Аномалии развития человеческого зародыша. Факторы, способствующие их появлению

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Аномалии развития человеческого зародыша. Факторы, способствующие их появлению

Введение

аутосомный аберрация хромосомный нарушение

Прежде чем приступить к изучению темы настоящей лекции необходимо вспомнить некоторые общие философские понятия из курса биологии и гистологии, в частности, что такое онто- и филогенез, а также этапы нормального развития плода. 

Онтогенез - это процесс индивидуального развития организма от момента его зарождения до смерти. 

Термин «онтогенез» введен известным немецким ученым Э. Геккелем в связи с формулировкой основного биологического закона, согласно которому онтогенез есть краткое и сжатое повторение филогенеза - процесса исторического развития органического мира (отдельных типов, классов, отрядов, семейств, родов, видов живых организмов). 

В основе онтогенеза лежит цепь строго определенных последовательных биохимических, физиологических и морфологических изменений, специфических для каждого из периодов индивидуального развития организма. 

В соответствии с этими изменениями онтогенез принято делить на эмбриональный (зародышевый, или пренатальный) период и постэмбриональный (послезародышевый, или постнатальный). Первый охватывает время от оплодотворения до рождения, второй - от рождения до смерти. 

Общепризнано, что организмы, размножающиеся половым путем, зарождаются в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами, в результате чего образуется зародыш. Некоторые исследователи выделяют еще предзародышевую стадию онтогенеза, соответствующую формированию яйцеклетки и и сперматозоидов, которая во многом определяет последующее развитие зародыша. 

В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие - продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода. 

Понятие «пренатальная (антенатальная) патология» включает в себя все патологические процессы и состояния человеческого зародыша от момента оплодотворения и до рождения ребенка. Пренатальный период человека исчисляется 280 днями, или 40 неделями, после чего наступают роды. 

Нормальное развитие плода. В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие - продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода. 

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода: 

1) период прогенеза; 

2) период киматогенеза (от греч. kyema - зародыш). 

Период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет - гаметопатии. 

Период киматогенеза - соответствует периоду от оплодотворения до

родов. В нем различают три периода: 

а) бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта; 

б) эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион; 

в) фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода. Фетогенез в свою очередь делится на 

- ранний фетальный период (76-180 день беременности); 

- поздний фетальный период (181-280 день беременности). 

К концу раннего фетального периода незрелый плод приобретает жизнеспособность. Поздний фетальный период завершается созреванием плода с одновременным старением плаценты. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии. 

ГАМЕТОПАТИИ

Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. Термин «мутации» широко используется для обозначения любых стабильных врожденных генетических изменений, несмотря на то, связаны они или нет с определяемыми структурными нарушениями в хромосомах. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных. 
Нормальный хромосомный набор: Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. По одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя. 
Половые хромосомы - это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Генетический пол может быть установлен при исследовании кариотипа (этот метод является наиболее точным) или при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки. Y хромосому можно выявить в интерфазном ядре из-за сильной ее флуоресценции в ультрафиолетовом свете после предварительной окраски квинакрином. Данный метод является одним из способов определения генетического пола. 
Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими не только от родителей, но и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

Нарушения развития плода в результате генетических повреждений. Хромосомные аберрации

Механизмы хромосомных аберраций

- Нерасхождение гомологичных хромосом происходит при первом мейотическом делении, в результате которого образуются гаметы. Таким образом, одна гамета получает пары хромосом, а вторая не получает ни одной. После второго мейотическоо деления образующиеся гаметы содержат 24 или 22 хромосомы. Такие гаметы называются анеуплоидными (количество хромосом в них не равно 23, нормальному гаплоидному набору человека). При оплодотворении анэуплоидной гаметы нормальной образуется анэуплоидная зигота, имеющая или три одинаковые хромосомы (трисомия) или только одну (моносомия). Трисомия или моносомия половых хромосом обычно совместима с жизнью, например, синдром Клайнфельтера (ХХY), синдром Тернера (ХО). При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна. Некоторые аутосомальные трисомии (21, 13 и 18) совместимы с жизнью, но связаны с тяжелыми нарушениями. 

- Нерасхождение хромосом на ранних этапах развития зиготы приводит и развитию мозаицизма: присутствию в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций. Фенотипические проявления нарушений колеблятся от нормы к классическим проявлениям хромосомных аберраций. Так, например, у человека с мозаичным кариотипом Тернера (45, Х/46, ХХ) проявления будут колебаться от признаков нормальной женщины до проявлений классического синдрома Тернера (45, ХО). 

- Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 и 5 хромосом приводит к развитию хорошо изученных синдромов (синдром Вольфа и синдром кошачьего крика соответственно). Частичная делеция хромосом часто определяется в опухолевых клетках (см. Общее учение об опухолях и Опухоли из кроветворной ткани). 

- Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. Наиболее известной сбалансированной транслокацией является перенос целой 21_ой хромосомы в 14_ую хромосому. Такие люди имеют 45 хромосом с отсутствием одной 14 и одной 21 хромосомы и наличием ненормальной большой хромосомы, содержащей материал обоих хромосом (14 и 21); в основном поражаются мужчины, кариотип которых обзначается как 45, XY, t (14; 21). У таких людей могут формироваться аномальные гаметы, в результате чего у потомков может развиваться моносомия 21 (несовместимая с жизнью) или транслокационный тип синдрома Дауна. Другие типы сбалансированных транслокаций являются причиной привычных, или повторяющихся абортов. 

- Изменения в единичном нуклеотиде - проявляются нарушением расшифровки триплетного кода, но не вызывает определяемых структурных изменений в хромосомах. Эти нарушения названы болезнями единичного нуклеотида. 

Причины хромосомных аберраций

Большинство хромосомных дефектов происходит «случайно», то есть без видимой причины, но в некоторых случаях она может быть установлена: 
Увеличение возраста матери - при увеличении возраста матери происходит учащение случаев нерасхождения хромосом, подтверждением чего является трисомия 21_ой хромосомы (синдром Дауна). Риск трисомии 21_ой хромосомы, который составляет 1:1500 живорожденных у женщин в возрасте моложе 30 лет, увеличивается до 1:30 у женщин старше 45 лет. Поэтому беременным женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется производить хромосомный анализ клеток плода, полученных при амниоцентезе. Увеличение материнского возраста также связано с другими синдромами нерасхождения хромосом, например, синдром Кляйнфельтера. 
Ионизирующее излучение - увеличение количества случаев хромосомных аберраций наблюдалось у людей, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки. Не существует «безопасной» дозы ионизирующй радиации, поэтому диагностическое рентген-исследование брюшной полости у беременных дожно производиться только в исключительных случаях. 
Медикаменты и другие химические вещества являются менее частой причиной структурных изменений хромосом. Использование противоопухолевых лекарств, которые нарушают синтез ДНК, в ранние сроки беременности могут привести к гибели плода. Множество широко используемых лекарств, в том числе и аспирин, вызывают изменения кариотипа в тканевых культурах; однако такой эффект in vivo не описан.

Наиболее частые аутосомные нарушения

Синдром Дауна - трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.

С возрастом существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет число детей ссиндромом Дауна снизилось на 17-20%. Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой.

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94-95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы (47+21/46). Примерно 3-4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% - транслокации, возникшие de novo.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врождённые пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и др. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины.

Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врождённый порок сердца, клинодакш. шя. характерные изменения дерматоглифики (четырёхпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко. Частота какого-либо симптома в 100% случаев, кроме низкого роста, не отмечена.

аутосомный аберрация хромосомный нарушение

Наиболее частые внешние признаки синдрома Дауна

Основные врождённые пороки внутренних органов при синдроме Дауна

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и то и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).

Реакция детей с синдромом Дауна на факторы окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен авитаминоз.

Врождённые пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с синдромом Дауна часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием изменённого иммунитета и недостаточности репарационных систем (для повреждённой ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных с синдромом Дауна.

Синдром Эдварда - трисомия 18 хромосомы - встречается редко. Синдром Эдварда или trisomy 18 - серьезное состояние, часто связываемое с другой структурной ненормальностью, часто сказывается и на других частях тела (особенно часто - сжатый кулак), сердце (около 40% младенцев), мозга и/или лица. Когда эти дефекты найдены в дополнение к КСС, есть большая вероятность Trisomy 18, и матери рекомендуется провести Amniocentesis, чтобы определить, имеет ли плод это состояние. 

Много зародышей с этим состоянием умирают до рождения. Дети с Trisomy 18 всегда умственно отсталые и могут иметь много физических врождённых дефектов. T_18 вызывает множественные аномалии у плода и, в конечном счете, несовместим с жизнью. Большинство детей с Trisomy 18 умирает до достижения ими 1_летнего из возраста. Проблема гена случается наиболее часто случайно, хотя более вероятна у старших женщин, и семейное наследование очень редко. Смешанный вариант, известный как мозаицизм, который появляется, когда половина генов органа нормальна, а половина несет Т_18, ведя к менее серьезному изменению.

Среди наиболее частых врождённых аномалий, ассоциированных с T_18:

· гидроцефалия

· дефект нервной трубки

· кистозная гигрома

· «скрюченные» пальцы рук

· ступни рокера

· дефекты межжелудочковой перегородки

· микрогнатия

· ступни-молоты

· сжатые в кулаки руки

· диафрагмальная грыжа

· омфалоцеле

· серьезное ограничение роста

Уточнение диагноза

Для подтверждения диагноза необходимо провести амниоцентез или биопсию плаценты. Оба метода выполняются под контролем ультразвука. 

Амниоцентез может сообщить с точностью на 99%, если зародыш имеет ненормальность хромосомы. Амниоцентез, когда выполнен между 15 и 22 неделями беременности, имеет риск 1/250 прерываний беременности или серьезных осложнений. Это означает, что более чем 99.5% женщин, кто имеют это испытание, не будет иметь никаких осложнений беременности из-за этой процедуры. При амниоцентезе исследуют клетки кожи ребенка. Иногда (около 1/200) при амниоцентезе не получают материал и потребуется повторить исследование. 

Результат после амниоцентеза готов приблизительно через 11-14 дней, а после биопсии плаценты через 48-72 часа. Очень редко структура гена плаценты не та же самая что у ребенка, и результат может вводить в заблуждение. 

Главный недостаток, оба эти диагностические процедуры - связанны с риском прерывания беременности. Для амниоцентеза риск приблизительно 0.5% и для биопсии плаценты 1-2%.

Синдром Патау (трисомия 13) - хромосомное заболевание, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13.

Частота синдрома среди новорожденных составляет 1:7000. Оба пола поражаются с равной частотой. Майже в 50% случаев беременность осложняется многоводьем. Масса при рождении значительно ниже нормы: часто в родах отмечается асфиксия (кислородное голодание).

Клинические проявления: микроцефальний череп с низким скошенным лбом, вдавленными височными участками и дефектами кожи. Глазные щели узкие, расположены горизонтально, недоразвитые глазные яблоки, наблюдается помутнение роговицы. Нос сплюснутый, широкий, с впалой переносицей и тупым втянутым кончиком. Ушные раковины расположены очень низко, маленькие мочки прижаты к голове, завитки неправильной формы. Неправильное развитие кортиевого органа часто приводит к глухоте. Одним из основных признаков синдрома является «заячья губа» и «волчья пасть».

Аномалии со стороны костно-мышечной системы отмечаются в виде полидактилии, флексорного положение кистей со своеобразным расположением пальцев: II IV согнуты, прижаты к ладони и перекрыты I и V пальцами. У детей диагностируют пупочные и паховые грыжи, аномалии наружных половых органов: крипторхизм, гипоплазию мошонки, полового члена у мальчиков и гипертрофию клитора и стыдных губ у девочек.

Дети, которые прожили больше 3 месяцев, имеют глубокую умственную отсталость, у них часто встречается судорожный синдром. При патологическом исследовании наблюдаются множественные дефекты развития почти всех систем органов. Масса мозга уменьшена, недоразвитые или отсутствуют обонятельные тракты и луковицы, мозг часто разделен на полушария, отмечается гипоплазия перекрестка зрительного нерва, гидроцефалия.

Почти всегда присутствуют аномалии сердца и сосудов: дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, незаращение артериального протока, патология клапанного аппарата, стеноз легочной артерии. Половина больных синдромом Патау имеют пороки развития почек и мочевыводних путей: кистозная почка, гидронефроз, плазия почек, удвоение почек и др. Довольно часто встречаются различные дефекты и аномалии положения органов пищеварения: аномалии кишечника, патологии брыжейки (дупликатура брюшины, посредством которой полые органы брюшной полости прикреплены к задней стенке живота), дивертикул Меккеля, кистозно-фиброзные изменения поджелудочной железы. У 50% девочек наблюдается удвоение влагалища и двурогая матка.

Дерматоглифические изменения характеризуются поперечной ладонной складкой, дистальным расположением осевого трирадиуса, повышенной частотой радиальных петель и дуг, в основном на 1_м пальце руки, частота узоров на теноре повышена.

Цитогенетические обследования выявляют регулярную трисомию хромосомы 13 в 80% наблюдений. В других случаях отмечаются различные формы мозаицизма с участием трисомного клона, транслокации, обычного типа I (D/13 и G/13). Описаны случаи частичной трисомии 13, что является следствием или перицентричной инверсии или сбалансированной транслокации у родителей. Если при мозаицизме встречаются в основном ее же фенотипически признаки, что и при «регулярной» трисомии, то клинические симптомы частичной трисомии хромосомы 13 могут отличаться от классического синдрома Патау в зависимости от того, какой фрагмент находится в трисомном состоянии.

Прогноз для жизни при синдроме Патау неблагоприятный, средняя продолжительность жизни 130 дней, 60% больных умирают в течение первых 3 мес. после рождения, только около 10% детей живут больше года.

Синдром кошачьего крика (сri du chat) - это нарушение вызвано делецией короткого плеча 5 хромосомы. Мяуканье и звуки, подобные кошачьему крику типичны для этой патологии. Часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца. Срок жизни таких больных незначительно выше, чем у пациентов с трисомией 18 и 13 хромосом.

Размещено на Allbest.ru