Лихорадка неясного генеза

Лихорадка неясного генеза

Это выработавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма высших животных и человека, выражающаяся в ненормальном повышении температуры тела больного.

Еще врачам древности было известно, что повышение температуры тела является одним из признаков многих заболеваний, которые часто называли просто «лихорадкой». После того как в 1868 г. немецкий клиницист Вандерлих указал на значение измерения температуры тела, термометрия стала одним из немногих простых методов объективизации и количественной оценки заболевания. После введения термометрии стало уже не принято говорить о том, что больной страдает «лихорадкой». Задача врача заключалась в установлении причины лихорадки. Однако уровень медицинских технологий прошлого не всегда позволял достоверно определить причину лихорадочных состояний, особенно длительных. Многие клиницисты прошлого, базировавшиеся в диагностике лишь на личном опыте и интуиции, снискали себе высокую врачебную репутацию именно благодаря успешной диагностике лихорадочных заболеваний. По мере совершенствования старых и появления новых диагностических методов наметился прогресс в расшифровке причин многих случаев лихорадок.

Температура тела относится к числу физиологических констант организма. Лихорадка - повышение температуры тела под влиянием болезни - может быть кратковременной или длительной. Она может возникнуть одновременно с другими признаками болезни (например, при крупозной пневмонии), присоединиться к ним (например, при инфаркте миокарда) или появиться значительно раньше их. В последнем случае лихорадка в течение некоторого времени доминирует в картине болезни или оказывается даже ее единственным клинически очевидным проявлением.

Это служит причиной трудностей в диагностике данного состояния. Терморегуляция организма осуществляется рефлекторно и является показателем общего состояния здоровья. Возникновение лихорадки (>37,2°С при подмышечном измерении и >37,8°С при оральном и ректальном) связано с ответной, защитно-адаптационной реакцией организма на болезнь.

Термин «лихорадка неясного генеза» был предложен для определения лихорадочных состояний, соответствующих следующим критериям:

Заболевание продолжается более 3 недель при отсутствии острых инфекций;

Температура тела поднимается свыше 38.3°С;

После пребывания и обследования больного в стационаре с применением рутинного лабораторного и рентгенологического обследования, диагноз остается неясным.

Классификация лихорадки неясного генеза.

I. По варианту течения лихорадки неясного генеза:

1) классический - болезнь Лайма, синдром хронической усталости;

2) нозокомиальный - лихорадка появляется у больных, поступивших в стационар и получающих интенсивную терапию спустя 2 и более суток после госпитализации;

3) нейтропенический - количество нейтрофилов < 500 на 1 мкл или их снижение прогнозируется через 1-2 дня при бактериальных инфекциях, кандидозе, герпесе;

4) ВИЧ-ассоциированный - ВИЧ-инфекция в сочетании с токсоплазмозом, цитомегаловирусом, гистоплазмозом, микобактериозом, криптококкозом).

II. По длительности лихорадка может быть:

1) острой - до 15 дней,

2) подострой - 16-45 дней,

3) хронической - более 45 дней.

III. По характеру изменений температурной кривой во времени различают лихорадки:

1) постоянную - в течение нескольких суток наблюдается высокая (~ 39°С) температура тела с суточными колебаниями в пределах 1°С (сыпной тиф, крупозная пневмония, и др.);

2) послабляющую - в течение суток температура колеблется от 1 до 2°С, но не достигает нормальных показателей (при гнойных заболеваниях);

3) перемежающуюся - с чередованием периодов (1-3 дня) нормальной и очень высокой температуры тела (малярия);

4) гектическую - наблюдаются значительные (более 3°С) суточные или с промежутками в несколько часов изменения температуры с резкими перепадами (септические состояния);

5) возвратную - период повышения температуры (до 39-40°С) сменяется периодом субфебрильной или нормальной температуры (возвратный тиф);

6) волнообразную - проявляющуюся в постепенном (изо дня в день) повышении и аналогичном постепенном понижении температуры (лимфогранулематоз, бруцеллез);

7) неправильную - не отмечается закономерности суточных колебаний температуры (ревматизм, пневмония, грипп, онкологические заболевания);

8) извращенную - утренние показания температуры выше вечерних (туберкулез, вирусные инфекции, сепсис).

Этиология лихорадки неизвестного генеза.

Воспаление - стереотипная реакция организма на повреждение, при этом в процесс вовлекаются комбинации клеток и их эффектов: медиаторов, цитокинов, гормонов, иммунных комплексов (аллергическое; асептическое; иммунное воспаление). Лихорадка - это симптом развития воспаления.

Лихорадка является результатом воздействия различных стимулов, которые перестраивают гипоталамус на поддержание температуры на более высоком уровне, чем в норме. Например, был «запрограммирован» на уровень 35-37, а стал работать на уровне 37-39.

К цитокинам, влияющим на центр терморегуляции гипоталамуса, относятся: интерлейкин 1б, 1в, 6, 8, 11 (IL1б, 1в, 6, 8, 11), интерферон б и г (INF б и г), фактор некроза опухоли б и в (TNF), воспалительный макрофагальный белок 1 (MIP 1). Данные биологически активные вещества получили название вторичных (лейкоцитарных, эндогенных) пирогенов.

Те вещества, которые активируют иммунокомпетентные клетки и индуцируют выделение ими цитокинов, получили название первичных пирогенов. Первичные пирогенны по сути являются антигенами и могут быть:

- экзогенными - вирусные, бактериальные, грибковые, лекарственные и др. (лихорадка при инфекционных и аллергических заболеваниях).

- эндогенными - опухоль-специфические антигены, аутоантигены, которые образуются в организме при нарушении иммунологической толерантности, а также модификации собственных антигенов и разрушении собственных клеток в результате действия разнообразных повреждающих факторов, вызывающих некроз.

Наиболее сильными распространенными экзогенными пирогенами служат капсульные термостабильные липополисахариды (ЛПС) Грам-отрицательных бактерий (Грам-положительные бактерии ЛПС не содержат). Пирогенный эффект ЛПС оказывают даже в микродозах - до 0,1 нг/кг массы тела. В самой бактериальной клетке ЛПС выполняют различные функции. Они защищают клетку от внешних неблагоприятных факторов (например, от действия антибиотиков). ЛПС необходимы бактериям и для размножения.

Молекула ЛПС состоит из двух главных частей: липида А и полисахарида.

Липид А, воздействуя на макрофаги человека, вызывает образование в них вторичных пирогенов. Одновременно липид А стимулирует иммунную систему человека и таким образом повышает его резистентность к инфекциям и злокачественным новообразованиям. После введения синтетического липида А было установлено, что только целая его молекула обладает набором перечисленных выше свойств.

Лихорадка у человека развивается при введении ему 200 нг (одна пятимиллионная грамма) липополисахарида, полученного из кишечной палочки.

Полисахарид подразделяется на две части: «сердцевинный» олигосахарид (способность вырабатывать антитела очень слабая) и О-специфическую цепь (вызывает образование антител в организме человека, которые способны опознавать и обезвреживать ЛПС).

Липид А взаимодействует с поверхностными рецепторами CD14 на макрофагах, других антиген-представляющих клетках и гранулоцитах, вызывая их активацию и, в том числе, синтез ими вторичных пирогенов. Введение чистого синтетического липида А животным воспроизводит лихорадку, ответ острой фазы, а при больших дозах - токсический шок. ЛПС также является активатором системы комплемента и сторожевой полисистемы крови.

Большое количество ЛПС находится в зубном налете и вызывает активацию местных макрофагов, гранулоцитов и лимфоцитов, продукты которых разрушают зуб и десну в ходе кариеса и периодонтита.

Нейтрофилы человека содержат фермент ацидоксиацилгидролазу, который разрушает липид А и снижает его активность более чем в 100 раз. Считается, что именно этот фермент ответственен за дезинтокацию при инфекциях Грам-отрицательной микрофлорой.

Грам-положительные бактерии, а также грибки являются богатыми источниками термолабильных экзогенных пирогенов (липотейхоевая кислота, пептидогликан, различные экзотоксины и энтеротоксины, например, дифтерийный, стафилококковый, стрептококковый). Например, энтеротоксин энтеропатогенного стафилококка Е может рассматриваться как сильный экзогенный пироген.

Энтеротоксины являются сильными стимуляторами цитокинового каскада и могут в ряде случаев вызвать тяжелый токсический шок. Описаны случаи тяжелого шока от введения в рану или даже во влагалище тампонов, обсемененных токсигенными штаммами золотистого стафилококка. Особенностью этой группы экзогенных пирогенов является их активное прямое взаимодействие с лимфоцитами.

Вирусы, риккетсии и спирохеты не обладают липополисахаридами или экзо- и эндотоксинами. Однако при попадании в макрофаги и взаимодействии с лимфоцитами они активируют продукцию пирогенных цитокинов. Особенно активны в этом отношении вирусы, являющиеся поликлональными неспецифическими стимуляторами лимфоцитов (вирус Эпштайна - Барр, вирус герпеса). Пирогенными и цитокинстимулирующими свойствами обладают так называемые Т-независимые антигены. Помимо ЛПС, к этой группе принадлежат капсульные полисахариды бактерий - леван, декстран, а также полимерный флагеллин жгутиковых, фиколл и пептиды из правовращающих аминокислот. Все эти агенты непосредственно сшивают поверхностные иммуноглобулины В-лимфоцитов, активируют их различные клоны (поликлональная активация), а также стимулируют продукцию макрофагами IL-1, IL-6 и TNF.

Существуют неинфекционные экзогенные пирогены, вызывающие асептическую лихорадку. Это фармацевтические препараты с ЛПС и их компонентами.

Путем специальной химической обработки из клеточных мембран различных бактерий были выделены высокоочищенные пирогены, которые применяются в экспериментах и в клинике (пирогенал, пиромен и др.). По химическому составу они представляют собой свободные от белка полисахариды или липополисахариды, содержащие липоид А.

Препараты бактериальных пирогенов активны для человека и собаки в дозах около 1 мкг на 1 кг массы при внутривенном или внутримышечном введении. Тестирование пирогенов проводится на кроликах, которые обладают большей чувствительностью. Лихорадка у кролика возникает через 30-60 мин после парентерального введения пирогена; подъем температуры держится в течение 4-5 ч. Повторное введение препарата оказывается эффективным только при применении больших доз - возникает толерантность.

Очищенные пирогены (липополисахариды) термостабильны, не токсичны, их антигенные свойства слабо выражены. Токсическое их действие проявляется лишь при введении доз, в сотни тысяч раз превышающих минимальную пирогенную. Полагают, что пирогенные и токсические свойства липополисахаридов обусловлены различными химическими группировками.

Патогенез лихорадки неясного генеза

В организме всегда поддерживается баланс между образованием тепла (как продукта всех обменных процессов) и отдачей тепла (через кожу, лёгкие, фекалии и мочу). Эти процессоры регулируются тепловым центром гипоталамуса, который действует как термостат. При повышении температуры гипоталамус даёт команду на вазодилатацию и потливость. При снижении температуры поступает команда на сужение кожных сосудов, мышечную дрожь.

В механизме развития лихорадки ведущая роль принадлежит пирогенным веществам.

Экзогенный пироген попадая в кровь присоединяется к белку плазмы (LBP = LPS-binding protein). Этот комплекс взаимодействует с рецептором типа CD14 на мембране макрофага, и макрофаги в ответ высвобождают в плазму множество вторичных (эндогенных) пирогенов. По некоторым данным, цитокины, относящиеся к эндогенным пирогенам, по своей пирогенной активности распределяются следующим образом:

IL-1>IL-6>TNF>IL-8.

Одновременно с интерлейкинами и TNF макрофаги выделяют простагландин Е2, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоксан А2, свободные кислородные радикалы, перекись водорода, оксид азота и т.д.

Совокупное действие этих веществ (в зависимости от их концентрации в плазме крови) либо стимулируют «защитные силы» организма, либо приводят к его разрушению и смерти.

Неинфекционная (асептическая) лихорадка в естественных условиях (в клинике) развивается при повреждении тканей механическими, термическими и рядом других факторов (ионизирующее излучение, некроз, распад опухоли, комплекс антиген-антитело). Под влиянием перечисленных выше факторов (воздействий) макрофаги активируются и начинают выделять вторичные эндогенные пирогены.

Итак, экзогенные пирогены действуют путем стимуляции в макрофагальных и других мезенхимальных клетках эдогенных пирогенов. Эндогенные пирогены (кроме макрофагального воспалительного белка-1) не проходят через гематоэнцефалический барьер, непроницаемый для крупных гидрофильных молекул полипептидов. Они проникают не собственно в ткань мозга, а только в organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) - один из так называемых циркумвентрикулярных органов, т.е. небольших участков мозговой ткани, как бы «вынесенных за барьер». Действуя на эндотелий сосудистого органа пограничной пластинки, который также чувствителен к ЛПС, эндогенные пирогены усиливают продукцию клетками внутренней сосудистой выстилки простагландинов.

Уникальной способностью макрофагального воспалительного белка-1, секретируемого, в частности, при септицемии, является независимость его действия от простагландинов на центр терморегуляции. Хотя эндогенные пирогены не проходят через гематоэнцефалический барьер, считается, что они, очевидно, действуют путем запуска продукции простагландинов в эталонных нейронах преоптической области переднего гипоталамуса.

Главными медиаторами действия пирогенов служат простагландины Е1 и особенно Е2. Кроме простагландинов во внутриклеточном опосредовании эффекта эндопирогенов могут принимать участие цАМФ и белковые трансмиттеры, поскольку действие пирогенов тормозят блокаторы белкового синтеза, а уровень циклических нуклеотидов в клетках возрастает под влиянием блокирующих фосфодиэстераз простагландинов.

Под воздействием простагландинов нейроны эталонного центра теряют кальций, отчего паттерн их импульсации меняется, и они повышают установочную точку температурного гомеостаза. От этого нормальная температура начинает восприниматься гипоталамусом как пониженная. Активизируются симпатические центры, ограничивающие теплоотдачу и стимулирующие сократительный и несократительный термогенез. В настоящее время существует мнение, что лихорадка может возникать при раздражении афферентных волокон вагуса цитокинами, выделяющимися клетками Купфера. Нервные импульсы через продолговатый мозг поступают в преоптическую зону и OVLT, где усиливается продукция простагландинов Е2.

Роль других отделов центральной нервной системы в развитии лихорадки.

1. Кора головного мозга и подкорковые центры. Развитие лихорадочной реакции тесно связано с функциональным состоянием коры головного мозга и подкорковых центров терморегуляции.

В классическом эксперименте с тепловым уколом в область серого бугра было доказано участие центральной нервной системы в повышении температуры.

В экспериментальных условиях удается вызвать условно-рефлекторную лихорадку у собак. Лихорадка возникает на индифферентный сигнал после 10-кратного его сочетания с введением бактериальной культуры.

Температура тела у человека может повыситься под влиянием гипноза, при психических заболеваниях, истерии. Описаны случаи кратковременного повышения температуры у ораторов, артистов, экзаменующихся студентов. Перечисленные примеры указывают на то, что смещение постоянного температурного уровня организма выше нормы возможно и за счет чисто нервных влияний на центр терморегуляции без воздействия пирогенов. Механизм подобных лихорадок пока не выяснен.

Фармакологические препараты, изменяющие соотношение возбудительного и тормозного процессов в коре головного мозга, влияют на характер лихорадочной реакции. Например, после введения животному кофеина, фенамина или тиреоидина температурная реакция на пирогенные вещества становится более выраженной. После введения бромида натрия температура при тех же условиях повышается незначительно.

У животных, лишенных коры, таламуса и полосатого тела, сохраняется теплорегуляция и способность лихорадить. Например, у собак с двусторонней декортикацией лихорадка протекает даже с большим подъемом температуры, чем у интактных животных. По-видимому, при декортикации устраняется тормозящее влияние коры на нижележащие центры.

При глубоком эфирном наркозе в условиях угнетения подкорковых центров лихорадка резко подавляется.

2. Спинной мозг. Травматические повреждения спинного мозга могут сопровождаться нарушением терморегуляции, что обусловлено главным образом выпадением эффекторных механизмов поддерживания температурного гомеостаза. Так при высокой перерезке спинного мозга в шейном отделе животное утрачивает терморегуляцию и не может лихорадить. Только спустя несколько дней устанавливается относительная гомойотермия, по-видимому, за счет функционирования термочувствительных нейронов, расположенных в нижних шейных и верхних грудных сегментах (Хензель Г., 1973). У таких животных можно вызвать экспериментальную лихорадку, но она протекает в ослабленной форме. При более низком уровне перерезки спинного мозга (в грудном или поясничном отделах) терморегуляция восстанавливается после выхода из состояния спинального шока, и экспериментальные животные отвечают лихорадочной реакцией на введение пирогенов.

3. Нервные рецепторы. На термочувствительные периферические рецепторы пирогены не действуют. Адекватные (холодовые и тепловые) раздражения терморецепторов лихорадку не вызывают. Неспецифические (механические, химические) раздражения нетермочувствительных рецепторов в отдельных рефлексогенных зонах могут по-разному влиять на температуру тела и развитие лихорадки. Например, раздражение брюшины частицами пемзы, скипидаром или инъекция раздражающих веществ (в том числе и экзопирогенов) в корковую ткань почки вызывают быстрое падение температуры тела на 0,5-1,0°С и более и задерживают на известное время развитие лихорадки при введении пирогенов в кровь (Веселкин П.Н., 1966, и др.). Однако при бужировании уретры, при острых приступах желчнокаменной и почечнокаменной болезни описано возникновение типичных лихорадочных приступов с быстрым подъемом температуры и потрясающим ознобом. В свое время С.П. Боткин считал их рефлекторными. Сейчас их склонны объяснять образованием лейкоцитарного пирогена на почве повреждения в подобных случаях слизистых оболочек и развития элементов воспаления.

Возможно, что рефлексы с этих зон одновременно повышают чувствительность центров к пирогенам. В эксперименте показано, что введение экзопирогенов в зону повышенной кожной чувствительности усиливает, тогда как введение их в деафферентированную кожу задерживает развитие лихорадки.

лихорадклихорадка терморегуляция пироген генеза нервный центральный приспособительный

Размещено на Allbest.ru