Клиническая фармакология

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология - наука, изучающая особенности эффективности и безопасности применения лекарственных средств при физиологических и патологических состояниях у больных с различными заболеваниями и позволяющая оптимизировать фармакотерапию.

Клиническая фармакология ставит своей целью научить врача умению выбрать наиболее эффективное и безопасное лекарство для конкретного больного.

Выбор ЛС возможно осуществить только зная фармакодинамику, основные параметры фармакокинетики, взаимодействие и побочное действие лекарственных препаратов.

Время от момента поступления препарата в организм до развития соответствующего терапевтического действия можно условно разделить на четыре этапа:

-фармацевтический процесс- высвобождение активного вещества из наполнителя и его поступление в организм больного;

-фармакокинетический процесс- поступление препарата в область его действия (к рецепторам, ферментам, субклеточным структурам);

-фармакодинамический процесс- реализация определенного фармакологического эффекта - терапевтически значимого желательного и/или нежелательного;

-терапевтический процесс- переход фармакологического эффекта в соответствующее терапевтическое действие.

Существуют различные цели назначения лекарственных средств.

Фармакотерапия - это совокупность методов лечения, основанных на применении лекарственных средств. Эффективность фармакотерапии зависит от точности диагноза, знании патогенетических основ заболевания и данных клинической фармакологии. Выделяют несколько видов фармакотерапии:

Этиотропная терапия направлена на ликвидацию причины болезни. Например, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях, или антидотов при отравлениях.

Патогенетическая терапия имеет цель устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство ЛС оказывает именно патогенетическое действие: гипотензивное, антиаритмическое, противовоспалительное, антацидное и т.д.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни. Это анальгетики, антипиретики и тд.

Заместительная терапия проводится при недостаточности естественных биологически активных веществ. Это гормоно -, витамино -, ферментотерапия и тд.

Профилактическая терапия назначается для предупреждения развития болезней. Профилактическими средствами являются некоторые противовирусные, дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки и т.д.

Клиническая фармакодинамика- раздел клинической фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных веществ (желаемых и побочных) и механизмы их развития в организме больного. Фармакодинамика также изучает влияние возраста и различных заболеваний на действие лекарственных веществ. (Действие лекарств на организм больного).

Механизмы действия лекарственных веществ.

Большинство ЛВ оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем организма. Как правило, меняется скорость протекания различных естественных физиологических процессов. Торможение или возбуждение приводит, соответственно, к снижению или усилению соответствующих функций органов и тканей. В результате изменения течения патологических процессов в организме, явившихся причиной заболевания, нормализуются нарушенные функции, происходит регресс симптомов болезни.

Выделяют следующие механизмы действия ЛВ.

1. Действие на специфические рецепторы;

2. Влияние на активность ферментов;

3. Физико-химическое действие на мембраны клеток;

4. Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие.

1. Действие лекарственных веществ на специфические рецепторы. Рецепторы клеток - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим веществам. Взаимодействие ЛВ с рецепторами приводит к биохимическим и физиологическим изменениям в клетках и в организме в целом, что выражается в том или ином фармакологическом эффекте. Способность веществ связываться с рецепторами обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным.

Способность веществ стимулировать рецепторы называют внутренней активностью которая определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

В зависимости от действия на рецепторы, вещества разделяют на:

а) агонисты - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью; Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным. Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствии полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста.

Агонисты-антагонисты - вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста. Результирующий эффект их действия будет зависеть от функциональной исходной активности рецепторов и от соотношения названных свойств у вещества.

Антагонизм к рецепторам может быть:

-конкурентным: если ЛВ конкурирует с агонистами за одни и те же специфические рецепторы. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами агониста (ЛВ или естественного медиатора).

-неконкурентным: когда ЛВ занимает другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам: холино -, адрено -, гистамино - и др.

Большинство рецепторов представляет собой мишень для лекарственных веществ. При этом важны характер взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (агонизм или антагонизм) и сила связывания с ними, которая определяет длительность и обратимость фармакологического эффекта.

Количество рецепторов на поверхности клеток и их чувствительность не постоянны, неодинаковы и зависят от многих факторов (возраст, вид животного, патологический процесс и др.), а также от влияния самих ЛВ. Количество и (или) функциональная активность рецепторов могут уменьшиться при длительном использовании препаратов-агонистов, что сопровождается ослаблением со временем фармакологического эффекта (толерантностью). Возможно увеличения количества и (или) функциональной активности рецепторов под воздействием препарата-антагониста; клинически это может проявляться развитием синдрома отмены после резкого прекращения введения препарата.

2. Влияние ЛВ на активность ферментов. Некоторые ЛВ повышают или угнетают активность специфических ферментов - внутриклеточных или внеклеточных. Ведущую роль в обеспечении функций клеток играет универсальная аденилатциклазная система клеток, и действия многих ЛВ связано с активностью ферментов аденилатциклазы или фосфодиэстеразы, регулирующих уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Лекарственные средства могут стимулировать или ингибировать ферменты, взаимодействовать с ними с различной силой, обратимо или необратимо, что характеризует выраженность и продолжительность эффекта.

3. Физико-химическое действие ЛВ на мембраны клеток заключается в изменении трансмембранного электрического потенциала вследствие влияния на трансмембранный транспорт ионов. Это имеет значение для деятельности клеток нервной и мышечной систем: нарушается проведение нервных импульсов через синапсы, подавляется электрическая активность клеток. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, СОА и местные анестетики.

4. Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие лекарственных ЛВ заключается в непосредственном взаимодействии с небольшими молекулами внутри клеток или внутриклеточными структурами, приводя к нарушению жизнедеятельности клеток (антибиотики, цитостатики, противовирусные). Действие ЛВ может быть не связано с функцией клеток. Примером может служить нейтрализация соляной кислоты в желудке антацидами.

Избирательность действия лекарственных веществ.

Избирательность действия ЛВ достигается путем избирательности распределения и накопления ЛВ в различных органах, тканях, клетках и селективностью его механизма действия. ЛВ с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Практически нет лекарственных веществ, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган, либо патологический процесс. Необходимо отметить, чем выше избирательность действия ЛВ, тем оно лучше переносится и вызывает меньшее число нежелательных реакций. Избирательность действия ЛВ зависит от его дозы. Чем выше доза лекарственного средства, тем менее избирательным оно становится.

Основные вопросы клинической фармакокинетики (хемобиокинетики).

Клиническая фармакокинетика (хемобиокинетика) - раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, накопления, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма больного. (Действие организма больного на ЛВ).

Термин- фармакокинетика сложился исторически. Более верным термином является хемобиокинетика, поскольку он отражает суть процесса (кинетика химического вещества в биологическом объекте).

Хемобиокинетика - это область изучения кинетики прохождения химического вещества через организм, включая процессы их поступления, распределения, метаболизма и выведения.

От пути введения ЛВ во многом зависит возможность попадания его в место действия (например, в очаг воспаления), а также эффективность лечения в целом. Все пути введения имеют определенные преимущества и недостатки, знание которых необходимо для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта при различной патологии. При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать ЛВ, которые хорошо всасываются слизистой желудка и кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в ЖКТ, наоборот используют плохо всасывающиеся ЛВ. Это позволяет получить необходимый эффект при отсутствии системных побочных реакций. Недостатками перорального пути введения ЛВ при необходимости получения системного эффекта являются: относительно медленное наступление терапевтического эффекта; возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания; влияние пищи и других ЛВ на всасывание; невозможность применения лекарств, плохо адсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (стрептомицин), разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин) либо при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие слизистую ЖКТ; невозможность (или неудобство) ввода ЛВ через рот при рвоте, желудочно-кишечном кровотечении и бессознательном состояния пациента.

Ректальный путь введения ЛВ в практике ветеринарной медицины широко используется при лечении мелких домашних животных. Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Поэтому многие лекарственные вещества (особенно неионизированные жирорастворимые соединения) хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Через геммороидальные вены ЛВ попадают в системный кровоток, минуя печень. Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения слизистой желудка. Таким образом, можно применять ЛВ в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение per os. К недостаткам относят индивидуальные видовые колебания скорости и полноты всасывания препаратов.

Внутривенное и внутриартериальное введение ЛВ обеспечивает быстрое наступление эффекта, точное дозирование, быстрое прекращение препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения ЛВ, которые не всасываются из ЖКТ или раздражают его слизистую оболочку. Однако при этом следует помнить о возможном тромбозе сосудов.

При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта. Как правило, при этом растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 минут. После внутримышечного введения препаратов может проявляться местная болезненность, и даже абсцессы. Не следует делать инъекции вблизи нервных стволов, так как раздражающие вещества могут повреждать нервные волокна, в результате чего появляются сильные боли, а иногда парез мышц. фармакодинамика фармакокинетика лекарственный медицина

При подкожном введении всасывание ЛВ а, следовательно, и проявление терапевтического эффекта происходит медленнее, чем при внутривенном и внутримышечном введении. Однако эффект сохраняется дольше, благодаря созданию депо препарата. Подкожно введенные ЛВ плохо всасываются из мест введения при недостаточности периферического кровообращения (при шоке, коллапсе).

При ингаляционном введении ЛВ быстро всасываются и оказывают как местное, так и системное действие в зависимости от степени их липофильности. Ингаляционное введение ЛВ позволяет ускорять время всасывания, обеспечивать избирательность действия на дыхательную систему, вводить газообразные и летучие вещества. Следует помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных веществ на окружающих. Кроме того, при ингаляциях ЛВ поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказывать кардиотоксическое действе.

В практике ветеринарной медицины широко используют внутриматочный путь введения ЛВ для лечения животных при воспалительных заболеваниях матки. Для этой цели используют различные лекарственные формы (суспензии, растворы, эмульсии, суппозитории, таблетки). Для лечения животных при маститах используют внутрицистернальный путь введения ЛВ. ЛВ при этом не должны вызывать раздражающий эффект, и оказывать минимальное системное действие. Из лекарственных форм для этого используют суспензии, растворы, эмульсии.

Всасывание лекарственных веществ.

Всасывание-процесс поступления ЛВ из места введения в кровь. Всасывание зависит от пути введения и лекарственной формы, растворимости ЛВ в липидах и скорости кровотока на месте введения. Прохождение большинства лекарств через слизистую оболочку ЖКТ определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, свойственная липофильным ЛВ; фильтрация характерна для гидрофильных лекарственных веществ. Некоторые вещества всасываются путем активного транспорта.

Для оценки всасывания ЛВ пользуются некоторыми показателями:

-Полнота всасывания - количество (в %) всосавшегося вещества.

-Время достижения максимальной концентрации (Tmax)- скорость всасывания ЛВ и скорость наступления терапевтического эффекта.

-Константа скорости абсорбции (Ka)- скорость поступления препарата в кровь из места введения.

-Период полуабсорбции (T1/2a)- время, необходимое для поступления в кровеносное русло половины препарата из места введения препарата; обратно пропорционально константе скорости абсорбции (T1/2а=0,693/Ka).

Всасывание ЛВ - слабых электролитов, зависит от степени ионизации: диффузии подвергаются молекулы, находящиеся в недиссоциированном состоянии; диссоциация на ионы прекращает процесс диффузии, но при этом возможно всасывание путем фильтрации. На всасывание ЛВ оказывают действие различные процессы в ЖКТ (ферменты), моторика, объем и состав корма, количество принимаемой жидкости, интервал времени между кормлением и приемом препаратов.

После прохождения через стенку желудка и кишечника ЛВ поступают в печень, и некоторые из них под влиянием ферментов подвергаются значительным изменениям. Этот процесс называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения. Интенсивность его зависит от скорости печеночного кровотока. Для преодоления пресистемного метаболизма ЛВ необходимо увеличить разовую дозу препарата и сократить интервалы между приемами.

Распределение лекарственных веществ.

Распределение ЛВ - это проникновение и накопление ЛВ в различных тканях, органах и жидких средах организма. Степень накопления ЛВ в тканях определяет выраженность фармакодинамического эффекта. Распределение ЛС зависит от интенсивности регионарного кровотока, степени связывания ЛВ с белками плазмы крови и тканевыми структурами, растворимости ЛВ в липидах. Важным фактором, определяющим распределение ЛВ, является скорость его диффузии в различные ткани.

Связывание ЛВ с белками плазмы приводит к снижению концентрации ЛВ в тканях и месте действия, так как только свободный (не связанный) препарат проходит через мембраны. ЛВ находящиеся в комплексе с белком лишено фармакологической эффективности. Свободная и связанная фракции ЛВ находятся в состоянии динамического равновесия: по мере уменьшения концентрации свободной фракции в плазме крови, вследствие ее распределения, вещество высвобождается из связи с белком. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛВ, а, следовательно, на скорость наступления терапевтического эффекта.

Биодоступность лекарственных веществ.

Биодоступность - часть принятой внутрь дозы ЛВ, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания и в результате пресистемного метаболизма. Биодоступность ЛВ зависит от путей введения ЛВ, вида животного, состояния его ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, печени, почек; биофармацевтических факторов (лекарственная форма, ее состав, особенности производства препарата). При внутривенном и внутриартериальном введении ЛВ полностью попадает в кровяное русло и его биодоступность равна 100%, в отличие от других путей введения, при которых она почти никогда не достигает 100%.

Выведение лекарственных веществ.

Выведение (элиминация) - процесс удаления ЛВ из организма, который включает в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию. Различают параметры элиминации:

Константа скорости элиминации (Kel)-скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформиции и выделения.

Период полувыведения (T1/2)-время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в плазме крови, зависит от скорости элиминации (T1/2 =0,693/Kel).

Клиренс лекарственного вещества (Clt)- объем плазмы крови, очищаемый от лекарств за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛВ, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), способные выводится из организма. Различают два типа реакций метаболизма ЛВ в организме:

несинтетические - окисление, восстановление и гидролиз;

синтетические - конъюгация с глицином, глюкуроновой и серной кислотой, метильными группами.

В конъюгации участвуют многие ферменты: глюкоуранилтрансфераза, сульфотрансфераза, метилтрансферазы. После завершения реакции молекула ЛВ становится более полярной, и легче выводится из организма.

Выведение ЛВ из организма осуществляется несколькими путями в зависимости от растворимости веществ в липидах или воде: почечная экскреция -основной путь выведения; печеночная экскреция - экскреция ЛВ и их метаболитов с желчью; другие пути (выведение ЛВ с выдыхаемым воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью). Путем почечной экскреции удаляются гидрофильные ЛВ, так как они хорошо растворяются в моче. При этом ЛВ экскретируются в неизмененном виде. Липофильные ЛВ экскретируются почками в неактивном состоянии в виде метаболитов после соответствующей биотранс-формации и приобретения водорастворимой формы. Вещества, имеющие высокую молекулярную массу экскретируются с желчью пассивно, либо путем активного транспорта. Попадая в кишечник, под действием ферментов ЖКТ или бактерий, они превращаются в другие соединения и могут реабсорбироваться, вновь поступая в печень. Полный цикл носит название энтеропеченочной (энтерогепатической) циркуляции. Наличие желчного пути выведения ЛВ важно учитывать при лечении больных животных с печеночной недостаточностью, заболевании желчевыводящих путей, холестазе.

Метаболиты могут иметь фармакологическую активность и при этом обладать свойствами основного лекарства. Клиническое значение активных метаболитов связано не только с тем, насколько они активны в сравнении с основным препаратом, но и с особенностями их фармакокинетики. Метаболиты могут обладать другими фармакологическими свойствами и даже вызвать токсические реакции. Иногда ЛВ является пролекарством, ЛВ после метаболизма превращается в активный метаболит, оказывающий фармакологический эффект. Создание пролекарств позволяет улучшить биодоступность лекарственных средств характеризующихся высоким пресистемным метаболизмом.

Размещено на Allbest.ru