Побочное и токсическое действие лекарств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Побочное и токсическое действие лекарств

Вопросу о побочном и токсическом действии лекарств посвящено немало крупных монографий, как в нашей стране, так и за рубежом, написано много информационных писем об осложнениях лекарственной терапии. Эти письма составлены на основе сообщений из лечебных учреждений о различных видах побочного действия лекарственных средств.

Анализ полученного материала показал, что самую многочисленную группу препаратов, применение которых вызвало побочные действия, составляют противомикробные и противопаразитарные средства (45,1 - 43,7%). Значительную группу лекарственных осложнений составляют стероидные гормоны, анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

В информационных письмах (изданных Всесоюзным центром по изучению побочного действия лекарственных средств) приводятся примеры летальных исходов, дается сводная таблица о лекарственных осложнениях, в которой сообщается название препарата, характер осложнения, исход.

В связи с дальнейшим развитием фармацевтической промышленности и открытием многих новых препаратов, частота осложнений от их применения все увеличивается.

До 1968 г. в английской литературе сообщалось о появлении различных отрицательных реакций при медикаментозном лечении в среднем у 15 % людей. Но уже к 1972 году американские авторы наблюдали отрицательные реакции при медикаментозной терапии у 55 % лечившихся. Происходит постоянное увеличение смертельных случаев при введении пенициллина. Во Франции за последние годы частота смертельных случаев при введении пенициллина возросла в 16 раз.

Возникает естественный вопрос: наблюдались ли отрицательные действия лекарств в предшествующие периоды развития медицины?

Уже во времена Гиппократа было известно, что лекарственные средства при одних обстоятельствах оказывают желаемое лечебное действие, а при других - вызывают нежелательные, ухудшающие здоровье человека. В 1881 году в Берлине Левин выпустил книгу «Побочное действие лекарств». В 80-е и 90-е годы XIX века врачи начали вырабатывать противопоказания для назначения медикаментов. К концу XIX века у врачей сложилось убеждение о необходимости подбора соответствующего лекарства в соответствующей дозе для данного человека.

Фармакотерапевтический нигилизм начал сдавать свои позиции и окончательно рассеялся в первой половине ХХ века, когда в 10-х годах были получены органические препараты мышьяка, в 20-х годах - противомалярийные, в 30-х - сульфаниламиды, в 40-х - антибиотики и многие другие эффективные вещества. Сегодня в медицине известно свыше 4000 самых разнообразных лекарств и ассортимент их все расширяется.

Недавно в дни национальной фармацевтической промышленности приводились ужасающие цифры: ежегодно во Франции причиной 15 % заболеваний и 100 тысяч случаев госпитализации служит злоупотребление медикаментами. медикаментозный побочный аллергия токсичность

Общепринятой классификации побочного действия лекарств в настоящее время не существует. На I Международном симпозиуме в июле 1967 г. была принята классификация нежелательного действия лекарственных препаратов. Она имеет следующий вид:

1. Передозировка:

а) абсолютная,

б) относительная.

2. Непереносимость.

3. Побочное действие:

а) специфическое,

б) неспецифическое.

4. Вторичное действие.

5. Идиосинкразия.

6. Аллергические реакции.

Тареев Е.М. (1968 г.) предложил схему этнологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома: токсические, неспецифические, тератогенные и мутагенные. Такая классификация проявлений побочного действия лекарств раскрывает генез отдельных его синдромов и тем самым определяет соответствующее патогенетическое лечение. По механизмам возникновения несовместимости организма с лекарством выделяются лекарственная аллергия, лекарственная токсичность и лекарственная идиосинкразия.

Токсические эффекты - результат применения лекарств в высоких дозах. Идиосинкразия - генетически обусловленное реагирование организма на данное лекарство и обнаруживается при первом же приеме лекарственных веществ и сохраняется всю жизнь.

Лекарственная аллергия определяется иммунологическими факторами организма, приводящими к гипераллергическим реакциям на введение очень малых количеств вещества. Некоторые лекарственные вещества небелковой природы являются неполными антигенами.

Лекарственное вещество, вступая в прочную связь с белком крови, лимфы, клеток, становится полным комплексным антигеном (чужеродным организму соединением). Необходим период времени около 7 - 12 дней, во время которого в организме происходит образование специфических к лекарству антител.

Лекарственные аллергические реакции могут обнаруживаться при повторном курсе лечения после приема первой разовой дозы этого же лекарства или наступать после первого применения лекарственного средства. Это происходит из-за того, что организм, предрасположенный к аллергическим реакциям, имел ранее воздушный или пищевой контакт с этим лекарственным средством или родственными ему в химическом отношении веществами, т.е. речь идет о перекрестных антигенных свойствах лекарственных препаратов.

Например, все виды пенициллина имеют общее ядро и у них одинаковы продукты метаболизма (разрушения), которые являются антигенами. И если человек не переносит какие-либо из препаратов природного пенициллина, то он не будет переносить и все остальные препараты.

Больной, имеющий аллергию к сульфаниламидам, дает аллергическую реакцию при первом же введении новокаина, анестезина и всех других веществ, содержащих парааминобензойную кислоту, т.е. имеющих пара-положение в бензольном кольце. Соединения, содержащие ядро фенотиазина, - аминазин, дипразин и многие транквиллизаторы. Имеют близкие свойства левомицетин и синтомицин, стрептомицин, и неомицин. Все тетрациклины. Салициловая кислота и аспирин. Препараты пиразолонового ряда имеют общие антигенные свойства (антипирин, амидопирин, бутадион, реопирин, анальгин).

Аллергические реакции могут быть с немедленным и замедленным проявлением. Немедленный тип аллергических реакций развивается бурно (не позднее одного часа после применения разрешающей дозы лекарства) между белково-лекарственным антигеном и антителом и приводит к выделению гистамина, серотонина и других токсически активных веществ, которые вызывают комплекс отрицательных симптомов.

В основе этих реакций лежат спазмы гладкой мускулатуры, отек слизистых оболочек и поражение сосудов. Чаще всего поражается дыхательная система и желудочно-кишечный тракт, кровеносные сосуды и кожа. На протяжении нескольких минут может наступить смерть. Замедленные аллергические реакции развиваются через несколько часов или несколько дней после применения лекарства и могут выражаться различными кожными реакциями и проявлениями со стороны слизистых оболочек (крапивница, дерматит, ангионевротический отек), коллагенозами (склеродермия, красная волчанка, артралгия), поражениями крови (гранулоцитопения, апластическая анемия, тромбоцитопения), лихорадкой, симптомами со стороны дыхательной системы (ринит, бронхиальная астма), нарушениями функции почек, печени и сердечно-сосудистой системы (миокардит).

Лекарственное лечение может привести и к аутоаллергизации в результате изменения лекарственным препаратом антигенных свойств кожи, сосудов, нервной системы, которые поддерживают патологические сдвиги.

Основными факторами, способствующими возникновению лекарственной аллергии, являются: лечение определенным препаратом, полипрагмазия, которая создает условия для поливалентной сенсибилизации, групповой сенсибилизации, перекрестной сверхчувствительности. К этому приводит широкая популяризация свойств новых лечебных средств, упрощенная схема современного лечения, чрезмерное доверие к антибиотикам, кортикостероидным гормонам и другим препаратам.

Приведем примеры побочного действия распространенных лекарств.

За последнее время в результате ряда исследований установлено токсическое действие Аспирина и его производных на ухо, дыхательную систему, органы пищеварения и кроветворения. В 1965 г. в Англии зарегистрировано 175 случаев смерти (из них - 113 маленьких детей), непосредственно связанных с приемом аспирина. Всего несколько секунд требуется такому «безвредному» лекарству, как аспирин, чтобы вызвать смерть. Аспирин препятствует переносу кислорода в тканях, нарушает окислительное фосфорирование. Он снижает скорость секреции слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызывает ее изменение и повышенную кровоточивость. Установлено, что аспирин препятствует агглютинации тромбоцитов, увеличивает протромбиновое время и снижает содержание аскорбиновой кислоты в крови. В механизме желудочно-кишечных осложнений от аспирина, кроме резорбтивного влияния на центральную нервную систему, факторы свертывания крови и т.д. значительную роль играет и местное раздражающее действие. Отшелушивающийся эпителий плохо заменяется новым, что и приводит к язвообразованию.

Бутадион тоже вызывает наряду с диспептическими явлениями изъязвление желудка и кишечника с последующими кровотечениями и перфорациями. Глюкокортикостероиды вызывают образование «стероидных» язв. Их ульцерогенное влияние объясняется главным образом увеличением кислотности и переваривающей силы желудочного сока, а также уменьшением образования желудочной слизи, осуществляемыми посредством гуморального механизма. Под влиянием АКТГ или Кортизола наблюдаются большие изменения в поджелудочной железе - повышается секреция энзимов, что приводит к образованию мелких кист в паренхиматозном слое и парапанкреатическим жировым некрозам.

Употребляя таблетки Хлористого калия можно вызвать изъязвление и стеноз печени.

Желудочные осложнения наблюдаются и при применении Атофана, Резерпина и других лекарств. При лечении соматических заболеваний резерпином может появиться затрудненность носового дыхания в связи с отеком слизистой носа, гнусавость, чувство заложенности ушей, аносмия.

К лекарствам канцерогенного действия относят Мышьяк и Фенацетин, Экстрагены для мужчин, Изониазиди жидкий Парафин. В развитии рака молочной железы американские авторы основное значение придаютРезерпину, а финские исследователи в равной степени всем алкалоидам Раувольфии. Авторы исследования полагают, что механизм такого действия алкалоидов раувольфии связан не со стимулированием продукции пролактина, а с прямым канцерогенным эффектом.

Хинидин может вызывать тромбоцитопению. При этом лекарство соединяется с белком и становится антигеном.

Образующиеся антитела связываются с лекарствами и этот комплекс лекарство-антитело адсорбируется тромбоцитами, которые разрушаются как пассивные носители комплекса.

Длительное применение препаратов Брома может привести к значительным изменениям коагулирующих свойств крови, в частности, вызывают выраженный гипокоагуляционный сдвиг в системе ее свертывания.

Нейротропные средства - Аминазин и Спазмолитин могут угнетать коагуляционные свойства крови и оказывать неблагоприятное влияние на развитие гранулоцитов в костном мозгу.

Применение Гормонов щитовидной железы в качестве заместительной терапии может вызвать геморрагический диатез. Большинство исследователей указывает на важнейшую роль в развитии гематологических изменений передозировку препаратов, нарушение процессов дезинтоксикации и экскреции, способность некоторых лекарств накапливаться в костном мозгу, возникновении необычного метаболизма лекарственного средства с проявлением токсических эффектов его дериватов.

В процессе антибактериальной терапии туберкулеза могут возникать побочные реакции. Туберкулезостатические средства - ПАСК, Тубазид, Изониазид и др. блокируют многие ферментативные системы микробактерий туберкулеза и организма человека, снижают содержание свободных сульфгидрильных групп, ослабляют гистаминосвязывающие свойства сыворотки крови, а также создают дефицит витаминов группы В, А, С, что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов.

Применение антикоагулянтов - Гепарина, Пелентана, Неодикуманина, Фенилина, Фибринолинина выявило ряд осложнений: геморрагические диатезы и кровотечения почечные, желудочно-кишечные, кровоизлияния в склеру, носовые кровотечения, образования язв. Нередко наблюдаются осложнения при лечении холинолитическими препаратами - Гексония, Диколина, Ганглерона, Кватерона, Глинина и др. Сладость аккомодации, инъекция склер, сухость во рту, тошнота, головная боль и головокружение, атония кишечника, трудность опорожнения мочевого пузыря и другие осложнения.

При терапии большими дозами Дигиталиса описаны случаи острого некротического энтерита.

Длительное применение Слабительных средств приводит к нарушению электролитного баланса. Продолжительное выведение калия способствует гипокалиемической нефропатии и паралича кишечника.

Витамины могут вызвать различные побочные действия, в первую очередь токсические. Вторая группа побочных действий витаминов связана с их участием в обмене веществ, третья - это тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Избыток одного витамина нарушает филогенетически закрепленное равновесие всей системы взаимоотношения витаминов. Но это равновесие может нарушиться и в том случае, если в избытке будут назначаться 3 - 6 витаминов. Необходимо пересмотреть бытующую ныне позицию беспечного отношения к назначению витаминов. Например, витамин В₁ является аллергеном № 1. Ему аналогична Кокарбоксилаза. При нерациональной витаминотерапии он может вызвать анафилактический шок, поражение зрительного нерва, крапивницу, отек Квинке, способствует выработке резистентности стафилококка к антибиотикам. Если обнаруживается аллергия к витамину В₁, то больному отменяют рис, гречку, мясо, хлеб.

Побочные действия Сульфаниламидов развиваются в нескольких направлениях. С одной стороны это общие токсические явления: общая слабость, головные боли, тошнота и рвота. Вторую группу составляют поражения кожи и слизистых аллергического характера. Отмечаются зудящие сыпи и контактные дерматиты, наблюдавшиеся при назначении норсульфазола, сульфадимезина и сульфацил-натрия, экзантематозные и буллезные высыпания, симптом Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), эксфолиативный дерматит, иногда со смертельным исходом (при применении сульфатизола и сульфадимезина), пустулезные и оспоподобные сыпи, крапивница, а также фотодерматиты. На слизистых оболочках обнаруживаются явления глоссита, конъюктивита, кольпита, наиболее частым является ангионевротический отек. Третьей группой побочного действия сульфаниламидных препаратов являются разнообразные висцериты (васкулиты, поражения печени, почек, миокарда) и осложнения гепатологического характера (гемолитическая анемия, агранулоцитоз). Гематологические осложнения могут возникать при приеме даже незначительных количеств сульфаниламидных препаратов. Применение сульфаниламидов часто сопровождается лихорадочной реакцией и цианозом. В основе последнего лежит образование сульфгемоглобина - стойкого соединения, не принимающего участие в газообмене. Мочегонные сульфаниламиды (Диакарб, Гипотиазид, Гигротон) могут вызвать гипокалиемию, гематурию, цилиндрурию и протеинурию.

Особое внимание заслуживают Антибиотики. Антибиотики очень широко употребляются в медицине. Но клиническое применение антибиотиков постоянно сопряжено с риском появления побочных реакций, которые по своим проявлениям варьируются от незначительных дискомфортных состояний до тяжелых летальных осложнений.

Среди всех современных медикаментов антибиотики дают наибольший процент медикаментозных осложнений, а среди антибиотиков осложнения чаще вызывают Пенициллины.

Все осложнения антибиотикотерапии можно разделить на следующие группы:

1 группа - ИРРИТАТИВНЫЕ реакции, обусловленные методикой применения антибиотиков. Они характеризуются появлением болей и эритемы в местах внутримышечных инъекций или развитием флебитов, возникающих при внутривенном введении препаратов.

2 группа - ТОКСИЧЕСКИЕ реакции, обусловленные передозировкой препаратов или нарушением их экскреции.

При осложнениях этой группы наряду с общетоксической симптоматикой развивается патология со стороны отдельных органов и систем, связанная с органотропными свойствами антибиотиков.

Так, канамицин, полимиксин, ванкомицин, биомицин, стрептомицин, тетрациклин вызывают пораженияПОЧЕК;

канамицин, гентамицин, стрептомицин, неомицин, ванкомицин, биомицин - СЛУХОВЫХ НЕРВОВ;

эритромицин, тетрациклин линкомицин - ПЕЧЕНИ;

тетрациклин, ампициллин, эритромицин, нистатин, линкомицин - КИШЕЧНИКА;

стрептомицин, хлорамфеникол - ГЛАЗ;

тетрациклин, пенициллин, тризеофульвин - КОЖИ;

пенициллин, тетрациклин, полимиксин, стрептомицин, канамицин, амфотерицин - Ц.Н.С.;

полимиксин, неомицин, канамицин, стрептомицин - ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ Н.С.

3 группа - патологическое состояние, обусловленное развитием СУПЕРИНФЕКЦИИ в связи с угнетением антибиотиками нормальной флоры. Клинически эти нарушения проявляются симптомами пораженияЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА, ЛЕГКИХ, КОЖИ.

Патологические состояний 3-ей группы чаще всего наблюдаются при приеме тетрациклинов, пенициллина в комбинации со стрептомицином, неомицином, канамицином, хлорамфениколом.

4 группа - АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ и ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ реакции, обусловленные нарушением метаболизма антибиотиков, преморбидной патологией ПЕЧЕНИ и ПОЧЕК, врожденной ферментативной недостаточностью, реакцией антиген - антитело и рядом других факторов. В структуре этих нарушений выделяют анафилактоидные реакции и анафилактический шок, которые развиваются в процессе лечения антибиотиками.

Ингаляции пенициллина приводят к возникновению БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

Пенициллин, хлортетрациклин, новобиоцин, стрептомицин вызывают ЛЕКАРСТВЕННУЮ ЛИХОРАДКУ, НЕФРИТ, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ПНЕВМОНИИ.

Осложнения, возникающие при применении лекарственных средств (ЛС), на протяжении истории развития медицины привлекали внимание представителей всех поколений врачей.

В 1836 г. российский ученый А.М. Филомафитский [4] предложил первую классификацию, в которой выделил 3 вида негативных последствий медикаментозной терапии - идиосинкразии: антипатию, возникающую вследствие необычно сильного действия лекарственного вещества; гетеропатию, обусловленную противоестественным отношением наружных явлений к общему закону возбуждаемости; апатию, когда воздействие ЛС не приводит к возникновению возбуждаемости. Однако дальнейшее развитие эти идеи получили только во второй половине ХХ века. Толчком к внедрению во всем мире системы контроля ЛС послужила печально известная «талидомидовая трагедия» 60-х годов. В связи с ней и другими фактами в 1967 г. под эгидой ВОЗ был создан Международный центр по мониторингу побочного действия (ПД) ЛС (г. Упсала, Швеция), координирующий работу подобных центров при национальных службах здравоохранения, а также разрабатывающий глобальные программы и осуществляющий контроль за безопасностью ЛС.

С тех пор ПД ЛС, а также связанные с ними проблемы находятся в центре внимания общественности, врачей разного профиля и национальных служб здравоохранения во всех странах мира.

Однако ряд принципиально важных вопросов теории и практики, относящихся непосредственно к ПД ЛС (причинам возникновения, механизмам развития, особенностям клинического течения, профилактики и лечения, организационным мероприятиям), требуют своего разрешения и сегодня. Особое значение имеет отсутствие единого подхода к патогенетическим основам ПД ЛС. К сожалению, до настоящего времени нет общепринятого интегрального взгляда на фундаментальные основы лекарственной патологии.

Все началось с терминологии. Так, в 1901 г. российский ученый Е.А. Аркин [4] обратил внимание на то, что при втирании серно-ртутной мази у больных одновременно с сыпью появлялись тяжелые признаки поражения общего характера типа анорексии, астении, лихорадки, диспепсических расстройств. Он высказал предположение о том, что это заболевание вызвано лекарственным веществом, а сыпь - лишь одно из его внешних проявлений, и впервые употребил термин «лекарственная болезнь».

В 50-60-е годы прошлого века академик Е.М. Тареев [13] выдвинул предложение считать лекарственную болезнь нозологической единицей, однако дискуссия о его обоснованности и содержании продолжается до сих пор.

Академики А.Д. Адо (1970-1978) и К.В. Бунин (1977) [4] рекомендовали термином «лекарственная болезнь» обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

В настоящее время сторонниками лекарственной болезни как самостоятельной нозологической формы аллергической природы выделены:

1. Острые формы:

* анафилактический шок;

* бронхиальная астма;

* острая гемолитическая анемия;

* отек Квинке;

* вазомоторный ринит.

2. Затяжные формы:

* сывороточная болезнь;

* лекарственные васкулиты;

* синдром Лайелла и др.

По тяжести течения различают 3 степени побочных эффектов:

* легкая - выражается в виде зуда, крапивницы. Симптомы исчезают через 3 дня после начала применения антигистаминных препаратов;

* средней тяжести - крапивница, отек Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39 оС, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит. Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения противогистаминных препаратов, глюкокортикоидов в средних дозах 20-40 мг;

* тяжелая - проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайелла, а также поражением внутренних органов (миокардитом с расстройствами ритма, нефротическим синдромом). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного приема антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, адреномиметических и других ЛС.

В 50-70-е годы ХХ века появилась новая терминология, более приемлемая как для практической деятельности врача, так и для развития направлений медицины, связанных с изучением и контролем ПД ЛС. Определение «побочные действия лекарств» объединило в себе нежелательные эффекты ЛС, обусловленные как их физико-химическими, фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, которые ЛС оказывают наряду с основным действием, так и особенностями организма человека. Согласно терминологии, принятой в настоящее время Европейским сообществом, под побочной реакцией (ПР) или ПД при медицинском применении ЛС подразумевают реакцию организма, которая является вредной или непредвиденной и возникает при введении доз ЛС, обычно используемых с целью профилактики, постановки диагноза и терапии заболевания или для восстановления, коррекции и изменения физиологической функции. Согласно определению, приведенному в Законе Украины «О лекарственных средствах» и соответствующих приказах МЗ Украины, под ПД следует понимать любую нежелательную реакцию, обусловленную фармакологическими свойствами ЛС, которая наблюдается исключительно при его применении в рекомендуемых дозах.

Благодаря научным достижениям и развитию представлений ученых-медиков и фармакологов о ПД ЛС появилось такое понятие, как «токсические эффекты лекарств». Это реакции, обусловленные передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения или нарушением процессов обезвреживания ЛС в организме (например, при первичной печеночной недостаточности). Кроме того, возник термин «индивидуальная непереносимость» ЛС, обозначающий необычную, гиперергическую реакцию организма на обычные дозы ЛС, не дающие каких-либо реакций у большинства людей (к ней относили идиосинкразию и аллергическую реакцию). Впоследствии благодаря достижениям фармакогенетики было установлено, что идиосинкразия является генетически обусловленной необычной реакцией организма на данное лекарство при его первом приеме. В ее основе лежит детерминированная недостаточность или низкая активность ферментов. Так, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в ответ на прием таких ЛС, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразолоновые препараты, антибиотики, приводит к развитию гемолитической анемии.

К концу ХХ века, по мере углубления и расширения знаний о природе ПД ЛС, в связи с возрастанием оборота лекарств, а также появлением правового поля, регулирующего практику их медицинского применения, терминологическая номенклатура ПД ЛС значительно расширилась. Появились определения, отражающие не только фармакологическую, но и юридическую суть ПД ЛС:

* нежелательные эффекты ЛС - любые вредные эффекты, возникающие при применении лекарств;

* побочные реакции - непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, возникающие при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики;

* побочное действие лекарств, побочный эффект - любое непреднамеренное действие ЛС (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при его использовании в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения - фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки;

* серьезные побочные явления - события, наступившие при применении ЛС, такие как летальный исход и угрожающие жизни состояния, инвалидизация, госпитализация или удлинение ее срока, врожденные аномалии, появление злокачественных новообразований;

* местные реакции - реакции в месте применения ЛС;

* реакции взаимодействия - реакции, возникающие на фоне приема нескольких препаратов, которые являются следствием их взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма;

* идиосинкразия - состояние, при котором неблагоприятная реакция на первое введение препарата проявляется в фармакологически неожиданной и извращенной форме.

В различных учебниках и руководствах, монографиях и справочных пособиях авторы стали активно использовать «многоцветие» терминологии, которая в целом отражает реалии многоликости ПД. Однако по-прежнему, как и в середине 50-х годов ХХ века, она остается неунифицированной и многосмысловой. Вместе с тем приведенные выше международные определения из первоначально «рабочих» в настоящее время заняли прочные позиции в соответствующих регламентах национальных служб здравоохранения, касающихся вопросов ПД ЛС, в том числе и в Украине.

Еще более динамичной была судьба классификаций ПД ЛС. Они отражали разнообразные аспекты ПД ЛС, в том числе вопросы патогенеза.

В 1966 г. П.И. Шамарин предложил классификацию [4], согласно которой были выделены:

а) прямые токсические явления - передозировка, идиосинкразия, фармакологическое действие препаратов, применяемых в терапевтических дозах;

б) косвенные побочные явления химиотерапевтического действия - реакция Яриша-Герксгеймера; изменения в течении болезни, связанные с неравномерным распределением ЛС в организме, а также с подавлением иммунобиологических реакций; дисбактериоз и суперинфекция (лекарственная устойчивость возбудителя и его «зависимость»);

в) аллергические реакции - повышенная чувствительность и сверхчувствительность организма при повторном применении ЛС вследствие сенсибилизации;

г) смешанные ПД ЛС.

Известный фармаколог профессор Н.А. Кудрин (1968) [4] все лекарственные осложнения предложил разделить на группы:

* истинно ПД ЛС;

* токсические эффекты ЛС;

* осложнения, связанные с внезапной отменой ЛС;

* индивидуальная непереносимость ЛС.

В 1971 г. L. Clugg [4] выделил следующие группы патологических реакций на введение ЛС:

1) легкие лекарственные реакции, не требующие специального лечения и не увеличивающие времени пребывания пациента в стационаре;

2) реакции средней выраженности, при которых необходимы специальная терапия и продолжительное пребывание в стационаре;

3) тяжелые реакции, угрожающие жизни больного;

4) смертельные реакции.

В то же время I. Goldiwani и соавт. [4] представили свой взгляд на классификацию медикаментозных осложнений:

1. Нарушение защитных механизмов:

а) снижение сопротивляемости к инфекциям;

б) аллергические реакции (анафилактический шок, агранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолиз, повышенная фоточувствительность кожи и слизистых оболочек, системная красная волчанка [СКВ]);

в) привыкание и толерантность;

г) нарушение течения воспалительного и репаративного процессов.

2. Расстройства, связанные с клеточными нарушениями: холестатические гепатиты, цитолитические гепатиты, некротический почечный васкулит, острый интерстициальный нефрит, медикаментозные нефрозы.

3. Недостаточность или нарушение баланса жизненно необходимых средств.

4. Генетические расстройства и нарушения развития.

5. Медикаментозный канцерогенез.

6. Нарушение экологии микробов.

Год спустя Ю.К. Купчинская и соавт. [6] описали следующие группы осложнений лекарственной терапии:

* аллергические реакции (немедленного и замедленного типов);

* токсико-метаболические осложнения экзогенного и эндогенного происхождения, возникающие при совместном назначении нескольких препаратов; инфекционные осложнения вследствие нарушения иммунитета и возникновения устойчивых к антибиотикам штаммов микробов;

* нейрогенные осложнения, вызванные прекращением приема ЛС (синдромом отмены и абстиненции).

В патогенезе осложнений лекарственной терапии авторы выделили основную роль аллергических и инфекционных (дисбактериоз) проявлений, однако наряду с этим был сделан акцент и на предрасполагающие факторы, не являющиеся ведущими в патогенезе ПД ЛС.

Ряд ученых предложили распределить ПД ЛС по системному принципу:

1. Полиорганные нарушения: анафилаксия, ангионевротический отек, васкулит, индуцированная медикаментами СКВ, злокачественный нейролептический синдром и злокачественная гипертермия, лихорадка, отек Квинке, сывороточная болезнь.

2. Эндокринные нарушения: синдром, сходный с болезнью Аддисона, галакторея (иногда аменорея), гинекомастия, нарушения эякуляции, приапизм, нарушение полового влечения и потенции, угнетение сперматогенеза и оогенеза, нарушения функции щитовидной железы, обратимая надпочечниковая недостаточность, рак влагалища.

3. Нарушения обмена веществ: гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гипер- и гипогликемия, гипер- и гипокалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия (вследствие разведения крови из-за истощения запаса солей), метаболический ацидоз, обострение порфирии.

4. Поражения кожи: алопеция, гипертрихоз, контактный дерматит, крапивница, некроз кожи, акне, геморрагическая сыпь, гиперпигментация, экзема, полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, поражение ногтей, синдром Рейно, сыпь (напоминающая красный плоский лишай), узловатая эритема, эксфолиативный дерматит (эритродермия), стойкая лекарственная сыпь (фиксированная токсикодермия), лихеноидные высыпания, фотодерматиты, фототоксические и фотоаллергические реакции, пурпура, неспецифическая сыпь (другие виды), эпидермальный токсический некролиз (буллезный).

5. Гематологические нарушения: агранулоцитоз, нарушения свертываемости или гипотромбинемия, эозинофилия, гемолитическая анемия (в том числе при дефиците Г6ФД), лейкоцитоз, лимфаденопатия, мегалобластическая анемия, панцитопения (апластическая анемия), изолированная аплазия эритроцитарного ростка, тромбоцитопения.

6. Сердечно-сосудистые нарушения: стенокардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, боль в груди (неишемическая), кардиомиопатия, задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, перикардит и перикардиальный выпот, тромбоэмболия.

7. Нарушения функций дыхательной системы: бронхоспазм, инфильтраты в легких, кашель, легочная гипертензия, обструкция дыхательных путей, отек легких, отек слизистой оболочки носа, угнетение дыхания.

8. Желудочно-кишечные нарушения: желчные камни, сгущение и застой желчи, запор или кишечная непроходимость, диарея или колит, диффузная гепатоцеллюлярная недостаточность, изъязвления кишечника, тошнота или рвота, холестатическая желтуха, изменения в полости рта (гиперплазия десен, воспаление слюнных желез, извращение вкуса, язвы слизистой оболочки рта, желтый окрас зубов), синдром нарушенного всасывания, токсическое поражение печени, панкреатит, холестатический гепатит, язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечное кровотечение.

9. Поражения почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дисфункция мочевого пузыря (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи), интерстициальный нефрит, камнеобразование, кристаллурия, нарушение концентрационной способности почек с полиурией (или нефрогенный несахарный диабет), нефротический синдром, обструктивная уропатия (экстраренальная, интраренальная), острый канальцевый некроз почек, почечная дисфункция (почечная недостаточность), почечный канальцевый ацидоз.

10. Неврологические нарушения: асептический менингит, блокада нервно-мышечного проведения, головная боль, инсульт (геморрагический, ишемический), обострение миастении, периферическая нейропатия, псевдоопухоль головного мозга (или внутричерепная гипертензия), тремор, судороги (эпилептические припадки), экстрапирамидные расстройства.

11. Нарушения зрения: боль в глазах, глаукома, катаракта, нарушения восприятия цвета, отек роговицы, помутнение роговицы, неврит зрительного нерва, ретинопатия.

12. Нарушения слуха: вестибулярные нарушения, глухота (тугоухость).

13. Патология опорно-двигательного аппарата: подагра, поражение костей (остеопороз, остеомаляция, миопатия или миалгия), рабдомиолиз, разрывы сухожилий и связок.

14. Психические расстройства: возбуждение, делирий или спутанность сознания, депрессия, сонливость, галлюцинаторные состояния, гипомания, мания или возбуждение, параноидные или шизофреноподобные реакции, расстройства сна [1, 3, 6, 8].

В 1980 г. известный украинский фармаколог профессор И.С. Чекман [10] на основании анализа уже существующих классификаций выделил 5 групп осложнений фармакотерапии:

1. Аллергические реакции (немедленного и замедленного типов).

2. Фармакотоксические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств, особенностями фармакодинамики препаратов.

3. Нарушение иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, проявляющееся суперинфекцией, учащением рецидивов, инфекционных заболеваний, дисбактериозом, кандидомикозом, стафилококковыми поражениями кожи и других органов).

4. Фармакогенетические осложнения (дефицит фермента Г6ФД и др.).

5. Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения введения кортикостероидов, инсулина, антикоагулянтов, а также явления абстиненции (препараты опиоидов, психо- и нейротропные ЛС, глюкокортикоиды, алкоголь и др.).

В 80-е годы по предложению одного из ведущих специалистов в области изучения механизмов ПД ЛС и организации контроля за безопасностью ЛС, голландского ученого М.Н.Г. Дюкса [5] ВОЗ в повседневной практике начала использовать следующую классификацию медикаментозных осложнений:

1. Общие реакции организма.

2. Поражение органов и тканей (кожи и слизистых оболочек, респираторного тракта, сердечно-сосудистой и других систем).

3. Медикаментозный тератогенез и онкогенез.

4. Нарушение экологии микроорганизмов.

Согласно терминологии, разработанной ВОЗ, неблагоприятная побочная реакция (НПР) определяется как любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании ЛС в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики (WHO, 2004). НПР лекарственных веществ многообразны по своим клиническим проявлениям, механизмам и частоте возникновения. Есть немало вопросов, касающихся патогенеза развития НПР и роли различных факторов в этих процессах, которые до сих пор остаются невыясненными.

Этим объясняется сложность создания единой всеобъемлющей классификации ПР ЛС. Как уже было сказано выше, многие отечественные и зарубежные исследователи предлагали варианты систематизации их основных видов. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки и отвечает уровню знаний периода их разработки.

В настоящее время современному уровню знаний в большей степени соответствует классификация, в основу которой положены предложения Wade&Вeely [18], Rawlings&Thomson [16], модифицированные впоследствии Royer [17]. Данная классификация используется как в работе национальных и региональных центров по изучению ПД ЛС разных стран мира, так и в Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств. Согласно этой Программе, НПР условно подразделяются на следующие типы [1].

В настоящее время ВОЗ и подавляющее большинство стран мира, в том числе и Украина, придерживаются классификационных подходов, указанных в даннойтаблице.

Очевидно, что на сегодняшний день классификация ВОЗ является наиболее удобным вариантом, объединяющим многие различные по своей природе группы НПР и ПД, осложнений фармакотерапии, целый ряд проблем лекарственной токсикологии, лекарственную болезнь и пр. Она позволяет сосредоточить усилия на анализе ситуации, связанной с различными характеристиками и проявлениями ПД ЛС, особенно в государствах, где система контроля за безопасностью ЛС создана недавно, в частности в Украине. Подобное отношение необходимо сохранить и к терминологии, т.к. принятая международными организациями в нынешнем варианте, она позволяет при анализе ПД ЛС эффективно использовать понятия и определения с целью формирования объективных выводов и разработки рекомендаций для профилактики возникновения ПД ЛС.

Неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы (тип A)

НПР типа А обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого ЛС или его метаболитов. Они предсказуемы на основании знаний их фармакологических свойств, возникают часто, зависят от дозы препарата. Для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75% от всех НПР на ЛС [1].

Избыточный терапевтический эффект или усиление обычного терапевтического действия

Чаще всего этот вид НПР возникает при нарушении дозового режима и использовании препаратов в количествах, превышающих максимальные терапевтические дозы.

Однако усиление желаемого терапевтического эффекта может наблюдаться и при введении препарата в обычных рекомендуемых дозах. Дозы некоторых ЛС должны подбираться индивидуально, в зависимости от многих факторов, таких как состояние функции почек, печени, которые влияют на фармакокинетику препаратов; наличия тех или иных заболеваний у пациента, от которых зависит проявление токсичности; генетически детерминированных особенностей обмена препарата. Так, назначение антикоагулянтов в слишком низких дозах не приводит к адекватной пролонгации протромбинового времени, применение же их в слишком высоких дозах может стать причиной кровотечения. Нормализация уровня сахара в крови является следствием лечения сахарного диабета инсулином или пероральными антидиабетическими препаратами, однако в дозах, не намного превышающих терапевтические, эти ЛС могут вызывать гипогликемию.

Существование дозозависимых НПР привело к разработке концепции терапевтического индекса, так называемой разницы между дозой, необходимой для достижения терапевтического эффекта, и дозой, которая вызывает токсическое действие. Он указывает границу между терапевтической и токсической дозами. Чем выше индекс, тем лучше. Например, если у больного нет гиперчувствительности к пенициллинам, тогда для него пенициллины обладают высоким терапевтическим индексом, т.е. можно использовать более высокие дозы, чем это необходимо для получения терапевтического эффекта.

К ЛС с высоким терапевтическим индексом относятся: ингибиторы протонного насоса (омепразол, пантопрозол); средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы (ранитидин, фамотидин); макролиды (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин); пероральные контрацептивы (логест, регулон, тризистон); антигипертензивные препараты (атенолол, метопролол, эналаприл, лизиноприл) и др.

Дозозависимые НПР могут возникать вследствие изменений фармакокинетических или фармакодинамических свойств препарата, обусловленных фармакогенетическими особенностями организма пациента или заболеваниями.

Влияние фармакогенетических особенностей организма на изменение фармакокинетики ЛС и возникновение дозозависимых НПР

Фармакокинетическая вариабельность лекарств может быть обусловлена генетически детерминированными индивидуальными особенностями организма. Она свойственна в основном препаратам, которые метаболизируются в печени. На этот процесс могут влиять такие факторы, как скорость тока крови, активность метаболизирующих ферментов, что, безусловно, влияет на скорость превращений ЛС в организме и его дозовый режим. Например, препарат изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования, который обеспечивается ферментом N-ацетилтрансферазой. Активность этого фермента может быть у одних людей высокой, а у других - низкой, что возможно определить лабораторными методами. Поэтому метаболизм изониазида у одних пациентов происходит менее интенсивно, чем у других, что послужило основой разделения их на «медленных» и «быстрых» ацетиляторов. Таким образом, изониазид «медленным» ацетиляторам необходимо назначать в меньшей дозе, чем «быстрым», с целью обеспечения терапевтического эффекта препарата и предупреждения возникновения НПР [12]. Другой пример касается наличия в организме и активности фермента псевдохолинэстеразы, который, в частности, метаболизирует препарат дитилин. Применение дитилина у лиц с недостаточным количеством этого фермента может вызвать пролонгацию действия препарата и возникновение длительного апноэ.

Кроме того, изменения фармакокинетики ЛС могут вызывать заболевания печени, почек и сердца, что обусловливает коррекцию дозы.

Влияние болезней печени на изменение фармакокинетики ЛС и возникновение дозозависимых НПР

В связи с ведущей ролью печеночного метаболизма в фармакокинетике большинства ЛС, болезни печени (цирроз, острый гепатит и пр.) часто служат причиной снижения элиминации препаратов. При тяжелых заболеваниях печени необходимо соблюдать осторожность и корректировать дозу, особенно лекарств с низким терапевтическим индексом, а также тех, которые подвергаются элиминации при первом прохождении через печень. Это касается непрямых антикоагулянтов (варфарина, синкумара), нестероидных противовоспалительных средств (диклофенака натрия, индометацина, ибупрофена), блокаторов кальциевых каналов (нифедипина, амлодипина, дилтиазема) и др.

Влияние болезней почек на изменение фармакокинетики ЛС и возникновение дозозависимых НПР

При условиях, когда препарат или его активный метаболит выделяется путем клубочковой фильтрации или канальцевой секреции, он будет аккумулироваться при почечной недостаточности и проявлять токсичность. На эти особенности необходимо обращать внимание при назначении фенобарбитала, канамицина, цефтриаксона, левофлоксацина, карбамазепина и др.

У больных с патологией почек следует учитывать, что за единицу времени выводится меньшее количество препарата, а время его действия будет более продолжительным, поскольку пролонгируется период полувыведения.

Кроме того, при тяжелой почечной недостаточности связывание ЛС с белками может быть снижено вследствие физико-химических изменений альбуминов плазмы.

Таким образом, при заболеваниях печени и почек прием лекарств должен быть ограничен либо путем уменьшения каждой дозы, либо за счет снижения частоты применения, либо с помощью комбинации этих двух способов.



Влияние болезней сердца на изменение фармакокинетики ЛС и возникновение дозозависимых НПР

При сердечной недостаточности, особенно застойной, фармакокинетические свойства препарата могут изменяться. Так, снижение кровотока и отек слизистой оболочки кишечника приводят к уменьшению всасывания и изменению эффективности применяемых внутрь диуретиков (фуросемида), сердечных гликозидов (дигоксина), блокаторов кальциевых каналов (амлодипина) и др. У лиц с сердечной недостаточностью вследствие изменения гемодинамики также нарушаются функции других органов и систем. У таких больных уменьшается печеночный кровоток, развивается застойная печень, снижается метаболизм препаратов в печени (лидокаина, натрия вальпроата и пр.). Низкая почечная перфузия может привести к снижению почечного выведения ЛС (новокаинамида, цефазолина, гентамицина). Уменьшение объема распределения некоторых кардиоактивных препаратов приводит к снижению величины дозы насыщения (новокаинамида, лидокаина, хинидина).

Влияние болезней щитовидной железы на изменение фармакокинетики ЛС и возникновение дозозависимых ПД

Метаболизм некоторых препаратов, а также их фармакодинамика изменяются при гипер- или гипотиреозе. Например, эффект сердечных гликозидов снижается при гипертиреозе и повышается при гипотиреозе.

Фармакологические побочные эффекты

Многие ЛС не обладают достаточной избирательностью действия и, влияя на различные рецепторы или системы организма, помимо желаемого терапевтического, вызывают многие другие, так называемые побочные фармакологические эффекты. Эти эффекты зависят от фармакологических свойств препаратов. Так, например, неселективные в-адреноблокаторы (пропранолол), блокируя в₁-адренорецепторы сердца (с чем связывают их гипотензивный эффект), одновременно воздействуют на в₂-адренорецепторы бронхов, что приводит к бронхоспазму. С повышением их дозы (в рамках рекомендуемых), при возникновении относительной или абсолютной передозировки, нарушении функции печени или почек будут усиливаться как ожидаемый терапевтический, так и побочные фармакологические эффекты.

В определенных клинических ситуациях фармакологический побочный эффект может стать терапевтическим. Например, известно, что при использовании изадрина в качестве бронхорасширяющего средства возможно появление у пациента характерного для этого препарата ПД в виде тахикардии, что может способствовать развитию серьезной аритмии. Однако свойство изадрина вызывать тахикардию может быть использовано с терапевтической целью у больных с сердечной блокадой для повышения частоты сердечных сокращений.

На фармакодинамику ЛС и возникновение фармакологических ПД также могут влиять заболевания печени и почек. Так, у лиц с циррозом печени при применении индометацина, фенилбутазона, кортикостероидов, карбамазепина, а также препаратов, содержащих большое количество натрия (антацидные смеси и натриевые соли пенициллина), усиливается задержка натрия и воды, что способствует появлению отеков.

Токсические побочные эффекты

Многие лекарства могут быть причиной возникновения токсических побочных эффектов, являющихся чаще всего следствием передозировки препаратов (экзогенный механизм). В большинстве случаев такие ПД расцениваются как медицинские ошибки, т.к. нарушаются рекомендации, содержащиеся в инструкциях по медицинскому применению.

Их возникновение зависит и от внутренних факторов, таких как индивидуальная чувствительность, обусловленная метаболизмом, состоянием различных видов обмена, например, калия, кальция. Так, токсическое действие сердечных гликозидов усиливается как при гипокалиемии, так и при гиперкалиемии. Антиаритмические препараты ІА (хинидин, новокаинамид, дизопирамид) и ІІІ (амиодарон) классов могут быть более аритмогенными при гипокалиемии. При этом возрастает риск полиморфной желудочковой тахикардии, известной как torsade de pointes.

В развитии токсических эффектов большую роль играет так называемый терапевтический индекс препарата. Как уже было указано выше, этот показатель определяется как разница между дозой, необходимой для достижения терапевтического эффекта, и дозой, которая вызывает токсическое действие. Препараты, для которых эта разница значительна, относятся к ЛС с большой широтой действия. Такие лекарственные вещества редко вызывают токсические реакции. Напротив, для лекарств с малой широтой терапевтического индекса бывает трудно избежать развития токсических осложнений. К препаратам с малой широтой терапевтического действия относятся, например, антибиотики аминогликозидного ряда (гентамицин, канамицин, стрептомицин и пр.), которые вызывают вестибулярные нарушения, глухоту, поражение почек. Малая широта терапевтического эффекта свойственна также цитостатикам, теофиллину.

Вторичные эффекты

Вторичные эффекты ЛС также относят к НПР типа А. Они напрямую не связаны с самим препаратом, а обусловлены последствиями его действия. Например, антибиотики широкого спектра при приеме внутрь могут угнетать нормальную флору кишечника. В результате создаются условия для развития суперинфекции, которая может быть вызвана резистентными микроорганизмами. Так, кандидозная инфекция часто является следствием лечения тетрациклинами, цефалоспоринами. При лечении линкомицином и клиндамицином возникают псевдомембранозные колиты. Кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон), оказывая угнетающее воздействие на лимфоидную ткань, снижают сопротивляемость организма к инфекционным возбудителям (бактериям, грибкам, вирусам, паразитам), что является предрасполагающим фактором генерализации инфекционных процессов. На фоне использования кортикостероидов возможна активизация латентных форм туберкулеза, оппортунистических инфекций, вызываемых микроорганизмами, не патогенными в нормальных условиях.

Неблагоприятные побочные реакции, независимые от дозы (тип B)

Такие НПР чаще всего являются реакциями иммуноаллергической природы (например, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона). К этому типу относятся также некоторые генетически детерминированные реакции.