Долговременная потенциация (ДП), как экспериментальный аналог памяти и показатель функциональной пластичности мозга

Размещено на http://www.allbest.ru/

Долговременная потенциация (ДП), как экспериментальный аналог памяти и показатель функциональной пластичности мозга

Введение

С момента внедрения открытого И.П. Павловым объективного условно-рефлекторного метода оценки обучения и памяти прошло достаточно много времени прежде, чем исследователи разработали нейрональную модель для изучения этих процессов на клеточном уровне. Такой, вполне отвечающей многим критериям моделью оказался феномен долговременной потенциации.

Первый шаг в данном направлении был сделан лишь в 60е годы XX века чехословацкими исследователями. Они установили, что если к телу нейрона, реагировавшего на условный тактильный или зрительный стимул приложить слабый деполяризующий ток, то в ответ происходит существенное усиление разрядов (Bures, Buresova, 1967). И хотя позднее сходное усиление (потенцирование) нейрональных реакций удалось продемонстрировать в разных мозговых структурах и на периферии с использованием различных методических подходов, уже в те годы особая выраженность потенциации была обнаружена в гиппокампе (Gerbrandt et al, 1968).

По современным представлениям, посттетаническое потенцирование в виде значительного усиления электрического ответа после короткого повторного высокочастотного раздражения афферентов какой-либо группы нейронов, служит электрофизиологическим показателем их функциональной пластичности. Ряд физиологических характеристик, широкая распространенность данного феномена в различных образованиях головного мозга позволили придти к убеждению, что он может служить достаточно адекватной моделью не только наущения, но и памяти. И в этом отношении потенцирование оказалось в первую очередь присуще именно гиппокампу, для которого указанные функции наиболее важны и, пожалуй, приоритетны. По крайней мере, типичный для его электрической активности тетаритм как проявление потенцирования давно уже предлагается использовать в качестве адекватного критерия способности животных к обучению (О.С. Виноградова, 1975; Bless, Collingridge. 1993; Yung etal., 1990; Voronin, 1983).

Различают два вида потенциации. Один кратковременная (простая), когда тетанизация афферентных волокон увеличивает суммарный постсинаптический ответ всего на несколько (до 1015) минут. Наряду с этим, выделяют долговременную посттетаническую потенциацию (ДП), которая удерживается десятки минут, а при специальных условиях может сохраняться дни, недели и даже месяцы. Вот такой, чрезвычайно устойчивый во времени процесс и принято рассматривать в качестве коррелята мнестической деятельности на уровне целого мозга, критерия не только краткосрочной, но и долгосрочной памяти. В самом чистом виде доказательством тому служат эксперименты на трансгенных мышах. Возможности современной генетики позволяют получать животных с избирательной недостаточностью генов, необходимых для синтеза целого ряда продуктов (рецепторов, протеинкиназ и т.п.), которые участвуют в ДП и ее поддержании. И подобных особей отличает крайне низкая способность к обучению (Cain, 1995; Mayford et al., 1995).

Ограничительные механизмы

Для того чтобы в естественных условиях ДП не становилась чрезмерной в мозговых структурах, где она представлена наиболее широко, существуют соответствующие ограничительные механизмы. Дело в том, что чрезмерность ДП, возникающая в силу неблагоприятных воздействий на мозг (аноксия интоксикация и т. п.), сама по себе опасна развитием патологических состояний с нарушением памяти и обучения (McEachern, Shaw, 1996). Запуск системы сдерживания проявляется в виде развития длительной посттетанической депрессии. Ее происхождение связывают с включением тормозных ГАМКергических вставочных клеток, активация которых среди прочего определяет периодичность гиппокампального тетаритма. Ограничению ДП содействует также мобилизация серотонин и норадренергических, аденозиновых синапсов (Burzaki, 1997; Madison, Nicoll, 1983).

С другой стороны, как очевидно, слабость такого рода сдерживания оборачивается дополнительным усилением ДП. Физиологический смысл подобного растормаживания сводится к расширению рецептивных возможностей нейронов. Благодаря этому, ассоциативные нервные клетки охотнее реагируют на сенсорные сигналы разных модальностей, открываются перспективы для более успешного восприятия и анализа поступающей информации, иными словами, проявлений синаптической пластичности (В.Г. Скребицкий, А.Н. Чепкова 1999; Dykes 1997).

Поскольку явления, лежащие в основе ДП, оказываются мишенью для терапевтического действия ноотропных средств, а сама она служит удобным объектом для их экспериментального изучения, важно определить нейромедиаторные и нейромодуляторные механизмы, участвующие в ее формировании и ограничении. Среди медиаторных систем особенно значимой представляется роль возбуждающих и тормозных медиаторных аминокислот, ацегилхолина, моноаминов, а среди модуляторов нейроростовых факторов и некоторых пептидов.

В связи с тем, что до 70% возбуждающих афферентных входов в гиппокампе, например, действуют посредством возбуждающих аминокислот, их роль в управлении этой структурой (и соответственно присущими ей физиологическими функциями) особенно велика. Лидирующее значение для мобилизации гиппокампа имеет усиленный выброс из пресинаптических терминалей глутамата. С помощью двух типов рецепторов он поразному действует на функцию постсинаптических пирамидных нейронов (преимущественно в зоне СА1). Обе популяции глутаматных рецепторов АМПА и НМДА несут неодинаковую ответственность за формирование ДП.

АМПА рецепторы

По своей природе являются ионотропными, раньше включаются и обеспечивают быстрое проникновение ионов натрия в клетку с генерацией ВПСП. В то же время НМДА рецепторы, хоть и вносят незначительный вклад в развитие возбуждающих постсинаптических потенциалов, через свои ионотропные и метаботропные каналы существеннее влияют на внутриклеточные процессы. Усиленное проникновение с их помощью в нервные клетки ионов кальция выражено меняет эффективность синаптической передачи. Поэтому НМ ДАкомпонент глутаматного ответа чрезвычайно важен как для самой ДП, так и характеризуемых ею процессов памяти и обучения. В силу указанных особенностей глутаматергической передачи синапсы с разным соотношением АМПА и НМДА рецепторов вносят неодинаковый вклад в ДП (см. A.M. Клещевников, 1998).

Интересно, что глутаматный контроль нейрональной пластичности, показанный на примере гиппокампа, на ранних этапах онтогенеза широко представлен в различных мозговых образованиях. Однако по мере онтогенетического развития он все больше отступает на задний план с падением плотности НМДА рецепторов, и только в структурах, отличающихся особенно высоким уровнем функциональной пластичности (новая кора, гиппокамп, мозжечок) содержание НМДА рецепторов оказывается велико на протяжении всей жизни.

Важным элементом регуляции памяти служит активность центральных холинергичсских механизмов (в. 7) (Fibiger, 1991; McGaugh 1989). В связи с этим резонно ожидать их непосредственное участие и в процессах ДП. В самом деле, согласно результатам опытов на изолированных срезах зубчатой извилины гиппокампа и изучения ритмики его нейронов in vivo, ацетилхолин, Мхолиномиметические агенты, ингибиторы холинэстеразы (физостигмин) облегчают ДП и усиливают популяционные спайки в ткани структуры. Напротив, антагонисты Мхолинорецепторов (атропин, скополамин) ликвидируют подобные сдвиги и ослабляют ассоциативную ДП в гиппокампальпых срезах (М.В. Соколов, A.M. Клещевников, 1995; Burghard, Sarvey, 1990; Itoet al., 1997; Schulz, Johnston, 1990). При этом апетилхолин способен усиливать функцию НМДА рецепторов, потенцируя обусловленный их возбуждением трансмембранный ток ионов кальция. Существенно, что в пределах гиппокампа холинергические и глутаматергические терминали действуют синергично, совместно регулируя и определяя нейрональную пластичность (Jerusalinsky et al., 1997; Segal, 1992).

В естественном состоянии уровень возбуждающей глутаматергической передачи, как отмечалось, лимитируется посредством локальных тормозных сетей с вовлечением ГАМК. В частности, они осуществляют контроль за НМДА передачей. Однако, хотя аппликация ГАМК к кортикальным и гиппокампальным нейронам вызывает гиперполяризацию мембран, в сочетании с НМДА активирующее влияние последнего на ДП ГАМК может усиливать. Неожиданный синергизм возбуждающей и тормозной аминокислот объясняют включением пресинаптических ГАМКВ ауторецепторов и последующим ограничением выброса самой ГАМК в ответ на афферентную стимуляцию (Daviesetal., 1991; Waldenetal., 1989). Тем не менее собственная тормозная роль ГАМК в других ситуациях представляется достаточно весомой. К тому же она может, очевидно, дополняться ингибиторными эффектами других передатчиков типа серотонинаилиаденозина(Сиппае1а1., 1994; Ropert, Guy, 1994).

Всесторонняя оценка ДП в качестве нейрональной модели

Обучения и памяти подтверждает широкое участие в регуляции этих процессов, помимо медиаторных аминокислот и ацетилхолина, биогенных аминов. Так, усиление дофаминергической передачи облегчает, а ее блокада препятствует развитию поздней фазы ДП in vivo и in vitro в поле СА1 зубчатой извилины гиппокампа. Несомненно, дофаминовые рецепторы, располагающиеся на дендритных шипиках гиппокампальных пирамидных нейронов, занимают особенно удобную позицию для воздействия на синаптическую пластичность (Frey et al., 1991; Kuziki et al., 1997; Otmakhova, Lisman, 1996). В контроль за протекающими в этой структуре процессами вовлекаются и восходящие норадренергическис проекции. Кстати, бетаадренорецепторы могут локализоваться на постсинаптических мембранах одних и тех же пирамид совместно с Мхолинорецепторами и НМДА рецепторами (Bliss at al., 1983; Rouse at al., 1999).

Подобно процессам долговременной памяти, формирование ДП априори должно быть тесно сопряжено с активацией внутриклеточного белкового синтеза. В самом деле, тетанизация срезов гиппокампа либо его высокочастотное раздражение у наркотизированных крыс ведет к усиленному образованию белков, отчетливо повышается их уровень в перфузате вводимой в мозг канюли (CharriautMarlangue et al., 1988; Faseli et al., 1988). Исходя из этого, делается логический вывод, что молекулам пептидной природы нередко принадлежит ключевая роль в развитии ДП (Мокрушин А. А., Павлинова Л .И.. 2001; Nawa et al., 1997).

Среди эндогенных пептидных регуляторов своей значимостью, безусловно, выделяются нейроростовые факторы или нейротрофины (НТ)(в. 12). Экзогенное подведение NGF или BDNF к гиппокампу взрослых животных или развивающейся зрительной коре способствует индукции ДП, а связывающий BDNF белок уменьшает его эффект. Последний реализуется, очевидно, через метаботропные глутаматные рецепторы и накопление внутриклеточного кальция.

Пространственное обучение

ПО сопутствует понижение величины гиппокампальной ДП. В то же время унилатеральная провокация ДП ведет к усилению экспрессии мРНК НТ и их тирозинкиназных рецепторов в гиппокампе обеих половин мозга (Akaneya et al., 1997; Bramham et al., 1996; Kelly, Lynch, 1998).

Кроме НТ, в контроле за нейрональной и синаптической пластичностью участвуют и другие пептидные соединения соматостатин, тиролиберин, вазоактивный кишечный пептид, нейропептид Y и др. Этим, однако, не исчерпывается перечень возможных модуляторов ДП. Немаловажное значение имеют и так называемые ретроградные посредники типа окиси азота. При участии НМДАрецепторов она, например, способна запускать ДП, тогда как подавление ее синтеза путем ингибирования синтазы сопровождается нарушением индукции ДП в пирамидахполя СА1 гиппокампа (см. Сил ькис И. Г., 2002; Boulton et al., 1996; Klepischetal., 1999).

Таким образом, судя по представленным сведениям, ДП на положении экспериментального аналога процессов обучения и памяти обнаруживает чувствительность ко всем тем эндогенным соединениям, которые разными путями так или иначе вовлекаются в формирование когнитивной деятельности и эффект ноотропов. Важно, что система управления ДП имеет двойственную организацию в где запускающих и ограничивающих данный феномен механизмов. А это открывает перспективу двоякого фармакологического вмешательства в нейрональную пластичность при определенных видах церебральной патологии.

Гормоны в качестве усилителей когнитивных процессов

Несомненно, среди различных регуляторных механизмов им принадлежит одно из важнейших мест в обеспечении эффективной познавательной деятельности. Причем это касается практически любых гормонов и не сопряжено с их специфической эндокринной миссией.

Основное значение гормонов для поддержания успешной работы нейрона и, среди прочего, его оптимального участия в когнитивных процессах, на наш взгляд, сводится к трем главным моментам. Во-первых, регуляции нормального белкового синтеза, необходимого в том числе для образования НТ и формирования долговременной памяти, во-вторых, обеспечению надежности синаптических входов в клетку через взаимодействие с нейромедиаторными механизмами и, в-третьих, к защите нейронов от всякого рода неблагоприятных воздействий. Подобными свойствами отдельные гормоны наделены в разной степени, и с таких позиций возможности гормонов эпифиза (мелатонина) и гонад (эстрадиола), учитывая их особую значимость, освещаются отдельно (в. 39 и в. 40). Здесь же при ответе на поставленный вопрос коснемся роли других гормональных соединений гипофизарного, гипоталамического, надпочечникового происхождения.

Толчком для углубленного изучения участия эндокринного аппарата в когнитивной деятельности послужили наблюдения голландских исследователей, выполненные еще в 50е годы и посвященные анализу физиологических свойств гипофизарных факторов. Было установлено, что удаление гипофиза нарушает условно-рефлекторное поведение животных. И хотя железа служит источником большого числа биологически активных соединений, поведенческий дефект легче всего компенсировался инъекциями АКТГ. Его влияние на мозг сохранялось и после адреналэктомии, т.е. не зависело от выработки кортикостероидов (Appelzweig, Baudry, 1955). Позднее удалось доказать, что стимулирующее действие АКТГ на поведение определяется не всей молекулой, а лишь фрагментом, содержащим 7 аминокислотных остатков (АКТГ 410). Именно такой малый пептид, лишенный специфической гормональной активности целой молекулы, не влиял на рецепторы коры надпочечников, зато вмешивался в процессы высшей нервной деятельности.

АКТГ 410

Как оказалось, АКТГ 410 облегчает формирование классических и инструментальных условных рефлексов, активной и пассивной оборонительных реакций, пространственной ориентации животных. Коль скоро гормональный фрагмент успешнее влиял на выработку ответов при введении после сеанса обучения, сложилось представление о его предпочтительном воздействии на процессы консолидации памятного следа, видимо, за счет стимуляции белкового синтеза в центральных нейронах. В опытах на животных у него были обнаружены и другие достоинства, например, в виде защиты мозга от ишемии (DeWied, 1997; Gold, Delanoy, 1981).

Учитывая высокую эффективность уже малых доз АКТГ 410 в сочетании с низкой токсичностью, на его основе был создан лекарственный препарат, отечественный аналог которого известен под названием «семакс». Всестороннее изучение последнего в эксперименте и на людях подтверждает наличие активирующих свойств в отношении различных проявлений познавательной деятельности. Оптимизация работы мозга обусловлена существованием у семакса ангиопротективного, антигипоксического, нейротрофического эффектов. Среди прочего интраназально вводимый больным в острый период инсульта препарат давал хорошие клинические результаты, снижая частоту геморрагических осложнений (И.П. Ашмарин и др., 1997; Н.Ф. Мясоедова и др., 1999).

Если происхождение ноотропных свойств эстрогенных гормонов связывают прежде всего с активацией функции церебральных холинергических механизмов (в. 39), то центральные эффекты семакса относят за счет преимущественного влияния на моноаминергические синапсы. Он меняет уровень норадреналина и дофамина в гипоталамусе и гиппокампе, ликвидирует нарушения дофаминергической передачи в полосатом теле (Левицкая Н.Г. и др., 2002; Шилова О.Б. и др., 1998; Gold, Delanoy, 1981). Вместе с тем препарат АКТГ способен ослаблять выраженность воспаления в мозге, усиливать репаративные процессы через запуск генной экспрессии NGF и BDNF в глиальных клетках основания переднего мозга (Н.Ф. Мясоедова и др., 1999; Shadrinaetal.,2001).

Отчетливой ноотропной активностью обладает и другой гипофизарный гормон вазопрессин, происходящий из задней доли железы. Еще в классических работах сотрудников лаборатории Де Вида (De Wied, Gispen, 1977) было показано, что у крыс с генетическим дефектом в виде избирательного нарушения синтеза этого гормона резко ухудшается выработка условнорефлекторных ответов и скорее происходит их угнетение. Отсюда логически следовало заключение о существовании у вещества мнестических свойств.

Гиппокамп

Как установлено в дальнейшем, действительно, введение вазопрессина в желудочки мозга (и даже успешнее в гиппокамп) существенно улучшало память животных на модели избегательного поведения, облегчая ее консолидацию. О преимущественно гиппокампальном происхождении мнестической активности гормона говорила та легкость, с которой усиливалась долговременная потенциация после его введения в структуру либо добавления к гиппокампальным срезам. При этом фрагмент молекулы (вазопрессин 48) оказывался по своему ноотропному действию в сотни раз активнее самого гормона (Chepkovaetal., 1995;Rongetal., 1993).

Улучшение познавательной деятельности вазопрессином, подобно эффекту других гормонов, во многом обеспечивается через модуляцию синаптических процессов. Важное место отводят его влиянию на моноаминергическую передачу, в том числе усиление функции дофаминергических синапсов (Г. Телегди, Г.Л. Ковач, 1982). В то же время найдены тесные и двусторонние отношения с холинергическими механизмами. Гормональный фрагмент легко повышал базальное и стимулируемое ионами калия высвобождение ацетилхолина из срезов гиппокампа. Вместе с тем внутрижелудочные инъекции прекурсора медиатора холина, приводившие к повышению уровня ацетилхолина в гипоталамическом диализате, способствовали подъему плазменного содержания вазопрессина. Данный гормональный сдвиг был обусловлен стимуляцией функции Нхолинергических синапсов, коль скоро подавлялся Нхолиноблокатором мекамиламином, но не атропином (Savci et al., 2002; Tanabeetal., 1999).

Рассматривая вазопрессин в качестве естественного ноотропного агента, нельзя не обратить внимания на то, что по ряду структурных и функциональных критериев он весьма близок пирацетаму (Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, 1988). Установлен также любопытный факт, позволяющий заподозрить участие в его активности эпифиза. Как показано в опытах на крысах, аппликация гормона в область латеральной перегородки облегчала более быстрое распознавание партнера при зоосоциапьных контактах и более устойчивое сохранение памяти на такое событие. Гормональное усиление познавательной активности животных подавлял специфический антагонист вазопрессина. После удаления эпифиза ни тот, ни другой эффекты не воспроизводились, однако, их восстанавливало введение мелатонина эпифизэктомированным крысам (Appenrodt et al., 2002). Вполне возможно, что какая-то часть ноотропных свойств вазопрессина реализуется через эпифиз за счет включения специфических гормональных рецепторов, обнаруженных на мембранах пинеалоцитов.

Гипоталамические рилизинг факторы

Наряду с гормонами гипофиза, заметный вклад в познавательную деятельность вносят и гипоталамические рилизинг факторы. Среди них следует особо выделить тиролиберин, обладающий ярко выраженной двойственностью функций и посуществу двояко вмешивающийся в работу мозга. С одной стороны, он по хорошо известному принципу стимулирует выработку гипофизарного тиротропного гормона, а затем и секреторную активность щитовидной железы, гормональные соединения которой в свою очередь способны повышать функциональную активность мозга. С другой стороны, еще более значимой представляется собственная нейромодуляторная роль тиролиберина. Образуясь в нервных клетках мозга, широко представленных и за пределами гипоталамуса, он среди прочего эффективно вмешивается в функцию различных нейромедиаторных систем, чем в первую очередь и определяются когнитивные свойства гормона.

Последние уже описаны достаточно подробно (см. Сапронов Н.С., Федотова О.Ю., 2002; Meyerson, 1979). Они сводятся к облегчению выработки условных реакций, улучшению восприятия и внимания, оптимизации механизмов памяти и обучения. Реализация этих свойств зависит от ряда причин, среди которых, пожалуй, наиболее важной представляется модуляция синаптических процессов и улучшение мозгового кровообращения.

Так, тиролиберин, повидимому, способен улучшать холинергическую передачу, поскольку его антиамнезическое действие у мышей легко подавлял скополамин, тогда как дофаминобл окатор галоперидол оказывался неэффективным. Тем не менее у гормона есть и дофаминомиметическиесвойства. Под влиянием его аналога талтирилена, поданным микродиализных определений, в полосатом теле и прилежащем ядре перегородки, ведущих дофаминергических структурах, обнаруживается повышенное внеклеточное содержание дофамина. Сам тиролиберин действовал сходным образом, хотя и уступал аналогу по активности. Ингибитор пролилэндопептидазы основного фермента, разрушающего гормон, усиливал стереотипное поведение животных, которое имеет дофаминергическое происхождение (Наркевич В.Б., Раевский К.С., 1994; Fakuchi et al., 1998; Yamamoto, Shimazu, 1988).

Тиролиберин

Тиролиберин может взаимодействовать и с медиаториыми аминокислотами. В частности, защищает гиппокампальные нейроны от глутаматной и НМДА нейротоксичности, что убедительно показано in vitro на срезах ядра. Правда, он избирательно усиливает только независимую от Н МДА долговременную потенциацию в поле САЗ, но не СА1 гиппокампа. На зернистых клетках мозжечка у него обнаруживаются синергичные отношения с ГАМ К (Pizzietal., 1999; Imamuraetal., 1999; Ishiharaetal., 1991). Исходя из подобных сведений, была сформулирована концепция о существовании в головном мозге особой тиронергической системы, тесно взаимодействующей с разными нейромедиаторными механизмами.

Собственная нейромедиаторная активность тиролиберина в условиях когнитивной патологии удачно дополняется воздействием на церебральную гемодинамику. Талтирилен ^спешно ликвидировал недостаточность мозгового кровотока и нарушение потребления кислорода и глюкозы в сердцевине ишемического очага при пережатии церебральной артерии, предупреждал постишемическую гибель гиппокампальных нейронов (Katsumoto et al., 2001; Kinoshita et al., 2000; Urayama et al., 2002). Этим, очевидно, объясняются терапевтические возможности тиролиберина и его аналогов в клинике при лечении цереброваскулярной патологии различного генеза (черепномозговые травмы, субарахноидальные кровоизлияния и т.п.).

Наряду с этим, существует достаточно обширная литература, свидетельствующая о влиянии на когнитивные процессы тиреоидных гормонов Lтрийодтиронина и Lтетрайодтиронина. Подобно гипоталамическому рилизингфактору, они оптимизируют различные формы поведения, улучшают обучаемость и память животных, оказывают антидепрессивное действие и выступают в роли агонистов антидепрессивных средств. Центральные свойства обоих гормонов также зависят от вмешательства в работу многих нейромедиаторных систем. Напротив, тиреоидэктомия и перинатальный гипотиреодизм у людей и животных проявляются в устойчивом ухудшении познавательной деятельности (см. Сапронов Н.С., Федорова О.Ю.. 2002).

Сложную и неоднозначную миссию в организации познавательной деятельности выполняют продуцируемые корой надпочечников гормоны кортикостероиды. Известно, что эндокринная ось гипоталамусгипофизкора надпочечников играет особую роль в развитии ответа на стресс. Последнее в значительной степени определяет и своеобразие ее участия в психической активности.

Стрессирование способствует как усилению, так и ослаблению когнитивных процессов в зависимости от целого ряда переменных факторов: интенсивности (характера) стрессора и длительности его воздействия, пола, возраста, индивидуальных и видовых особенностей стрессируемого объекта. В целом, повидимому, существует определенная закономерность. При прочих равных условиях «мягкий» стресс облегчает, тогда как «жесткий» и/или устойчивый скорее ведет к негативным последствиям и чреват развитием когнитивной патологии.

Однако, независимо от типа реакции на аверсивное вмешательство, в основе всегда лежит мобилизация кортикостероидных гормонов, меняющих функцию внутренних органов и непосредственно вмешивающихся в деятельность мозга. О том свидетельствует изменение самых различных показателей его работы после адреналэктомии либо введения экзогенных гормонов. Их центральные влияния реализуются посредством специфических рецепторов, идентифицированных во многих мозж говых структурах за пределами гипоталамуса. Показательно, что плотность кортикостероидных рецепторов весьма высока в префронтальной коре, гиппокампе, амигдалярных ядрах, стриатуме. Для глюко и минералокортикоидов существуют свои специализированные рецепторные аппараты, неодинаково распределяющиеся в мозге и зачастую ответственные за реализацию разных феноменов (Сапронов Н.С., 1998, Шаляпина В.Г., Ордян Н.Э., 2000; De Kloet, 1990).

Оптимизация когнитивной деятельности изза включения глюкокортикоидных рецепторов в определенных нейрональных кругах, проявляется в ускорении выработки условных реакций, повышении эффективности мнестических механизмов, в том числе облегчении консолидации памяти. И зависит это от гормональных сдвигов в углеводном и белковом обмене нервных клеток, а также от реорганизации функции нейромедиаторных систем головного мозга (Erickson et al., 2003; Roozendaal, 2002). Среди прочего улучшение памяти может частично определяться усилением выброса ацетилхолина из холинергических терминалей в гиппокампе. На это указывают результаты опытов in vivo и in vitro при использовании метилпреднизолона. Холиномиметический эффект, вероятно, связан со стимулирующим влиянием вещества на глюкокортикоидные рецепторы пресинаптических нервных окончаний (Finkelstein et al., 1987). У стероидных гормонов надпочечников обнаружен и дофаминергический компонент в действии. Они облегчали реакцию подкрепления у крыс, демонстрирую синергизм с психомоторным стимулятором фенамином, способность модулировать высвобождение дофамина из срезов среднего мозга и, напротив, вели себя антагонистично с нейролептиком сульпиридом. Отсюда возникла даже гипотеза, по которой глюкокортикоидам приписывают роль эндогенных психостимулирующих агентов (Лебедев А. А. и др., 2001; Inove, Kayama, 1996; Piazza, Le Moal, 1996; RougePont et al., 1999).

Вместе с тем эти гормоны могут быть источником негативных последствий для познавательной деятельности мозга. Продолжительное возбуждение гипоталамогипофизарноадренокортикальной системы, грубое («жесткое») стрессирование и устойчивая гиперсекреция кортизола служат причиной подчас тяжелых дезадаптационных явлений с нарушением приспособительного поведения, ухудшением памяти и обучаемости. Среди прочего это обусловливает повышение ранимости гиппокампальных нейронов и их дегенерацию. Гормональную нейротоксичность усугубляет синергичное влияние на нервные клетки катехоламинов (Шаляпина В.Г. и др., 1995; Sapolsky, 1997).

потенциация нейрональный когнитивный гиппокамп

Гормональная реактивность

С возрастом у людей и животных наблюдается повышение содержания в крови кортизола (кортикостерона). Этому аккомпанируют известные морфологические сдвиги и снижение когнитивных функций. В частности, у пожилых людей с более высокой плазменной концентрацией гормона найдены и более грубые отклонения в памяти по сравнению с их сверстниками, обладавшими его пониженным уровнем. На различия в гормональной реактивности влияет и половая принадлежность: женщины оказываются устойчивее к кортикостероидному дисбалансу, чем мужчины (Lupien et al., 2002; Michaelis et al., 2001; Monfaron etal.,1999). прочем, может иметь значение не только, а порой и не столько, абсолютный рост плазменной концентрации гормонов, сколько изменение динамики их суточной выработки. Одно только уплощение кривой секреции способно обусловливать неблагоприятные функциональные и даже морфологические перестройки в нейронах гиппокампа (Gartside et al., 2003). Сходная закономерность установлена и у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. У пациентов с более высокими показателями гиперкортицизма и/или резче нарушенной динамикой выработки гормонов на протяжении суточного цикла дементные проявления были выражены гораздо сильнее. Назначение им антагониста глюкокортикоидных рецепторов мифепристона одновременно ослабляло мнестические и гормональные нарушения (Belanoffet al., 2002).

Весьма существенно, что отрицательное влияние гиперкортицизма на познавательную деятельность идет рука об руку с ухудшением функции холинергических механизмов мозга. Их повреждение селективным нейротоксином азиридином сопровождается ростом уровня кортикостерона и АКТГ в крови, увеличением веса надпочечников. Введение таким животным глюкокортикоидов еще сильнее усугубляло функциональные и нейродегенеративные сдвиги, значительнее ухудшало познавательные процессы (Endo et al., 2001; Hortnagl, 1994).

Секреция кортикостероидов контролируется гипоталамическим кортикотропинрилизинг фактором (КРФ) через посредство аденогипофиза. У КРФ показаны и самостоятельные нейромодуляторные свойства, во многом, естественно, совпадающие с профилем активности адренокортикальных гормонов, а потому и он способен вносить неоднозначный вклад в мозговую деятельность (Рыбников Е.А. и. др., 1999; Rehman, Masson, 2001). При этом два обстоятельства, на наш взгляд, заслуживают специального внимания. Вопервых, для КРФ в мозге обнаружено несколько типов рецепторов за пределами гипоталамуса. Они неодинаково распределяются в мозговых структурах и, что важнее, играют подчас разную функциональную роль. Стимуляция локализованных в гиппокампе рецепторов облегчает, а в области перегородки, напротив, ухудшает процессы обучения. Вовторых, КРФ колокализован с вазопрессином в одних и тех же нейронах паравентрикулярных ядер, сходно несущих ответственность за поведение, память и реакцию на стресс (Croiset et al., 2000; Hashimoto et al., 2001).

Таким образом, кортикостероидные гормоны, несомненно, заинтересованы в формировании как нормальной, так и патологически измененной когнитивной деятельности. И потому вполне очевидно, что значимость их и других описанных выше гормональных соединений нельзя игнорировать при обсуждении генеза когнитивной патологии, а также при решении фармакологических задач. В частности, возникает вопрос не могут ли гормоны надпочечников участвовать в специфической активности традиционных ноотропных средств?

Для положительного ответа на него есть определенные основания. В самом деле, стимулирующее влияние на память некоторых рацетамов (пирацетам, оксирацетам, антирацетам) резко ослаблялось у адреналэктомированных животных либо при химической блокаде железы аминоглютетемидом, а инъекции кортикостерона были способны потенцировать мнестические свойства nHpaneTaMa(Loscertalesetal., 1998; Mondadorietal., 1989; Yanetal.,2003).

Размещено на Allbest.ru