Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА УНИФИЦИРОВАННЫХ МЕТОДОВ ВАЛИДАЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ И КОНТРОЛЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Специальность 14.04.01 - технология получения лекарств

БЕЛЯЕВ Василий Викторович

Москва - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель: Кандидат фармацевтических наук, доцент Пятигорская Наталья Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Дёмина Наталья Борисовна

доктор фармацевтических наук Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «____» 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу 117418, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «___» _______________ 2010 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д.208.040.09

доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. На территории Российской Федерации требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят формальный и, к тому же, рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать унифицированные подходы к проведению валидации аналитических методов, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

В связи с этим актуально проведение исследований по унификации основных валидационных документов: плана валидации, протоколов валидации и отчета о валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

Цель. Провести исследование и разработать унифицированные методы и формы документов по валидации в производстве лекарственных средств и практически реализовать предложенные методы для производства конкретных препаратов.

Задачи:

- изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, EMEA) методические материалы по вопросам валидации в производстве лекарственных средств;

- провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств;

- разработать унифицированные формы программ, протоколов и отчетов по валидации;

- провести валидацию конкретных технологических процессов и аналитических методик.

Научная новизна. Новизна данной темы определяется тем, что с использованием отечественных и международных документов были разработаны унифицированные методы и формы документов по проведению валидации технологических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств. Предложена методология проведения валидации очистки оборудования.

Практическая значимость. Проведена валидация:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г. Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г. Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант^®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Насл. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл.

Реализация результатов исследования. Предложенные методы и унифицированные формы документов по валидации в производстве лекарственных средств были реализованы в программе дополнительного профессионального образования специалистов сферы обращения лекарственных средств «Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств», подготовлено к изданию учебно-методическое пособие «Валидация в производстве лекарственных средств» объемом 350 печатных листов, на основании которых создана электронная версия курса лекций по валидации. Материалы протоколов и отчетов по валидации включены в «Досье на регистрацию» соответствующих лекарственных средств. Материалы диссертации внедрены на заводе по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия; на заводе «Генрих Мак Насл. Гмбх и Ко. КГ», Германия; на производственных площадках ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия; в учебный процесс ФППОПровизоров ММА им. И.М.Сеченова.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнялась в соответствии с темой «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований на 2006-2010 годы». Госрегистрация № 01220606352, а также в рамках проблемы Научного Совета РАМН № 48 «Фармация» по подпроблеме 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела».

Апробация работы. Материалы работы докладывались на конкурсе «Перспективные научные работы молодых ученых» в ММА им. И.М. Сеченова в 2008 г. и на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии в 2009 году.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, разработана и внедрена программа дополнительного профессионального образования специалистов системы обеспечения лекарственными средствами «Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств», издана монография «Валидация в производстве лекарственных средств».

Положения, выносимые на защиту. Методы и унифицированные формы документов по валидации в производстве лекарственных средств, реализованные на конкретных примерах валидации технологических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 239 страницах текста, содержит 7 таблиц и 4 рисунка. Библиография включает 136 источников, в том числе 75 на иностранных языках.

1 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1 Международные рекомендации по валидации в производстве лекарственных средств. (Литературный обзор)

Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество закладывается в процесс производства продукции, а не только проходит проверку в готовом продукте. Поэтому, создаются гарантии того, что препарат не только соответствует конечным техническим условиям, но и того, что он изготавливается в соответствии с тем же порядком действий и при тех же условиях всякий раз, когда осуществляется его выпуск. Существует немало способов контроля данного процесса: валидация составляет именно тот раздел правил GMP, благодаря которому обеспечивается устойчивость технологических систем, оборудования и процессов, и условия проведения испытаний, что позволяет выпускать неизменно качественную продукцию.

Требования к правилам организации производства и контролю качества лекарственных средств (Правила GMP), в частности к валидации, изложены в ряде руководств ICH, ВОЗ, ЕС, США, России.

Обязательность проведения валидации на фармацевтическом производстве установлена в разделе «Валидация» ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств GMP», а также ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», в соответствии которым (раздел 6) отдел контроля качества должен обеспечить валидацию методик контроля качества, при этом в наличии должны быть протоколы и отчеты по валидации аналитических методик. Однако ГОСТ Р 52249-2009 не дает рекомендации по проведению валидации аналитических методик и не дает формы протоколов и отчетов по валидации технологических процессов и методов очистки.

Отечественные и международные нормативные документы дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям её проведения на фармацевтическом производстве.

Фармацевтические фирмы при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. Такая ситуация ставит вопрос о необходимости разработки унифицированных подходов к проведению валидации на фармацевтическом производстве и грамотном документировании ее основных этапов.

1.2 Методы и объекты исследования

Основными методами исследования, использованными в работе, являются: сравнительный и контент-анализ, статистические методы, методы экспертных оценок, физико-химические методы анализов субстанций и готовых форм, а также методы изучения процессов исследуемых технологий.

В качестве информационных источников исследования использовались нормативные документы и методические рекомендации Российской Федерации, ВОЗ, ICH, ЕС, EMEA, отчетные данные фармацевтических предприятий по валидации, медицинские и фармацевтические сайты сети Интернет.

Объектом исследования явились отечественные и зарубежные нормативные и методические документы по валидации, а также технологии и аналитические методики в производстве субстанции генно-инженерного инсулина, инфузионных растворов и твердых лекарственных форм «Мексиданта» и «Ринопронта». В качестве предмета исследования изучалась подготовка и проведение валидации технологических процессов и аналитических методик при производстве этих лекарственных средств.

При определении валидационных характеристик аналитических методик использовались расчетные формулы, описанные в ГФ XI издания, USP 30.

1.3 Унификация методов и документов по валидации в производстве лекарственных средств

При проведении валидации на разных фармацевтических предприятиях используются как однотипные, повторяющиеся документы (план валидации, протоколы валидации, отчет о валидации), так и документы оригинальные, не имеющие аналогов (инструкции, схемы этапов работ и т.п.) Однотипные документы могут быть унифицированы и стандартизированы. Унификация однотипных валидационных документов заключается в установлении единообразия их состава и форм.

Поэтому нами была проведена работа по унификации основных валидационных документов: плана валидации, протоколов валидации и отчета о валидации. Основная цель унификации и стандартизации перечисленных документов - создание таких форм документов, применение которых будет экономически эффективно, повысит скорость проведения валидационных работ и упростит саму процедуру валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

3.1. План валидации. Цель и задачи. С помощью плана валидации в соединении с приложенным отчетом о валидации должно быть приведено документированное доказательство того, что процесс или аналитическая процедура приводит к получению надежных и воспроизводимых результатов (в соответствии с инструкциями, методиками анализа, руководствами по эксплуатации оборудования и требованиями GMP) и поэтому считается валидированной.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 1 - Схема жизненного цикла валидации

валидация лекарственный средство

2. Обязанности. План валидации разработан для использования только лицами, должностные полномочия и опыт которых обеспечивают надлежащее выполнение ими своих обязанностей.

Все лица, подписывающие какой-либо из документов, связанных с планом валидации, должны расписаться в Идентификационном перечне подписей во всех соответствующих разделах (план валидации, Спецификации, Квалификация монтажа, Квалификация функционирования и Квалификация эксплуатации).

Для распределения обязанностей и ответственности за проведение валидации/квалификации, написание и утверждение протоколов валидации, и др. утверждается группа валидации во главе с руководителем.

2.1. Группа валидации. Группа валидации состоит из руководителя группы валидации, исполнителя(лей) протоколов, рецензента(ов) и специалиста по валидации ООК.

2.2. Руководитель группы валидации

2.3. Исполнитель протокола

2.4. Рецензент (Лицо согласующее и проверяющее этапы валидации)

Сопутствующие документы

- график проведения работ по валидации;

- рабочие инструкции;

- соответствующие аналитические методики;

- руководства по эксплуатации оборудования.

Используемые приборы и установки. Перечислить приборы и оборудование в соответствии с рабочей инструкцией или аналитической методикой.