Основи токсикології

Размещено на http://www.allbest.ru/

Основи токсикології

Токсикологія - наука, що вивчає закони взаємодії живого організму й отрути. У ролі останнього може виявитися практично будь-яка хімічна сполука, що потрапила в організм у кількості, здатній викликати порушення життєво важливих функцій і створити небезпеку для життя. Токсичність речовини тим більша, чим менша його кількість викликає розлади життєдіяльності організму.

Припускаючи цю універсальну властивість хімічних речовин, знаменитий лікар стародавності Парацельс вважав, що «Усе є отрутою й ніщо не позбавлене отруйності». З іншого боку, давно відомо, що багато хімічних речовин, прийняті усередину в оптимальній дозі, призводять до відновлення порушених якою-небудь хворобою функцій організму й тим самим проявляють лікувальні властивості. Багато речовин є складовою частиною живого організму, тому для прояву їхніх токсичних властивостей потрібні особливі умови. Частіше токсичну дію викликають далекі живому організму речовини, які одержали назву «ксенобіотики». Деякі речовини, перебуваючи в певній кількості й стані в середовищі перебування або внутрішньому середовищі організму людини й тварин, становлять обов'язкову умову їхнього існування, наприклад мікроелементи.

Таким чином, та сама хімічна речовина може бути отрутою, ліками й необхідним для життя засобом залежно від ряду умов, при яких воно зустрічається й взаємодіє з організмом.

Звідси одне з основних завдань токсикології - виявлення й характеристика токсичних властивостей хімічних речовин, які здатні викликати в організмі тварин або людини патологічні зміни, а також вивчення умов, при яких ці властивості виникають, найбільше яскраво проявляються й зникають. Взаємодія отрути з організмом вивчається у двох аспектах: як впливає речовина на організм і що відбувається з речовиною в організмі. На перше питання можна відповісти при вивченні токсикодинаміки, а на другий - токсикокінетики речовини. Саме тому в основі загальної токсикології лежить навчання про рух токсичних речовин в організмі: шляхи їхнього надходження, розподілу, метаболічного перетворення і виведення. Патологічний стан, що розвивається внаслідок взаємодії отрути й організму, називається інтоксикацією, або отруєнням. Відповідно до прийнятої термінологією отруєнням звичайно називають тільки ті інтоксикації, які викликані «екзогенними» отрутами, що надійшли в організм ззовні. Беручи до уваги велике значення кількісного фактора як однієї з неодмінних умов розвитку отруєння, другим не менш важливим завданням токсикології є визначення зони токсичної дії досліджуваної хімічної речовини.

Основними параметрами токсикометрії є:

Lim ac - поріг одноразової дії токсичної речовини - мінімальна гранична доза, що викликає зміни показників життєдіяльності організму, що виходять за межі пристосувальних фізіологічних реакцій;

DL 50 - середньосмертельна доза, що викликає загибель 50% піддослідних тварин при певному способі введення і двотижневому строку наступного спостереження. Виражається в міліграмах речовини на 1 кг маси тіла тварини;

CL 50 - концентрація, що викликає загибель 50% піддослідних тварин при інгаляційному введенні, виражається в міліграмах на 1 м 3 повітря;

ПДК - гранично допустима концентрація речовини в повітрі, виражається в міліграмах на 1 м 3 повітря;

ОБРВР - орієнтовний безпечний рівень впливу речовини, виражається також у міліграмах на 1 м 3 повітря;

Токсичну небезпеку хімічної речовини характеризують також величина зони гострої токсичної дії:

Чим більше ця величина, тим безпечніше дана речовина.

Токсичний ефект може бути оцінений за допомогою визначень функціональних або структурних змін органів і систем. Тому третє завдання загальної токсикології - вивчення клінічних і патоморфологічних ознак отруєння при різних шляхах надходження отрути в організм. Щодо цього отруєння можна розглядати як своєрідну хімічну травму організму, і завдання токсиколога - встановити її безпосередню локалізацію й загальну реакцію організму.

Теоретичне й практичне значення має визначення «вибіркової токсичності» отрути, тобто її здатності більшою мірою пошкоджувати певні клітини або тканини, не зачіпаючи при цьому інші, з якими вона перебуває в безпосередньому контакті.

Одержання такої інформації необхідно для вишукування ефективних протиотрут і інших засобів лікування, а також способів попередження отруєнь.

Варто підкреслити, що показники токсичності залежать не тільки від властивостей отрути, але й від видової, статевої, вікової й індивідуальної чутливості до неї організму. Тому іншим важливим завданням токсикології є розробка основ екстраполяції отриманих в експерименті даних на людину. Відомо, що при випуску нового лікарського препарату його клінічні випробування на людині обов'язкові. При цьому пророкування його лікувальної й токсичної дії на підставі досвідів на тваринах виявляється правильним при вивченні на пацюках не більш ніж в 35% випадків, а на собаках - в 53%. Точні значення смертельних доз і концентрацій для людини, природно, не встановлені. Тому при екстраполяції експериментальних даних на людину рекомендується керуватися наступними правилами.

Якщо смертельні дози для звичайних чотирьох типів лабораторних гризунів розрізняються незначно, існує висока ймовірність того, що для людини смертельна доза буде тією ж.

Орієнтовна смертельна доза для людини може бути знайдена шляхом побудови лінії регресії з декількох крапок у системі координат, де а - смертельна доза для даного виду тварини; б - маса її тіла.

Токсикологія є фундаментальною наукою, що вирішує широке коло завдань із залученням знань і методів дослідження багатьох суміжних природничих наук, особливо загальної органічної хімії, біохімії, фізіології, імунології, генетики та ін. Основним її методичним прийомом служить експеримент на тваринах, ретельно спланований і технічно добре оснащений для виявлення найбільш тонких механізмів дії отрут на системному, органному, клітинному, субклітинному і молекулярному рівнях.

На даний час у токсикології визначаються три основних напрямки: теоретичний, профілактичний і клінічний.

Теоретична токсикологія вирішує проблеми виявлення основних законів взаємодії організму й отрут, їх токсикокінетику й токсикодинаміку.

Профілактична токсикологія вивчає проблеми визначення ступеня небезпеки й розробки мір і способів запобігання й захисту від токсичного впливу хімічних речовин у навколишньо оточуючому людину середовищі. Тому вона має екологічний характер і включає наступні основні розділи: комунальний, харчовий, промисловий, сільськогосподарський і побутовий.

Клінічна токсикологія - це медична наука, що досліджує захворювання хімічної етіології, тобто хімічні хвороби людини, що виникають внаслідок токсичного впливу хімічних сполук навколишнього його середовища. Основними розділами клінічної токсикології є:

1) вивчення гострих хімічних захворювань, що розвиваються внаслідок одномоментного впливу токсичної дози хімічних сполук;

2) вивчення хронічних хімічних захворювань, що виникають при тривалому й багаторазовому впливі токсичних речовин;

3) наркологічна токсикологія вивчає механізми хворобливої пристрасті людини до деяких видів токсичних речовин, іменованих наркотиками, і міри боротьби з ними;

4) лікарська токсикологія визначає широту терапевтичного індексу лікарських засобів, їх побічну й шкідливу дію на організм, розробляє способи попередження й лікування лікарських отруєнь.

Останнім часом до клінічного напрямку токсикології відносять навчання про біологічну дію синтетичних матеріалів, імплантованих в організм людини.

Крім того, виділяються спеціальні види токсикології, які вивчають отруєння людей і тварин в особливих умовах або обставинах при впливі певного виду токсичних речовин. Це військова, авіаційно-космічна, судова та інші види токсикології, які звичайно містять у собі елементи всіх основних напрямків теоретичного, гігієнічного й клінічного.

Клінічна токсикологія відрізняється тим, що в сфері її застосування можливість проведення контрольованого експерименту представляє більшу рідкість. Умови взаємодії отрути з організмом різних людей неідентичні внаслідок варіабельності попередників отруєнню хвороб, що постійно змінюється чутливості до отрути внаслідок звикання або проведеного медикаментозного лікування, наявності хронічних отруєнь, більших розходжень у віковому складі хворих, кліматичних умов і соціальних обставин. Навіть таке класичне положення загальної токсикології, як пряма залежність токсичності від дози хімічних сполук і шляхи надходження, у клінічній токсикології не завжди справедливо. Тут на перше місце виходять особливості даного організму й характер наданої медичної допомоги, а не доза токсичної речовини. Щодо цього показові приклади отруєнь алкоголем і деякими наркотиками, токсична доза яких для людей, до них звиклої, у кілька десятків разів вище, ніж для осіб, уперше що їх вжили.

У клінічній токсикології розрахунок, подібний до експериментального розрахунку, природно, неможливий. Традиційно використовується поняття умовної смертельної дози, що відповідає мінімальній дозі, яка викликає смерть людини при однократному впливі даної речовини. Ця величина, як правило, може бути визначена досить приблизно, тому що реєструється по анамнестичним або іншим, звичайно непрямим, даним при випадкових або навмисних гострих отруєннях.

Більш інформативні об'єктивні дані про токсичну й смертельну концентрацію хімічних сполук у крові хворих, отримані шляхом спеціальних досліджень у хіміко-токсикологічних лабораторіях Центрів по лікуванню отруєнь.

Серед основних завдань клінічної токсикології можна виділити діагностичні, лікувальні й профілактичні.

Діагностичні завдання стосуються розробки й дослідження способів клінічної й лабораторної діагностики отруєння, причому в останньому мається на увазі клінічна інтерпретація отриманих лабораторних даних.

Лікувальні завдання полягають у розробці й застосуванні комплексного методу лікування отруєнь, що включають заходи щодо прискореного видалення отрути з організму, зниженню токсичності за допомогою протиотрут, і проведенні симптоматичної терапії, спрямованої на підтримку функцій органів і систем організму, найбільш постраждалих при впливі токсичної речовини.

Профілактичні завдання обов'язково включають вивчення епідеміології отруєнь, причин їхнього розвитку й способів запобігання. При цьому варто враховувати, що більшість отруєнь розвивається внаслідок нещасних випадків, запобігання яких становить складну соціальну проблему.

Основним методом клінічної токсикології є визначення ознак, властивих даному отруєнню. Поряд зі спостереженням за хворими в клініці сюди входить інструментальний контроль. До нього ставляться специфічні методи токсикологічної хімії, використовувані для лабораторного визначення концентрації токсичних речовин у біологічних середовищах, і неспецифічні методи інструментальної діагностики й реєстрації функцій серцево-судинної системи, центральної нервової системи і інших систем організму, застосовуваних у даний час у терапії, реаніматології й інших областях клінічної медицини.

Наукова й практична цінність отриманої в клінічній практиці інформації не поступається експериментальній, тому що отруєння людини являють собою патологічний процес взаємодії токсичної речовини й систем організму, що протікає в природних умовах, які неможливо моделювати в експерименті на тваринах. От чому клінічне дослідження служить останньою інстанцією в вирішенні відповідального питання про токсичність хімічних сполук, наприклад лікарських засобів, харчових добавок та ін.

Класифікація отрути і отруєнь

Кількість хімічних сполук, використовуваних у даний час у народному господарстві й побуті, настільки велике, а характер їхньої біологічної дії настільки різноманітний, що доводиться застосовувати кілька видів класифікацій. Вони діляться на дві групи: загальні, засновані на якому-небудь загальному принципі оцінки, що підходить для всіх без винятку хімічним речовинам, і спеціальні, що відбивають зв'язок між окремими фізико-хімічними або іншими ознаками речовин і проявами їхньої токсичності. Найбільше широко використається хімічна класифікація, що передбачає розподіл всіх хімічних речовин на органічні, неорганічні й елементоорганічні. Виходячи із прийнятої хімічної номенклатури, визначають клас і групу цих речовин.

Принципи класифікації отрут і отруєнь:

Класифікація отрут:

I. Загальні:

- По хімічних властивостях;

- По меті застосування;

- По ступеню токсичності;

- По виду токсичної дії;

- По «виборковій токсичності».

II. Спеціальні

- По типу гіпоксії, яка розвивається;

- По механізму взаємодії з ферментними системами;

- По характеру біологічного наслідку отруєнь;

- По ступеню канцерогенної активності та ін.

Класифікація отруєнь:

I. Етіопатогенетичні

- По причині розвитку;

- За умовами розвитку;

- По шляху надходження отрути;

- По походженню отрут і ін.

II. Клінічні

- По особливостях клінічного протікання;

- По важкості захворювання;

- По наявності ускладнень;

- По результатам захворювань та ін.

III. Нозологічні

- По назвах окремих отрут, їхніх груп або класів.

Велике значення для профілактики отруєнь має класифікація токсичних речовин по меті застосування.

Розрізняють:

1) промислові отрути, використовувані в промисловому середовищі. Серед них органічні розчинники, палива, барвники, холодоагенти, хімічні реагенти, пластифікатори й інші;

2) отрутохімікати, застосовувані для боротьби зі шкідниками сільськогосподарських культур: хлорорганічні пестициди - гексахлоран, поліхлорпінен та ін.; фосфорорганічні інсектициди - дихлофос, карбофос, хлорофос, фосфамід, трихлорметафос-3, метилмеркаптофос та ін.; ртутьорганічні речовини - гранозан та ін.

Залежно від призначення отрутохімікатів розрізняють: інсектициди - нищівних комах; акарициди - нищівних кліщів; зооциди - нищівних гризунів; фунгіциди - нищівні грибкові мікроорганізми; бактерициди - нищівні бактерії; гербіциди - пагубнодіючі на рослини, до яких відносяться також дефоліанти і десиканти, репеленти - відганяючі комах та ін.;

3) лікарські засоби, що мають свою фармакологічну класифікацію;

4) побутові хімікалії, використовувані в побуті сучасної людини у вигляді харчових добавок; засобів санітарії, особистої гігієни й косметики; засобів догляду за одягом, меблями, автомобілем та ін.;

5) біологічні рослинні й тварини отрути, які знаходяться в різних рослинах і грибах, тварин і комах і викликають отруєння при попаданні в організм;

6) бойові отруйні речовини, застосування яких як токсична зброя, як засобу ведення хімічної війни для масового знищення людей до сьогоднішнього дня входить у плани армій різних країн.

Токсикологічна класифікація отрут

отрута токсикометрія смертельний доза

Найбільше значення для клінічної токсикології має поділ хімічних речовин по характеру їхньої токсичної дії на організм. Це дозволяє поставити первинний клінічний діагноз отруєння, розробити принципи профілактики й лікування токсичного пошкодження й визначити механізм його розвитку. Однак токсикологічна класифікація отрут має тільки загальний характер і звичайно деталізується за рахунок додаткової інформації про їх «вибіркову токсичність». Варто мати на увазі, що «вибіркова» токсична дія отрути не вичерпує всього різноманіття клінічних проявів даної інтоксикації, а лише вказує на безпосередню небезпеку, що грозить певному органу або системі організму як основному місцю токсичної поразки.

Відомо, що важкі форми гострих отруєнь супроводжуються проявом виражених ознак кисневого голодування організму-гіпоксії. Тому було запропоновано розділити отрути залежно від типу викликуваного ними кисневого голодування, що дозволяє проводити більш цілеспрямовану специфічну терапію.

Патофізіологічні механізми кисневого голодування звичайно викликані впливом отрут на певні внутрішньоклітинні ферментні системи. Сутність цих патохімічних реакцій розкрита далеко не в кожному випадку отруєнь, однак поступове нагромадження знань у цій області токсикології дозволяє наблизитися до вирішення її кінцевого завдання - з'ясуванню молекулярної основи дії отрут на організм.

В інших спеціальних класифікаціях отрути розділені по специфіці біологічного наслідку отруєння і ступеня його виразності, що має факультативне значення для певної області біології й медицини.

Класифікація отруєнь як захворювань хімічної етіології має у своїй основі три ведучі принципи: етіопатогенетичний, клінічний і нозологічний. Відповідно до першого принципу, отруєння ділять через їхнє виникнення.

Випадкові отруєння розвиваються незалежно від волі потерпілого внаслідок самолікування й передозування лікарських засобів, при алкогольній інтоксикації, у результаті помилкового прийому одних ліків замість іншого або засобу для зовнішнього застосування усередину, а також при нещасних випадках на хімічному виробництві, у лабораторіях або в побуті.

Навмисні отруєння бувають пов'язані з усвідомленим застосуванням токсичної речовини з метою самогубства або вбивства. В останньому випадку можливі й несмертельні отруєння внаслідок застосування отрут для розвитку в потерпілого безпомічного стану.

Суїцидальні отруєння можуть носити демонстративний характер, коли потерпілий насправді не переслідував мети самогубства, а лише зображував таку мету. На сьогоднішній час у світі реєструється в середньому 120 несмертельних суїцидальних отруєнь на 100 000 жителів і 13 смертельних, що являє собою складну соціально-психіатричну проблему, особливо в сучасних країнах із властивими постійними соціальними конфліктами. Близько 10-15% всіх суїцидальних отруєнь - це отруєння психічно хворих.

Отруєння розрізняються відповідно до конкретних умов їхнього виникнення. Виробничі отруєння розвиваються внаслідок впливу промислових отрут, безпосередньо використовуваних на даному підприємстві або в лабораторії при аваріях або грубому порушенні техніки безпеки при роботі зі шкідливими речовинами. Побутові отруєння, які представляють найбільш численну групу цієї патології, пов'язані з повсякденним життям сучасної людини й зустрічаються в побуті при неправильному використанні або зберіганні численних лікарських засобів, домашніх хімікатів, а також при непомірному прийомі алкоголю і його сурогатів. Існує ще один вид отруєнь, які часто називають «медичними», тобто в медичних установах при помилці медичного персоналу в дозуванні, виді або способі введення лікарських засобів.

У медичній практиці широко використовується класифікація «екзогенних» отруєнь відповідно шляху надходження токсичної речовини в організм, оскільки це багато в чому визначає міри першої допомоги при даній патології. Серед побутових отруєнь широко розповсюджені пероральні, які пов'язані з надходженням отрут через рот. До цієї категорії відноситься більша група харчових отруєнь, коли отрута попадає в організм разом з їжею. Навпаки, серед виробничих отруєнь переважають інгаляційні, наступаючі при вдиханні токсичних речовин, що перебувають у навколишнім повітрі. Крім того, часто відзначаються нашкірні отруєння при проникненні токсичних речовин через незахищені шкірні покриви.

Ін'єкційні отруєння спостерігаються при парентеральному попаданні отрути та при укусах змій і комах, а порожнинні - при попаданні отрути в різні порожнини організму. Крім того, у медичній практиці зустрічаються інші позначення отруєнь відповідно походженню їхньої токсичної речовини, що його викликало. Отруєння, викликані надходженням отрути з навколишньої людини середовища, називаються екзогенних на відміну від ендогенних інтоксикацій токсичними метаболітами, які можуть утворитися й накопичуватися в організмі при різних захворюваннях, частіше пов'язаних з порушенням функції видільних органів.

Отруєння ліками відповідно одержали назву лікарських, промисловими отрутами - промислових, алкоголем - алкогольних і інші.

Класифікація отруєнь по клінічному принципу передбачає насамперед облік особливостей їхнього клінічного перебігу. Гострі отруєння розвиваються при одномоментному надходженні в організм токсичної дози й характеризуються гострим початком і вираженими специфічними симптомами. Хронічні отруєння обумовлені тривалим, часто переривчастим, надходженням отрут у малих дозах. Захворювання починається з появи мало специфічних симптомів, що викликають первинне порушення функцій переважно нервової й ендокринної систем. Виділяють рідкісні по своїй поширеності під гострі отруєння, коли при одноразовому введенні отрути в організм клінічний розвиток отруєння дуже уповільнено й викликає тривалий розлад здоров'я. Цей вид отруєння звичайно розглядають разом з гострими, які більш близькі до них по патогенезу й симптоматиці.

Відповідно ступеню важкості визначають легкі, середньої ваги, важкі, украй важкі й смертельні отруєння, які прямо залежать від виразності клінічної симптоматики й у меншому ступені від величини прийнятої дози. Відомо, що розвиток ускладнень значно погіршують прогноз будь-якого захворювання, тому ускладнені отруєння звичайно відносяться до категорії важких.

У клінічній токсикології прийнято виділяти певні нозологічні форми отруєнь, які можуть викликати навіть різні по своїй хімічній структурі речовини за умови єдиного патогенезу їхньої токсичної дії, ідентичних клінічних проявів і патоморфологічної картини. Тому, нозологічна класифікація заснована на назвах окремих хімічних препаратів або групи речовин. Можливо використання найменувань цілого класу речовин, об'єднаного спільністю їхнього застосування або походження, однак у цих випадках використається не нозологічна, а видова класифікація отруєнь, необхідна для загальної систематизації всіх численних нозологічних форм захворювань хімічної етіології.

Загальна характеристика токсичної дії. Токсикокінетика. Теорія рецепторів токсичності.

Гострі отруєння доцільно розглядати як «хімічну травму», що розвивається внаслідок попадання в організм токсичної дози чужорідної хімічної речовини. Наслідки, пов'язані зі специфічним впливом на організм токсичної речовини, відноситься до токсикогенного ефекту хімічної травми. Він носить характер патогенної реакції й найбільше яскраво проявляється в ранній стадії гострих отруєнь - токсикогенної, коли токсичний агент перебуває в організмі в дозі, здатній зробити специфічну дію. Одночасно можуть включатися патологічні процеси, позбавлені «хімічної» специфічності. Отруйна речовина відіграє роль пускового фактора. Прикладами є гіпофізарноадреналова реакція, «централізація кровообігу», коагулопатія й інші зрушення, які відносяться до соматогенного ефекту «хімічної травми» і носять спочатку характер «захисних» реакцій. Вони найбільш яскраво проявляються в II-й клінічній стадії гострих отруєнь - соматогенної, що наступає після видалення або руйнування токсичного агента у вигляді «слідового» пошкодження структури й функції різних органів і систем організму.

Таким чином, загальний токсичний ефект є результатом специфічної токсичної дії й неспецифічних реакцій організму - соматогенної дії.

У процесі реалізації «хімічної травми» завжди виявляється сполучення патогенних і захисних реакцій, які на різних етапах захворювання можуть міняти свої роль і значення. Наприклад, такі розповсюджені види захисних реакцій на отруєння, як «централізація кровообігу» або «гіпокоагуляція й фібриноліз», часто переходять у патогенні, що вимагає проведення корегуючого впливу. Деякі із цих явищ можуть відігравати набагато більшу роль у розвитку хімічної травми, ніж специфічна дія отрути.

Розподіл токсичних речовин в організмі залежить від трьох основних факторів: просторового, тимчасового й концентраційного. Просторовий фактор визначає шляхи зовнішнього надходження й поширення отрути. Останнє багато в чому пов'язане із кровообігом органів і тканин, оскільки кількість отрути, що надходить до даного органа, залежить від його об'ємного кровотоку, віднесеного до одиниці маси тканин. Найбільша кількість отрути в одиницю часу надходить звичайно в легені, нирки, печінку, серце, мозок. При інгаляційних отруєннях основна частина отрути надходить у нирки, а при пероральних - у печінку, тому що співвідношення питомого кровотоку печінка/нирки становить приблизно 1:2. Крім того, токсичний процес визначається ступенем чутливості до отрути рецепторів «вибіркової токсичності». Особливо небезпечні щодо цього токсичні речовини, що викликають незворотні пошкодження клітинних структур. Менш небезпечні зворотні пошкодження, що викликають тільки функціональні розлади.

Під тимчасовим фактором маються на увазі швидкість надходження отрути в організм і швидкість її виведення з організму, тобто він відбиває зв'язок між часом дії отрути і його токсичним ефектом.

Концентраційний фактор, тобто концентрація отрути в біологічних середовищах, зокрема в крові, вважається основним у клінічній токсикології. Визначення цього фактора дозволяє розрізняти токсикогенну й соматогенну фази отруєння й оцінити ефективність дезінтоксикаційної терапії. Дослідження динаміки концентраційного фактора допомагає виявити в токсикогенній фазі отруєнь два основних періоди: період резорбції, що триває до моменту досягнення максимальної концентрації токсичної речовини в крові, і період елімінації, від цього моменту до повного очищення крові від отрути.

З погляду токсикодинаміки специфічна симптоматика отруєнь, що відбиває «вибіркову токсичність» отрут, найбільш яскраво проявляється в токсикогенній фазі, особливо в період резорбції. Для останнього характерно формування патологічних синдромів, що важко протікають, гострих отруєнь, таких, як екзотоксичний шок, токсична кома, шлунково-кишкові отруєння, асфіксія й ін. У соматогенній фазі звичайно розвиваються патологічні синдроми, позбавлені вираженої токсикологічної специфічності. Клінічно вони трактуються як ускладнення гострих отруєнь: пневмонія, гостра ниркова недостатність або гостра нирково-печіночна недостатність, сепсис та ін.

Уявлення про рецептор як місце конкретного прикладання й реалізації токсичної дії отрути дотепер залишається недостатньо ясним, незважаючи на те що ця ідея була висунута Дж. Ленглі більше ста років тому. Сам термін «рецептор» у токсикологічному розумінні був запропонований на початку минулого століття відомим німецьким ученим П. Ерліхом. Це отримало наукове обґрунтування після кількісних досліджень А. Кларка, який показав, що між чужорідними речовинами і їхніми рецепторами виникає зв'язок, очевидно, аналогічна взаємодії субстрату зі специфічним ферментом.

Виявилося, що в багатьох випадках рецептори дійсно являють собою ферменти. Наприклад, оксигрупа серину, що входить як складова частина в молекулу ферменту ацетилхолінестерази, служить рецептором для фосфорорганічних інсектицидів, що утворюють із цим ферментом міцний комплекс. Внаслідок чого розвивається специфічний антихолінестеразний ефект, властивий більшості фосфорорганічних сполук. Взаємодія отрут з ферментами як рецепторами токсичності знайшло своє відбиття в патохімічній класифікації отрут.

Крім ферментів, рецепторами первинної дії отрут є амінокислоти, нуклеїнові кислоти, пуринові й піримідинові нуклеотиди, вітаміни. Рецепторами часто бувають найбільше реакційно здатні функціональні групи органічних сполук, такі, як сульфгідрильні, гідроксильні, карбоксильні, амін- і фосфорвмісні, які відіграють життєво важливу роль у метаболізмі клітин. Нарешті, у ролі рецепторів токсичності можуть виступати різні медіатори й гормони. Наприклад, відкриті опіатні рецептори являють собою ділянку гормону гіпофіза бета-ліпотропіну.

Таким чином, логічним є припущення відомого токсиколога Е. Альберта, що будь-яка хімічна речовина, для того щоб спричинити біологічну дію, повинна володіти принаймні двома незалежними ознаками:

1) спорідненістю до рецепторів,

2) власною фізико-хімічною активністю.

Під спорідненістю мається на увазі ступінь зв'язку речовини з рецептором, що вимірюється величиною зворотної швидкості дисоціації комплексу речовина + рецептор.

Як у світлі цих даних виглядає характеристика токсичності? Найбільш елементарне подання про неї дає так звана проста окупаційна теорія А. Кларка, висунута ним для пояснення дії ліків: токсична дія речовини пропорційно площі рецепторів, зайнятій молекулами цієї речовини. Максимальна токсична дія отрути проявляється, коли мінімальна кількість її молекул здатна зв'язувати й виводити з ладу найбільше життєво важливі клітини-мішені. Наприклад, токсини бактерій ботулінуса здатні накопичуватися в закінченнях периферичних рухових нервів і в кількості 8 молекул на кожну нервову клітку викликають їхній параліч. Таким чином, 1 мг цього токсину може «знищити» до 1200 т живої речовини, а 200 г. здатне погубити все населення землі. Таким чином, справа не стільки в кількості уражених отрутою рецепторів, скільки в їхній значимості для життєдіяльності організму. Немаловажними є швидкість утворення комплексів отрути з рецептором, їхня стійкість і здатність до зворотної дисоціації, що нерідко грає більш важливу роль, ніж ступінь насичення рецепторів отрутою. Таким чином, сучасна теорія рецепторів, токсичності розглядає комплекс отрута + рецептор з погляду їхньої взаємодії.

Плідною виявилася ідея П. Ерліха про існування високої специфічності первинної реакції взаємодії отрути й клітини, коли отрута втручається в процеси обміну речовин завдяки своїй структурній подібності з тим або іншим метаболітом, медіатором, гормоном та ін. Саме в цих випадках можна говорити про взаємодію між отрутою й рецептором як про відношення, що нагадує «ключ до замка» по Ерліху. Ця ідея послужила поштовхом до розвитку хіміотерапії, заснованої на підборі ліків по їх «вибірковій токсичності» для певних структур організму, що відрізняються специфічними, цитологічними й біохімічними ознаками.

Однак у токсичній дії багатьох речовин відсутня строга вибірковість. Їхнє втручання в життєві процеси засновано не на специфічних хімічних впливах з певними клітинними рецепторами, а на взаємодії з усією клітиною в цілому. Цей принцип, імовірно, лежить в основі наркотичної дії різноманітних органічних і неорганічних речовин, загальною властивістю яких є те, що вони являють собою неелектроліти. Виявивши це, відомий р токсиколог Н.В. Лазарєв запропонував термін «неелектролітна дія» для позначення всіх ефектів, які прямо визначаються фізико-хімічними властивостями речовини.

Для клінічної токсикології велике значення має зворотність зв'язку отрути з рецептором. Більшість токсичних речовин, очевидно, неміцно зв'язується з рецепторами і їх можна «відмити». Вважають, що ковалентні зв'язки отрут з рецепторами міцні й важко зворотні. На щастя, кількість токсичних речовин, здатних утворювати ковалентні зв'язки, невелика. До них відносяться, наприклад, препарати миш'яку, ртуті й сурми, механізм дії яких полягає у взаємодії із сульфгідрильними групами білків; азотисті іприти й фосфорорганічні антихолінестеразні препарати, які алкілірують або ацетилюють певні функціональні групи білків, в останньому прикладі - ферменту холінестерази. Хоча зазначені ковалентні зв'язки досить міцні, у певних умовах вони можуть руйнуватися з утворенням нових ковалентних зв'язків. Так, сульфгідрильні групи пошкодженої ртуттю клітини можна якоюсь мірою регенерувати, якщо ввести достатню кількість антидота - унітіолу, що містить реакційно здатні SH-групи.

Більшість відомих у наш час токсичних речовин і лікарських засобів взаємодіє з рецептором за рахунок більше лабільних, легко руйнівних зв'язків - іонних, водневих, вандерваальсових, що дає можливість їх успішного «відмивання» і видалення з організму.

Размещено на Allbest.ru