Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

РЕФЕРАТ

ЦИРКАДНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

1. Основные определения

Амплитудно-фазные характеристики физиологических и биохимических циркадных ритмов важны с точки зрения прогнозирования зависимых от времени проявлений многих заболеваний организма. Более того, биологические ритмы организма могут существенно влиять на результаты диагностических тестов и ответ пациента на терапевтические вмешательства. Симптомы ряда заболеваний, их периоды обострения и ремиссии также имеют определённую цикличность.

Биологические ритмы характеризуются периодом, амплитудой и фазой.

Период - время, необходимое для полного завершения одного цикла. Ритмы с периодом, близким или равным 24 ч, называют циркадными, с более короткими периодами - ультрадианными, более длинными - инфрадианными. Примеры ритмов разной периодичности приведены в табл. 1.

Высокочастотные осцилляции электрических импульсов сердца и головного мозга, секреция гормонов - наиболее демонстративные примеры ультрадианных ритмов. Менструальный и сезонные циклы - наиболее известные примеры длительных ритмов.

Таблица 1. Примеры биологических ритмов разной периодичности

Амплитуда - величина показателя биологической функции в определённый момент времени. Величина амплитуды колебаний биологических параметров изменяется в разные возрастные периоды и в зависимости от состояния здоровья. Средней амплитудой характеризуются циркадные колебания ЧСС или АД, большой - концентрации адреналина или кортизола в сыворотке.

Фаза, или стадия, отражает время пиковых и минимальных значений показателя. амплитуда биологический ритм хронофармакотерапия

Ритмичность процессов представляет основное свойство живой материи: клеток, тканей и органов. Биологические ритмы - следствие эволюции живых организмов и их приспособления к окружающей среде. Биологические ритмы координируются «внутренними часами» организма, которые работают на разных уровнях организации организма, доминирующая роль принадлежит супрахиазматическому ядру гипоталамуса. Внутренний период циркадных часов человеческого организма составляет приблизительно 24 ч, но у большинства людей он несколько длиннее. Внешние синхронизаторы - периодические сигналы окружающей среды - используются организмом для калибровки внутренних биологических часов. Наиболее важными внешними синхронизаторами служат: время восхода и захода солнца, продолжительность светового дня, чередование ночного сна и дневной активности. Внешние синхронизирующие сигналы «свет/ темнота» отвечают за приспособление ииркадных ритмов организма к новым периодам сна и бодрствования при изменении привычного режима работы или быстрой смене часовых поясов. В последнем случае происходит десинхронизация временной взаимосвязи пиков и спадов циркадных ритмов, что приводит к гранзиторному дефициту биологических и когнитивных функций до тех пор, пока ритмы не будут ресинхронизированы. У большинства людей, придерживающихся стабильного чередования периодов активности и отдыха, пики и спады биологических ритмов достаточно точно предсказуемы. Напротив, у людей с непостоянными периодами активности и отдыха (например, лиц с ротирующимся графиком работы) они прогнозируются менее точно.

2. Циркадные ритмы некоторых биологических функций организма и хронических заболеваний

Результаты многочисленных исследований биологических ритмов позволили определить временную организацию функций человеческого организма. На рис. 1 представлены циркадные пики некоторых ритмов организма. Пик базальной секреции желудочного сока, количества лейкоцитов, тиреотропного гормона (ТТГ) приходится на начальные часы ночного сна. На более поздние часы ночного сна приходятся пики количества лимфоцитов и эозинофилов, концентрации мелатонина, пролактина, АКТГ, фолликулостимулируюшего гормона и лютеинизирующего гормона. На ранние утренние часы приходятся пики концентраций кортизола, альдостерона, тестостерона, агрегации тромбоцитов и вязкости крови, на более поздние утренние часы - пик концентрации гемоглобина. Спирометрические параметры функции лёгких, температура тела и концентрация инсулина имеют максимальные значения в дневные часы, концентрация холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке - в вечерние.

Определённую циркадную цикличность имеют не только колебания физиологических и биохимических параметров организма, но и выраженность симптомов ряда заболеваний (рис. 2).

Так, симптомы язвенной болезни двенадцатипёрстной кишки, хронической сердечной недостаточности наиболее выражены в ночное время. Приступы бронхиальной астмы в 100 раз чаше отмечают в ночное время, чем в дневное. Риск смерти от астмы и внезапной смерти новорожденных максимален в ранние утренние часы. Симптомы аллергического ринита и ревматоидного артрита наиболее выражены утром. Максимум приступов мигрени, желудочковых нарушений ритма, тромбоэмболий лёгочной артерии со смертельным исходом, гипертонических кризов приходится на начало дневной активности человека. Настроение у людей, страдающих депрессией, значительно хуже утром и улучшается после полудня и ближе к вечеру. Симптомы остеоартроза доставляют наибольшее беспокойство больным после полудня и вечером, а риск перфорации или кровотечения из язвы максимален в дневное время.

Ритмичность биологических функций и статуса заболевания имеют также отчётливую периодичность в зависимости от дня недели, фазы менструального цикла и времени года.

Рис. 1. Циркадные пики некоторых биологических параметров человеческого организма

Рис. 2. Циркадные ритмы обострений некоторых хронических заболеваний

3. Циркадная организация гуморальных факторов, влияющих на артериальное давление и сердечно-сосудистую систему

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Циркадные колебания активности проренина, ренина, апгиотензина II и альдостсрона хорошо документированы как у здоровых, так и людей, страдающих АГ. Пики активности ренина и альдостерона плазмы приходятся на утренние часы и сохраняются (хоть и менее выраженно) у людей, которые бодрствуют в течение всех 24 ч. Есть также данные о наличии ультрадианных осцилляции активности ренина плазмы с периодом около 100 мин. Такая периодичность коррелирует с фазами сна: активность ренина плазмы снижается в ЯЕМ-фазу и имеет пиковые значения в моменты перехода от глубокого к поверхностному сну, причём такое соотношение сохраняется и у пациентов с нарушениями структуры сна на фоне введения нейролептиков. Циркадные ритмы активности ренина, ангиотензина II и альдостерона частично детерминированы дофаминергическими механизмами, а также модулируются симпатической нервной системой. Эндогенные циркадные ритмы активности ренина плазмы определяют выраженность ответа организма на внешние воздействия: максимальное увеличение активности ренина плазмы при физической нагрузке наблюдается в период от 16:00 до 4:00. Циркадный ритм альдостерона плазмы определяется суточным ритмом секреции АКТГ. при этом ренин-ангиотензиновая и дофаминергическая системы играют минимальную роль. АКТГ, секретирующийся в больших количествах во время сна, определяет секрецию альдостерона в ночное время. В дневные часы в регуляции активности альдостерона принимает РААС.

Функция почек. Циркадные ритмы почечного кровотока, СКФ. объёма мочи, экскреции натрия, калия, хлора хорошо изучены. Эти ритмы не зависят от времени приёма пиши, сна, чередования положения тела человека и периодов активности в течение суток. Экскреция креатина на протяжении суток постоянна. Почечный кровоток, сопротивление сосудов почек и СКФ снижаются ночью, но снижение выработки мочи в это время значительно более выражено, чем перечисленные изменения. Это лает возможность предполагать существование суточной ритмичности канальцевой реабсорбции с пиком в ночное время. Натрий, калий и альдостерон в большей степени экскретируются днём, чем ночью, экскреция же натрий-уретической субстанции калликреина постоянна на протяжении суток. Ночное время характеризуется сдвигом баланса между натри ивы водя щи ми и натрий-сберегающими системами в пользу натрийуреза (то есть низким отношением альдостерон / калликреин). Циркадный ритм почечного метаболизма натрия и калия детерминируется колебаниями секреции альдостерона и минимальными влияниями симпатической нервной системы. Определённую роль играет дофаминергическая система и предсердные натрий-уретические пептиды. Циркадные ритмы почечной гемодинамики вносят значительный вклад в регуляцию суточных колебаний АД.

Гипоталамо-гипофизарпо-надпочечниковая система. Эндогенная циркадная организация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы очень сложна. Ритмы секреции АКТГ и кортизола, чувствительности коры надпочечников к эндогенному АКТГ хорошо изучены. В модуляции кортикотропной функции и ритмов продукции кортизола участвуют также катехоламины. В эксперименте на крысах показано, что подъёму концентрации кортикостерона в плазме предшествует увеличение активности фенилэтаноламин-1-метилтрансферазы - фермента, конвертирующего норадреналин в адреналин. Регуляторными функциями также обладают серотонинергические нейроны. Циркадная вариабельность концентрации кортикостероидов в плазме сохраняется в присутствии выраженного дефицита серотонина инорадреналина.

Гипоталамо-гипофизарная-щитовидная система. Активность этой эндокринной оси регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы на нескольких уровнях, оказывая прямой инотропный и хронот - ропный эффект, повышая скорость метаболизма в тканях, увеличивая чувствительность р-адренорецепторов миокарда к агонистичсским стимулам. Концентрация ТТГ характеризуется выраженной суточной ритмичностью: его уровень начинает повышаться во второй половине дня, достигает максимума после полуночи, при этом наличие ночного пика концентрации не зависит от сна. Циркадная вариабельность концентрации ТТГ - следствие серии высокочастотной пульсирующей секреции, более выраженной в ночное время по сравнению с дневным. Пик концентрации ТТГ совпадает с пиком концентрации норадреналина в щитовидной железе, симпатическая модуляция ритма секреции ТТГ осуществляется через а, - и р-адренорецепторы. Дофамин уменьшает амплитуду выбросов ТТГ, однако нейроэндокринные механизмы, ответственные за ночное повышение ТТГ, не зависят от снижения активности дофаминергических систем.

Опиоидная система. Многие пептиды опиоидной системы обладают выраженными сердечно-сосудистыми эффектами. Опиоидные рецепторы обнаружены в ЦНС, в периферических нервных ганглиях надпочечников, сердца, сосудов, почек. Описаны циркадные ритмы концентрации свободного и связанного метэнкефалина в тканях сердца нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс, ритмические колебания плазменной концентрации р-эндорфинов. Обнаружено, что у человека эндогенные опиоиды модулируют центральные механизмы контроля АД и играют важную роль в формировании ночного снижения АД.

Вазоактивные пептиды. Предсердный натрий-уретический пептид влияет на физиологические функции и системы, вовлечённые в регуляцию АД. Предсердный натрий-уретический пептид уменьшает выработку ангиотензина II, ренина, альдостерона и кагехоламинов, повышает экскрецию натрия, уровень цГМФ плазмы и мочи, что приводит к сдвигу почечного механизма «давление-натрийурез» влево (обеспечение баланса натрия при более низком уровне АД). Таким образом, предсердный натрий-уретический пептид приводит к снижению АД и уменьшению ОПСС. Повышение концентрации предсердного натрий-уретического пептида - контрмеханизм активации симпатической нервной системы. Проведённые исследования показали, что система предсердного натрий-уретического пептида участвует в кратковременной регуляции АД и электролитного баланса, в отличие от РААС, ответственной за долгосрочный контроль АД. Циркадные колебания концентрации предсердного натрий-уретического пептида не зависят от положения тела, пики концентрации приходятся на период с 23:00 до 4:00, то есть на время, когда циркадные ритмы активности ренина плазмы и альдостерона близки к своим минимальным уровням. При сердечной и почечной недостаточности обнаружен параллелизм между нарушением циркадных ритмов концентрации предсердного натрий-уретического пептида и уровня АД - отсутствие ночного пика прелссрлного натрий-урстичсского пептида и ночного снижения АД.

Улиц как с АГ, так и с нормальным уровнем АД, описаны циркадные ритмы концентрации кальпитонина и вазопрессина.

Циркадные колебания артериального давления и частоты сердечных сокращений

Нарушения циркадного ритма АД тесно связаны с нарушением активности автономной нервной системы и других нейрогумораль - ных факторов. Утренняя активация симпатической нервной системы, РААС приводит к выраженному росту АД в ранние утренние часы.

Циркадные колебания агрегации тромбоцитов фибринолитической системы

Tofler et al. (1990) показали, что период с 6:00 до 9:00 - единственный период суток, когда существенно увеличивается агрегационная способность тромбоцитов, причём если пациенты остаются в положении лёжа и не начинают дневной активности, этих изменений не наблюдается. Bresinski et al. (1991) подтвердили эту находку и показали, что ответ тромбоцитов на воздействие аденозиндифосфата и адреналина in vivo увеличивается только в том случае, если пациент встал. В этот же период суток отмечается существенное увеличение концентрации в плазме вазоактивных веществ, в том числе адреналина и норадреналина.

Kapiotis et al. (1997) продемонстрировали, что активность VII фактора и уровень ингибтора тканевого активатора плазминогс - на-I имеют циркадный характер и обуславливают гиперкоагуляцию и гипофибринолиз в утренние часы.

Таким образом, утренний подъём АД, повышение сосудистого тонуса совпадают с рядом физиологических нейрогуморальных изменений, которые наблюдаются у здоровых лиц и могут быть критическими для пациентов с АГ.

Циркадные ритмы сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений

Начало инфаркта миокарда имеет определённую дневную цикличность с пиком в часы пробуждения и подъёма. В исследовани - 5ix Multicenter Investigation of Limitation of Infarct Size и Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction Study (ISAM) серии определений креатининкиназы использовались, чтобы документировать утренний рост развития инфаркта миокарда. В исследовании ISAM в период между 8:00 и 9:00 утра инфаркты наблюдали в 3,8 раза чаще, чем между 0:00 и 1:00 ночи, при этом утренние часы были периодом риска как для пациентов с легкими, так и тяжёлыми формами ИБС. И только у пациентов, получавших p-адреноблокаторы, не наблюдали утреннего увеличения частоты инфарктов (рис. 3).

Ridker ct al. (1990) показали, что у пациентов, леченных аспирином, частота инфарктов на протяжении суток ниже, чем у нелеченных, однако и у них отмечается преобладание в утренние часы.

По данным Goldberg ct al. (1990), приблизительно у 23% пациентов отмечено начало симптомов инфаркта миокарда в течение часа после пробуждения. Сходные данные получены Willich et al. (1991), которые показали что в течение 3-4 ч после пробуждения и начала дневной активности наблюдается большая частота инфарктов миокарда, чем в остальное время.

Hjalmarson et al. (1989), проанализировав 4800 случаев острого инфаркта миокарда, показали, что преобладание инфарктов миокарда в утренние часы не выражено в подгруппах пожилых больных, курильщиков, пациентов, страдающих сахарным диабетом и ранее перенёсших инфаркт миокарда. При этом у больных с сердечной недостаточностью или перенёсших инфаркт миокарда без зубца Q отмечался отчётливый вечерний пик развития инфаркта. Исследования Thompson et al. (1985), Peters et al. (1993) показали наличие второго, менее выраженного, вечернего лика инфарктов миокарда.

По данным Rocco et al. (1987), у пациентов со стабильной стенокардией 39% эпизодов болевой и безболевой транзиторной ишемии миокарда продолжительностью 46% всего времени ишемии за сутки приходится на период от 6 до 12 ч.

И, наконец, Cannon et al. в 1997 г. документировали утренний рост начала нестабильной стенокардии и инфарктов миокарда без зубца Qy больных, включённых в исследования TIM I III Registry и TIMI IIIB.

Данные Фрамингемского исследования показали, что частота внезапной смерти также имеет циркадную зависимость с пиком в период от 7:00 до 9:00 и минимумом в период с 9:00 до 13:00. Риск внезапной смерти в среднем на 70% выше в пиковый период но сравнению с оставшимся периодом суток. Сходные данные о преобладании частоты внезапной смерти в период 7:00-11:00, в том числе у больных с сердечной недостаточностью, получили Muller et al. в 1987 г., Beherens et al. в 1997 г. При этом в последнем случае на эту закономерность не влиял приём амиодарона, а по данным исследования CAST (Cardiac arrhythmia Suprcssion Trial, 1994), у больных, получавших флекаинид, экаинид и морицизин, частота внезапной смерти н утренние часы была существенно выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Рис. 3. Увеличение числа мозговых инсультов и инфарктов миокарда в ранние утренние часы

В исследовании Venditti et al. (1996), были проанализированы пороги дефибрилляции в различные периоды суток у 134 пациентов с имплантированными кардиоверсами: максимальной величина была в период с 8:00 до 12:00, что дало основания для гипотезы, что для купирования утренних тахиаритмий требуется большее количество энергии.

Marlcr et al. и соавт. исследовали связь между временем суток и началом ишемического инсульта у 1167 неврологических больных, госпитализированных по поводу острого нарушения мозгового кровообращения по ишемичсскому типу. Максимальное число больных, у которых отмечено начало появления симптомов во время бодрствования, и больных с уже имеющимися церебральными симптомами при побуждении, отмечено в период с 8:00 до 10:00 утра. При дополнительном анализе с поправкой на возможность развития инсульта во сне было изучено время начала инсульта в течение предшествующих 8 ч сна. Даже при такой коррекции результатов максимальная частота начала инсульта у бодрствующих и спящих пациентов приходилась на период с 8:00 до 12:00. Кроме того, авторами отмечено, что у наблюдавшихся пациентов на частоту развития инсультов не повлиял приём антикоагулянтов, включая аспирин, нарфарин и дипиридамол.

Tsementzis S.A. et al. отмечают, что для геморрагического инсульта (внутриперебральных и субарахноилальных кровоизлияний) - заболевания, которое более очевидно связано с подъёмом АД, - наблюдается сходная с ишемическим циркадная зависимость: максимум также приходится на утренние часы.

4. Основы хронофармакотерапии

Хронофармако.югия изучает, как биологические ритмы влияют на фармакокинетические и фармакодинамические эффекты лекарственных препаратов.

Хронокинетика изучает влияние биологических ритмов на абсорбцию, распределение и элиминацию лекарственных веществ. Циркадные изменения желудочной секреции, пассажа пищи через ЖКТ, активности печёночных ферментов и кровотока в органах могут приводить к измерению фармакокинетики препаратов. Хронокинетические феномены могут быть специфичными для химической структуры как активного лекарственного вещества, так и составляющих лекарственных форм (таблетки, капсулы и другие). Р-Адреноблокаторы, теофиллин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - немногочисленные примеры изменения кинетики препарата в зависимости от времени назначения.

Хроножтезия - невозможность объяснить ритм-зависимые различия эффектов препаратов их фармакокинетикои. Хроноэстезия обусловлена ритмом периодов отсутствия препарата в плазме и ритмическими изменениями количества и активности рецепторов, динамикой вторичных мсссенджеров и ограничивающих механизмов метаболизма в тканях-мишенях. Примерами лекарственных препаратов, чьи эффекты зависят от биологического времени назначения, могут быть: анальгетики, антикоагулянты, агонисты и антагонисты р-адренергических рецепторов, кортикостероиды, НПВС.

Хронотоксичностъ отражает специфическую зависимость от ритма проявлений и выраженности нежелательных явлений, связанных с приёмом тех или иных препаратов. Лекарственные препараты, имеющие узкое терапевтическое окно и высокий риск нежелательных явлений (например, НПВС, синтетические кортикостероиды, противоопухолевые препараты), часто демонстрируют выраженную хронотоксичность.

Зависимость эффектов от биологических ритмов обнаружена и для некоторых антигипертензивных препаратов.

Хронотерапия - относительно новая концепция медицины. Цель хронотерапии - достижение усиления желаемых эффектов препаратов при контроле нежелательных. Эти цели могут быть достигнуты специфическим подбором времени назначения существующих лекарственных препаратов или путём создания специальных лекарственных технологий, обеспечивающих синхронизацию концентрации препаратов с циркадными ритмами заболевания. Хронотерапия показана для состояний, имеющих предсказываемые во времени колебания выраженности симптомов или риска развития жизнеугрожаюших осложнений. Кроме того, она применима, когда есть данные о зависимости развития нежелательных явлений от биологического времени назначения препаратов. В табл. 2 приведены примеры современного применения хронотсрапсвтичсских подходов к лечению некоторых состояний.

Хронотерапия артериальной гипертонии