизистых; 2) особенности антигена, позволяющие ему "ускользнуть" от АПК клеток; 3) интенсивный или часто повторяющийся контакт антигена с АПК, исчерпывающий их антигенпредставляющие возможности; 4) функциональные или структурные дефекты АПК.

Завершая этот раздел можно сделать вывод о том, что наиболее опасным для организма в плане возможности развития иммунопатологии и аллергических заболеваний является непосредственный контакт антигена с иммунной системой, минуя защитную воспалительную реакцию. Вместе с тем и наиболее оптимальная двухэтапная реакция иммунной системы (воспаление - специфический иммунный ответ) также несет в себе возможность иммунного повреждения. Центральным звеном при этом, как нам кажется, являются количество и качество антиген представляющих клеток, осуществляющих запуск и ориентацию иммунного ответа, адекватного антигенному раздражению. Качество первичного контакта определяет и качество иммунного ответа. Наиболее доступны для контроля из этой группы клеток являются моноциты. Думается, что изучение взаимосвязей иммуноглобулинов (в частности, IgE) и моноцитов может дать косвенную, но ценную информацию о качестве механизма представления антигенов и послужит дополнительным критерием диагностики и прогноза аллергических заболеваний (иммунопатологии), а также разработки на этой основе новых возможностей лечения аллергии.

Псевдоаллергия

Последующее рассмотрение принципов клинической диагностики аллергических заболеваний и вытекающей из нее патофизиологически обоснованной терапии невозможно без краткого упоминания о так называемой "псевдоаллергии". Появление данного термина связано с выделением А. Д. Адо в 1969 г. в дополнение к рассмотренным нами истинным аллергическим реакциям ложных аллергических реакций. По внешним проявлениям псевдоаллергические реакции напоминают истинные, но развитие клинической картины при них происходит без предшествующей сенсибилизации к патогенному фактору. Иными словами, в патогенезе ложной аллергии нет присутствия иммунологических механизмов, что и является важным отличием истинных аллергических реакций от ложных. То есть, в основе возникновения псевдоаллергического состояния лежит определяющая клинику неспецифическая либерация медиаторов из клеток-мишеней аллергии, индуцированная прямым контактом определенных веществ с клеточными мембранами (Л.В.Лусс, 1999). Однако в настоящее время наравне с указанным основным клеточным механизмом ложной аллергии рассматривается и ряд других.

В связи с этим можно выделить три группы механизмов развития псевдоаллергических реакций.

Первая группа механизмов собственно и связана с гиперпродукцией главного медиатора аллергии гистамина. Неспецифическая либерация гистамина из клеток-мишеней аллергии может осуществляться при разрушении клеток под действием рентгеновских лучей, инфекционных агентов, химических веществ (цитотоксическое освобождение) или через активацию рецепторного аппарата клетки (нецитотоксическое освобождение) "освободителями" медиатора к которым относятся ионы кальция, трипсин, нейропептиды, рентгеноконтрастные вещества и др.

Следует иметь в виду, что псевдоаллергическая симптоматика у человека развивается при условии нарастания в плазме крови концентрации свободного гистамина. При этом нормальное плазменное содержание гистамина чрезвычайно мало (1 наногр/мл).

Повышение уровня гистамина в крови может быть связано с патологией процесса его инактивации. Нарушение инактивации гистамина может иметь место при длительном употреблении некоторых богатых этим веществом продуктов, приеме ряда медикаментов, заболеваниях печени и кишечника, снижении активности гистаминазы.

Вторая группа механизмов псевдоаллергических реакций связана с активацией системы комплемента. Это может быть, например, при приобретенном дефиците некоторых ингибиторов данной системы. Характерный пример - появление "аллергической" симптоматики при стрессе.

И третья патогенетическая группа может иметь место в случаях расстройства метаболизма арахидоновой кислоты. Действие некоторых образующихся в этом случае соединений может вызвать ряд эффектов, имеющих место в клинико-физиологическую стадию анафилактического шока.

Литература

1. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. М., 1999.

2. Аллергические болезни у детей. Руководство для врачей / Под ред. М. Я. Студеникина, И. И. Балаболкина - М., Медицина, 1998.

3. Ярилин А. А. Основы иммунологии. Учебник., М., Медицина, 1999.

4. Клиническая иммунология и аллергология (3 тома). Пер. с нем. / Под ред. Л. Йегера - 2-е изд. - М., Медицина, 1990.

5. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. Г. Лолор, Т. Фишера, Д. Адельмана. М., Практика, 2000.

6. Хацкель С. Б. Аллергология в схемах и таблицах. Санкт-Петербург, 2000.

Размещено на Allbest.ru