В последнее время широко обсуждается роль интерлейкинов (IL) в патогенезе панкреатита, а патогенетически обоснованное лечение заболевания основывается на направленном снижении их продукции [1, 6, 7, 9]. Последнее может достигаться за счет применения препаратов, уменьшающих синтез и высвобождение интерлейкинов, в частности пентоксифиллина [7, 11]. В работе Б.С. Запорожченко [5] отмечено положительное действие данного препарата на уровень ТNF-б в крови и проявления острого панкреатита (ОП). Несколько раньше пентоксифиллин у больных ОП применили G. Farkas, J. Varton [18]. Авторы считают перспективным комбинированное лечение панкреатита с включением этого препарата, коррекцией состояния иммунной системы, обеспечением адекватного питания и использования традиционных методов терапии. Роль интерлейкинов в механизме развития воспалительных изменений в ткани поджелудочной железы подробно освещена в работах Б.С. Запорожченко и М.П. Павловского с соавт. [5, 9]. Особый интерес представляет исследование уровня Интерлейкина-1 как фактора, который может определять степень тяжести панкреатита [2, 4, 8, 22]. Интерлейкин-1 (IL - 1) включает три протеина: IL - 1 б, IL - 1 в и антагонист рецепторов IL-1 (IL-1ra), который, в отличие от первых двух, является антагонистом без агонистической активности [15, 17]. IL-1 б и IL-1 в были синтезированы как предшественники-агонисты рецепторов IL, после чего они были редуцированы до размеров 31 и 17 килодальтон, которые оказывали максимальный биологический эффект. Эти два соединения в наибольшей степени вызывали эффект стимуляции иммунного ответа и оказывали максимальное провоспалительное действие. Идентификация IL-1 привлекла к себе внимание в связи с возможностью его использования в клинической практике для модуляции воспалительной реакции и иммуногенеза. Несмотря на то, что IL - 1 б и - в имеют не более 25% сходной последовательности аминокислот в своей структуре, они оба оказывают одинаковое биологическое действие, а все три пептида эффективно взаимодействуют со вторым типом IL-1рецепторов [8]. Рецепторы 1-го типа были обнаружены на Т-клетках, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, а также на многих клетках других видов. Рецепторы 1-го типа локализованы в основном цитоплазматически и опосредуют эффекты IL-1 [27]. Рецепторы 2-го типа, которые были идентифицированы на В-клетках, нейтрофилах и клетках костного мозга, имеют менее выраженную внутриклеточную организацию. Связывание и последующая инактивация IL - 1 рецепторами второго типа может представлять собой, по мнению A. Richter. [25], противовоспалительный механизм. Рецепторы второго типа рассматриваются также в качестве предшественников водорастворимых факторов связывания IL - 1, которые могут оказывать антагонистический эффект в отношении биологического действия IL - 1 [26]. Именно способность IL - 1ra связываться с рецепторами 1-го типа IL - 1 лежит в основе его противовоспалительного действия. Первично IL - 1 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, но также может вырабатываться эндотелиальными клетками, кератиноцитами, синовиальными клетками, астроцитами, остеобластами, нейтрофилами, глиальными клетками и другими клеточными популяциями. Продукция IL - 1 может быть стимулирована большим числом факторов, включая эндотоксины, цитокины, микроорганизмы и антигенные раздражители. Как IL - 1 б, так и IL - 1 в синтезируются без гидрофобной фазы, как это имеет место в отношении менее активного 31 - кд прекурсора [20]. Механизм секреции IL - 1 неясен, однако известно, что данный процесс зависит от скорости его синтеза и, в частности, от образования 17-кд частицы. Одним из наиболее важных биологических эффектов IL - 1 является активация лимфоцитов и особенно активирование Т-хелперов, которое требует взаимодействия антигенного комплекса и рецепторов Т-клеток. В присутствии IL - 1 данная реакция становится более быстрой, а пролиферативная активность Т-хелперов увеличивается. IL - 1 также увеличивает продукцию Т-лимфоциатрных цитокинов, таких, как IL - 2, а также IL - 2-рецепторов. В отсутствии IL-1 не наблюдается иммунного от - IL - 1 не наблюдается иммунного от - 1 не наблюдается иммунного ответа, формируется состояние толерантности. Отмечается синергическое действие IL - 1 и многих колониестимулирующих факторов в отношении пролиферативной активности стволовых клеток костного мозга. Продукция IL - 1 обеспечивает разнообразную симптоматику ряда заболеваний. Так, IL-1 оказыва - IL - 1 оказывает действие на центральную нервную систему, что приводит к развитию лихорадки, летаргического состояния, медленноволнового сна, анорексии и высвобождению кортикотропин-рилизинг фактора. Действие IL - 1 на гепатоциты приводит к снижению синтеза альбуминов и к увеличенной продукции белков "острой фазы" - амилоидного белка, С-реактивного пептида, комплемента [15]. По-видимому, с целью обеспечения необходимого количества аминокислот для синтеза указанных белков под влиянием IL - 1 происходит катаболизмбелков мышечной ткани. IL-1-эффекты на суставы заключаются в стимуляции пролиферации синовиоцитов, резорбции хрящевой и костной ткани, изменениях со стороны депо коллагена. Эти эффекты IL - 1 на мышцы и суставы связаны с развитием миалгий и артралгий, сопровождающих формирование соответствующих заболеваний [12, 15]. IL - 1 стимулирует адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам за счет увеличенного синтеза адгезивных молекул, а также действует на сосуды, вызывая вазодилатацию, что лежит в основе раз-вития проявлений септического шока. Многие из провоспалительных эффектов IL - 1 связаны с его способностью стимулировать метаболизм арахидоновой кислоты с формированием многочисленных эйкозаноидов, таких, как простагландин Е2 и лейкотриен В4, которым присуща функция вторичных мессенджеров. IL - 1 индуцирует синтез цитокинов, включая TNF - б, IL - 6, GM-колониестимулирующий фактор, а также продукцию самого IL-1 в виде об - IL - 1 в виде об - 1 в виде обратного положительного влияния. Кроме того, IL - 1 также, как TNF, обладает прямым цитотоксическим действием в отношении опухолевых и вирус инфицированных клеток. Следует также заметить, что TNF и IL-1 обладают многочисленными сход - IL - 1 обладают многочисленными сходными эффектами, за исключением того, что TNF не оказывает прямого эффекта на пролиферацию лимфоцитов [15]. Антагонист рецепторов IL - 1 (IL - 1ra или IL - 1 б) в обычных условиях секретируется в течение воспалительного процесса. Его продукция индуцируется многими цитокинами, включая IL - 4, IL - 1ra, TGF - б, а также сам IL - 1. Продукция IL - 1ra обеспечивает модуляцию эффектов самого IL-1 в ходе развертывания воспалительного процесса. В экспериментальных условиях показано, что применение IL - 1ra у кроликов предотвращает летальность, индуцированную бактериальным липополисахаридом [19]. Биологические системные и локальные эффек ты IL-1 реализуются на уровне регуляции иммунологической системы, включая активацию Т-клеток, увеличение экспрессии рецепторов IL-2, синергическое действие IL - 1 и IL - 6 в отношении продукции IL - 2 и действие на другие факторы роста Т-клеток, а также активацию В-клеток путем индукции IL - 4 и синергический эффект с остальными цитокинами-стимуляторами роста В-клеток [5]. Учитывая то, что под влиянием IL-1 происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов, высказано предположение о роли данного соединения в повышении риска формирования синдрома полиорганной недостаточности [17]. В этой связи важными являются данные о том, что перекисные соединения, формирующиеся в процессе перекисного окисления липидов, представляют собой супероксидный анион (О2-), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН) и синглетный кислород (О2) [16]. Данные соединения отличаются между собой как по стабильности молекул, так и по способности индуцировать п-вреждения тканей. Наиболее реактогенной является молекула гидроксильного радикала, но как О2-, так и Н2О2, могут быть превращены в годроксильный радикал путем воздействия ферментативной активности и переходных металлов. Причем ввиду постоянного наличия в тканях металлов, способствующих подобным превращениям, их активность находится под постоянным контролем: молекулы металлов - железа и меди - тесно связаны с транспортными белками (трансферрином) [13]. Свободные радикалы постоянно образуются в ходе нормального метаболизма как за счет утери электронов из дыхательной цепи, так и в виде побочных продуктов обмена арахидоновой кислоты. При развитии воспалительного процесса свободные радикалы образуются в больших количествах фагоцитами и способствуют гибели микроорганизмов. Взаимодействие радикалов с липидами мембран обеспечивает формирование перекисных соединений, обладающих четко выраженной хемотактической активностью в отношении фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток [3, 23]. Это обеспечивает последующую динамику воспалительного процесса. Свободные радикалы также вызывают экспрессию молекул, которые участвуют в адгезивном эффекте в ходе развития микроваскулярного тромбообразования [19]. В последнее время уточнена роль свободных радикалов в качестве вторичных мессенджеров, вовлеченных в процессы внутриклеточной передачи информации, что приводит к активации клеток, участвующих в воспалительном процессе: установлена высокая чувствительность факторов транскрипции NF - к В и АР-1 к действию свободных радикалов [28]. Усиление перекисного окисления липидов регистрируется в различных клинических условиях, включая ишемию и реперфузию, непроходимость кишечника, трансплантацию органов, а также ре-васкуляризацию ишемизированных конечностей. В течение ишемии отмечается возрастание регуляторных влияний на ксантиноксидазу и поэтому при восстановлении кровотока и д. [10]. При этом увеличивается содержание данного фермента в ишемизированной ткани, поскольку превращение ксантиндеоксигеназы в ксантиноксидазу проис-ходит под влиянием внутриклеточного кальция, что опосредуется увеличением активности кальций-зависимых протеаз и служит пусковым моментом подобной трансформации. Кроме того, увеличивается количество субстрата для ксантиноксидазы, поскольку уменьшение содержания клеточного АТФ сопровождается возрастанием содержания АМФ, который затем катаболизируется в гипоксантин. Подобное сочетание условий - высокой активности ксантиноксидазы при увеличении содержания субстрата ее активности - сопровождается избыточной продукцией О2-и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов. Следует подчеркнуть, что свободные радикалы формируются также в просвете кишечника вторично по отношению к окислительному метаболизму насыщенных липидов и ксенобиотиков и дыхательной активности бактерий [29]. Присутствие ионов железа в просвете кишечника обеспечивает катализ образования гидроксильного радикала, что в свою очередь вызывает повреждение эпителия кишечника и его малигнизацию. В то же время в организме присутствует целый ряд продуктов и энзимов, которые снижают повреждающий эффект свободных радикалов. Ферментативные компоненты антиоксидантной системы включают супероксиддисмутазу, которая катализирует превращение О2-в Н2О2и Н2О; каталазу, которая затем превращает Н2О2в Н2О и О2, и глутатионпероксидазу, которая редуцирует Н2О2 до Н2О путем окисления глутатиона. Восстановление окисленного глутатиона достигается в после-дующем за счет активности глутатионредуктазы. Данные ферменты также требуют присутствия активности некоторых металлов, являющихся их кофакторами: селена - для глутатионпероксидазы; меди, цинка или магния - для супероксиддисмутазы; железа - для каталазы [23]. Неферментативное звено антиоксидантной системы представлено жирорастворимыми витаминами - Е и А или провитамином А (бета-каротином), а также водорастворимыми веществами - витамином С и глутатионом. Витамин Е, локализованный в мембранах, может прерывать развертывание процессов перекисного окисления липидов и внутриклеточную сигнализацию, связанную с развертыванием данных нарушений. Витамин Е может также непосредственно инактивировать О2-, НО и О2 [12]. Витамин Е включает различные токоферолы и токотриенолы, которые получаются из растительных жиров. Наиболее биологически активной формой является альфа-токоферол. Витамин А включает набор ретинолов, получаемых из различных продуктов растительного и животного происхождения. Так, бета-каротин (провитамин А) находится в различных фруктах и овощах и составляет около 25 % от общей активности витамина А. Витамин А способен прерывать цепные реакции, лежащие в основе перекисного окисления липидов и прямо связывать О2. На уровне слизистой оболочки кишечника бета-каротин превращается в ретинол. Витамин С (аскорбиновая кислота) способен непосредственно инактивировать НО, Н2О2 и гипохлорную кислоту. В определенных условиях витамин С оказывает прооксидантный эффект. Так, было показано, что при его взаимосдействии с железом усиливается пероксидация липидов, что приводит к повреждению клеточных мембран [14]. Наконец, внутриклеточный глутатион, который синтезируется из цистеина, глицина и глутамата, может инактивировать свободные радикалы как прямо, так и опосредованно за счет участия в ферментативных энзиматических процессах (глутатионпероксидаза). Кроме того, глутатион необходим для поддержания ферментных и других внутриклеточных систем в редуцированном состоянии. Большая часть глутатиона синтезируется паренхимой печени, и около 40 % его секретируется вместе с желчью. Биологическое значение глутатиона желчи усматривается в его защитной роли по отношению к ксенобиотикам и перекисного окисления липидов в просвете кишечника и защите эпителия от действия свободных радикалов [24]. Указанные ферментативные и неферментативные антиоксидантные системы находятся в тесном взаимодействии между собой. Комплексный характер взаимодействия антиоксидантов лежит в основе принципа их комплексного использования при различных формах свободнорадикального повреждения тканей организма. Увеличение процессов перекисного окисления липидов и снижение (истощение) ресурсов АОС доказаны при различных формах экспериментального панкреатита. Первое наблюдение было сделано ex vivo на препаратах поджелудочной железы собак, у которых панкреатит вызывали ишемией ткани железы путем частичного пережатия панкреатического протока [24]. В данных условиях предварительное применение аллопуринола тормозило активность ксантиноксидазы и блокировало развитие воспалительного процесса. Патогенетическая роль свободнорадикальных механизмов была в последующем подтверждена на моделях церулеин - индуцированного панкреатита [29], холиндефицитной диеты [12], ретроградного внутрипротокового введения таурохолата [15], а также в условиях рефлюкс-панкреатита, вызываемого окклюзией общего желчного протока [21]. Таким образом, интерлейкин-1 и продукты перекисного окисления липидов находятся в постоянной взаимосвязи при развитии острого панкреатита. Данные факторы поддерживают развитие воспалительного процесса в поджелудочной железе и обеспечивают выраженность этого процесса в организме. В этой связи важными являются данные о том, что перекисные соединения, формирующиеся в процессе перекисного оксиления липидов, обладают выраженной хемотактической активностью в отношении фагоцитарных клеток и других иммунокомпетентных клеток при остром панкреатите. Данный факт следует учитывать при выборе лечебной тактики при остром панкреатите.

V. Выводы соответствующие поставленным задачам