Доклинические и клинические исследования новых противоопухолевых препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Доклинические и клинические исследования новых противоопухолевых препаратов

Благодаря значительному прогрессу, достигнутому в онкологии за последние 50 лет, изменилось прежнее пессимистичное отношение специалистов к химиотерапии рака, и в настоящее время эффективность противоопухолевых препаратов при некоторых формах онкологических заболеваний ни у кого не вызывает сомнения.

Оптимально подобранные алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы топоизомераз, митотические яды, гормоны и другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с лучевой терапией или хирургическим вмешательством, с успехом применяют при онкологических заболеваниях. Создание новых противоопухолевых препаратов требует глубоких знаний клеточной биологии, биохимии, молекулярной биологии. Данные, полученные в этих исследованиях, позволяют выявить фундаментальные различия между нормальными и опухолевыми клетками, определить перспективные направления фармакологических исследований и разработать новые терапевтические подходы к лечению больных с рефрактерными формами рака.

Резистентность опухолевых клеток к лекарственным средствам -- одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Согласно гипотезе, впервые сформулированной Голди и Колдменом, вероятность появления резистентного клеточного клона возрастает по мере увеличения массы опухоли [1]. Учитывая высокую гетерогенность опухолевых клеток, онкологическим больным необходимо проводить курс полихимиотерапии, используя препараты с различными механизмами деиствия и различными профилями токсичности.

Недавно были получены новые данные о физиологических, биохимических и биологических механизмах первичной и вторичной резистентности солидных опухолей. Эти сведения, в сочетании с хорошо известной ролью гормонов, ростовых факторов и онкогенов в прогрессировании и метастазировании рака, открывают новые перспективы в создании противоопухолевых средств. Основная цель многоэтапных экспериментальных и клинических исследований заключается в максимально точной оценке положительных и побочных эффектов новых противоопухолевых препаратов больных. Кроме того, необходимо изучить,как сочетаются новые препараты с другими противоопухолевыми средствами, можно ли использовать их в курсе полиохимиотерапии и пр.

В последние годы были разработаны новые методические подходы, облегчающие решение поставленных выше задач [2].Деятельность отделов экспериментальной и клинической онкологии компании Сервье направлена на разработку высокоэффективных и максимально безопасных противоопухолевых препаратов. Создаваемые препараты имеют разные механизмы действия и с высокой селективностью влияютна молекулярные и клеточные процессы, играющие ключевую роль в патогенезе онкологических заболеваний.

Подходы, позволяющие преодолеть полирезистентность

Неэффективность химиотерапии обусловлена появлением у злокачественных клеток механизма защиты от любых противоопухолевых средств. Механизмы лекарственной резистентности включают: нарушение транспорта и накопления препарата внутри клеток, нарушение образования активного метаболита, усиленную инактивацию препарата, изменение внутриклеточного метаболизма, перестройку механизмов репарации ДНК, структурную перестройку или повышение внутриклеточной концентрации белка-мишени. Основываясь на этих научных данных, специалисты стремятся разработать эффективные подходы, позволяющие преодолетьрезистентность опухолевых клеток к препаратам.

В настоящее время наиболее изучены механизмы клеточной полирезистентности. Известно, что некоторые клоны опухолевых клеток устойчивы к препаратам разных классов, имеющих разные химические структуры и механизмы действия [3-5]. Резистентность этих клонов связывают с избыточной экспрессией мембранного белка Р-гликопротеина (P-gp, 170 000-kd), кодируемого геном mdr [6, 7]. P-gp обеспечивает активное АТФ-зависимое выведение цитотоксических препаратов из клеток (рис.1) [8]. Преодолеть полирезистентность в условиях in vitro позволяют препараты, относящиеся к классам антагонистов кальция и кальмодулина [9-11], а также иммуносупрессанты [12]. На фоне введения этих соединений повышается содержание цитотоксических препаратов внутри клеток [11, 13-15], что связано, по-видимому, с ингибированием активности Р-гликопротеина.К сожалению, использование этих препаратов в клинической практике затруднено, так как для преодоления полирезистентности их необходимо вводить в крайне высоких дозах, оказывающих выраженное токсическое действие у людей [16, 17]. Таким образом, основные усилия исследователей должны быть направлены на разработку препаратов, эффективно и специфически блокирующих активность P-gp и не обладающих при этом другой фармакологической активностью.

· Полирезистентность к противоопухолевым препаратам: эффективность S 9788, S 16209, S 163187 в условиях in vitro u in vivo

Специалисты компании Сервье разработали три препарата с низким сродством к кальциевым каналам, использование которых позволяет преодолеть полирезистентность клеток к цитотоксическим средствам в условиях in vitro и in vivo [18-21]. Препарат S 9788 (рис. 2) является производным триазиноаминопиперидина, два других S 16209, S 163187 - производными гидропиридина (рис. 3).

· Препарат S 9788, сам по себе, не подавляет деление клеток P388/ADR, но в 700 раз повышает эффективность адриамицина, который блокирует клеточный цикл на фазе G2+M. Следует отметить, что клетки линии P388/ADR исходно нечувствительны к адриамицину. Показано, что S 9788 в 2-5 раз активнее верапамила и прием этого препарата сопровождается 5-15-кратным повышением концентрации адриамицина внутри клеток.

Вместе с тем S 9788 не влияет на аккумуляцию адриамицина в клетках, чувствительных к этому противоопухолевому препарату. Следовательно, резистентные к адриамицину клоны экспрессируют Р-гликопротеин, активность которого специфически ингибируется S 9788. Этот вывод был подтвержден экспериментально: S 9788 в концентрации 100 мкМ полностью блокировал связывание [3H]азидопина с P-gp.Таким образом, ингибирование активности P-gp под действием S 9788 сопровождается повышением концентрации адриамицина в клеточных клонах, устойчивых к этому препарату. Благодаря этому, большинство клеток прекращает деление на фазе клеточного цикла G2+M [22].

· В условиях in vivo S 16209 и S 163187 потенцируют действие винкристина у мышей с лейкемией, резистентной к этому растительному алкалоиду. В присутствии S 16209 и S 163187 в клетках увеличивается содержание адриамицина и полностью блокируется связывание [3H]азидопина с P-gp. По-видимому, S 16209 и S 163187 специфически ингибируют опосредованное P-gp выведение цитотоксических препаратов [21].

· Специалисты компании “Сервье”, используя совершенно другой подход, разработали еще один препарат S 16020, также ингибирующий активность P-gp.

· Полирезистентность в клинической практике: S 9788 -- новая концепция и новая методология

Фармакологические свойства S 9788 позволили специалистам компании Сервье разработать новую методологию экспериментальных и клинических испытаний противоопухолевых лекарственных средств. Подходы, используемые нашими учеными, кардинально отличаются от традиционных методов исследования цитотоксических препаратов. В зависимости от того, является ли лекарственная резистентность изучаемых клеток первичной или приобретенной, мы рассматриваем три возможные схемы химиотерапии:

· Восстановление чувствительности опухолевых клеток к определенным цитотоксическим препаратам (например, к доксорубицину при раке толстой кишки).

· При неэффективности химиотерапии проведение повторного курса в комбинации с препаратом-модулятором (приобретенная лекарственная резистентность).

· Назначение препаратов-модуляторов, не обладающих противоопухолевым действием, перед проведением курса химиотерапии.

Эти подходы тесно переплетаются с некоторыми этическими вопросами, в частности, насколько правомерно применение у данного больного цитотоксических препаратов, если заранее известно, что такая терапия будет малоэффективна.Были проведены клинические исследования препарата S 9788, в задачи которых входили:

· Оценка переносимости и безопасности использования S 9788 в виде монотерапии и в комбинации с цитотоксическим препаратом (разные дозы S 9788, фиксированная доза цитостатика). При проведении этих исследований применяли противоопухолевые препараты разных классов (в зависимости от типа опухоли - доксорубицин или алкалоиды барвинка) [24].

· Подбор дозы, которая необходима для достижения эффективной концентрации S 9788 в плазме крови. Параллельно проводились исследования по оценке лекарственного взаимодействия S 9788 и цитотоксических средств, так как в противном случае полученный клинический эффект нельзя объяснить ингибированием активности P-gp (например, экспериментально доказано, что другой модулятор - PSC833 не только блокирует Р-гликопротеин, но и взаимодействует с некоторыми противоопухолевыми препаратами) [25, 26].

Исследования проводили с помощью метода "латинского квадрата" (случайно отобранным больным вводили 3 разные дозы S 9788). Учитывая низкую эффективность и высокий риск осложнений, в 1996 г. клинические испытания препарата S 9788 были прекращены.Вместе с тем специалисты компании продолжали фундаментальные исследования механизмов лекарственной резистентности. Выяснилось, что возникновение лекарственной резистентности - это многофакторный процесс, включающий экспрессию целого ряда генов и синтез нескольких белков. Стало очевидно, что в настоящий момент преодолеть резистентность опухолевых клеток к цитотоксическим средствам с помощью одного препарата невозможно [27].

Препараты, подавляющие пролиферацию опухолевых клеток. Препараты этого класса подавляют репликацию ДНК, синтез РНК и белков, угнетают сборку микротрубочек или блокируют клеточные рецепторы определенных типов. Такие препараты либо необратимо подавляют пролиферацию клеток (цитотоксическое действие), либо приостанавливают деление клеток на определенной стадии клеточного цикла (цитостатическое действие). Специалисты компании Сервье разработали и провели клинические испытания двух препаратов, подавляющих пролиферацию опухолевых клеток: фотемустина (производное нитрозомочевины) и S 16020 (производное оливацина).

· Цитотоксический препарат фотемустин

Фотемустин - жирорастворимое соединение хлорэтилнитрозомочевины, алкилирующее молекулу ДНК. При разработке этого препарата специалисты компании учитывали, что некоторые аминокислоты избирательно накапливаются в опухолевых клетках. Фотемустин является структурным аналогом аланина, содержащим фосфоналаниновую группу, благодаря чему препарат приобретает липофильные свойства (коэффициент распределения в смеси октан-вода +1,25) и легко проникает через физиологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер). Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствовали о высокой фармакологической активности и безопасности фотемустина [28, 29].В отличие от других препаратов этого класса (кармустина),фотемустин вводят несколько чаще: в течение первых 3 нед - еженедельно, в последующем - каждые 3 нед.Эффективность такой схемы химиотерапии была подтверждена результатами I фазы клинических исследований, согласно которым максимальная доза фотемустина (учитывая риск угнетения кроветворения) составляет 150 мг/м²[30]. Согласно результатам I фазы клинических испытаний на фоне терапии фотемустином у больных диссеминированной злокачественной меланомой наблюдается стойкая ремиссия.Результаты международного клинического исследования (II фаза) полностью подтвердили эффективность фотемустина при лечении больных злокачественной меланомой (особенно при диссеминации мозговых оболочек). Более того, в 25% случаев наблюдалась ремиссия заболевания.В настоящее время фотемустин применяют при химиотерапии диссеминированной злокачественной меланомы в 32 странах, включая Австралию, где распространенность этого заболевания наиболее высока (в 1993 г. среди мужчин - 41/100 000; женщин - 33/100 000) [37].Проведены клинические исследования эффективности фотемустина при лечении больных злокачественной глиомой (производные нитрозомочевины считаются препаратами первого ряда при этом заболевании). Показано, что на фоне приема фотемустина у больных, ранее получавших лучевую терапию, снижается частота рецидивов мультиморфной глиобластомы и атипичной астроцитомы. Ремиссия наблюдалась у 66% больных (включая случаи частичной ремиссии и стабилизации заболевания). Состояние больных улучшалось в среднем через 28 нед терапии [38].

· Новый класс цитотоксических средств: производное оливацина S 16020 резистентность пролиферация опухолевая клетка фотемустин

В настоящее время разработан ряд препаратов, относящихся к новой группе цитотоксических средств - производных 6H-пиридо[4,3-b]карбозола, имеющие N-диалкиламино-алкилкарбоксиамидную боковую цепь, соединенную с хромофорной группой оливацина [39]. Эти препараты высокоэффективны при лейкозах (клетки линии Р388) и аденокарциноме толстой кишки.

Производные оливацина -- это алкалоиды, выделенные в 1958 г. из Aspidosperma olivaceum. Спустя 10 лет были описаны фармакологические свойства этих алкалоидов, однако ни один из них не был рекомендован для клинических испытаний [40].

· Фармакотерапевтические исследования

Специалисты компании Сервье тщательно изучали наиболее активный алкалоид из этой группы - 9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b] карбозол 1-кар-боксил-(2-(диметиламино) этил) амид (NSC659687) (S 16020, рис. 4). Проведен ряд исследований, в которых оценивали эффективность S 16020 при Р388 лимфобластном лейкозе, В16 меланоме, карциноме легких, М5076 ретикулосаркоме (мыши), а также при подкожных и ортотопических пересадках у людей [41-43].Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что S 16020 более эффективен, чем адриамицин или другие препараты из группы оливацина и эллиптицина.Показано, что S 16020 является ингибитором топоизомеразы II. S 16020 встраивается в ДНК и стабилизирует топоизомеразный комплекс [44]. Клеточные эффекты S 16020 являются следствием молекулярного механизма действия препарата [45]. На рис. 5 показаны результаты проточной цитометрии клеток линии L1210 (2,5 106/мл) до и после введения мышам S 16020 в дозе 100 нМ. Видно, что при введении препарата большинство клеток линии L1210 остаются в фазе G2+M клеточного цикла. Препарат S 16020 оказывает выраженное цитостатическое действие при карциноме Левиса - чрезвычайно злокачественной и устойчивой к химиотерапии форме рака легких у мышей. У мышей с подкожно имплантированной опухолью или метастазами в легких введение S 16020 (внутривенно, 60 мг/кг, на 3, 6, 9 и 5, 9, 13-й день соответственно) приводило к полной гибели опухолевых клеток, тогда как адриамицин в дозе 10 мг/кг был малоэффективен [41, 42, 46]. На фоне введения S 16020 полностью исчезли метастазы в легких (рис. 6). Более того, в отличие от адриамицина S 16020 оказывает выраженное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, резистентные к химиотерапии вследствие усиленной экспрессии Р-гликопротеина. Эти данные позволили высказать предположение о том, что S 16020 не выводится из клеток посредством P-gp-зависимого механизма. Однако исследования кинетики накопления S 16020 и адриамицина в чувствительных и резистентных клонах опухолевых клеток свидетельствовали об обратном. Так, скорость выведения препаратов была одинакова (выше - из резистентных клеток с усиленной экспрессией P-gp). Модулятор S 9788 блокировал выход препаратов только из резистентных клонов клеток. Таким образом, как S 16020, так и адриамицин одинаково эффективно выводятся из резистентных клеток. Вместе с тем во всех исследованных линиях клеток исходная скорость поглощения и накопления S 16020 была значительно выше. По-видимому, цитотоксическое действие S 16020 на резистентные клоны клеток обусловлено способностью препарата каким-то образом обходить P-gp-зависимый путь выведения и накапливаться в цитоплазме в высоких концентрациях [47].

Наиболее выраженное цитотоксическое действие S 16020 оказывает на клетки, экспрессирующие ras онкогены [48, 49]. Полагают, что ras онкогены повышают чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам топоизомеразы II. Следовательно, S 16020 эффективен в отношении не только полирезистентных клонов (с усиленным синтезом P-gp), но и опухолевых клеток, экспрессирующих ras онкогены, вызывая их апоптоз.Клинические исследованияИзучено токсическое действие препарата S 16020 у животных разных видов (грызуны, собаки, обезьяны), который вызывал умеренное угнетение кроветворения. Результаты экспериментов на животных позволили подобрать схему введения и дозы S 16020, использованные при проведении I фазы клинических исследований. Введение препаратов-ксенобиотиков может сопровождаться активацией иммунной системы и выработкой специфических антител. Как следствие I фаза клинических исследований включала соответствующий иммунологический анализ. В ходе I фазы клинических исследований больные получали препарат 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии (начальная доза 30 мг/м², продолжительность инфузии 1 ч). Именно такая схема химиотерапии рекомендована в международных руководствах по лечению онкологических больных.Первая фаза клинических исследований проводилась в 2 центрах Франции и Бельгии, под наблюдением находилось 34 больных с резистентными к химиотерапии формами рака [50]. Побочное действие S 16020 проявлялось, в основном, в виде кожных реакций (эритема, угри). Максимальная переносимая доза S 16020 при этой схеме химиотерапии составила 150 мг/м².Для профилактики или уменьшения эритематозного поражения кожи, выраженность которого была прямо связана с максимальной концентрацией S 16020 в плазме крови, больным потребовалось системное введение кортикостероидов.

В связи с этим было принято решение изменить схему введения препарата, увеличив продолжительность инфузии до 3 ч (1 раз в 3 нед в течение 3 ч). В этом случае терапия препаратом в дозе 100 мг/м²не сопровождалась возникновением кожных реакций и не требовала системного применения кортикостероидов. Для проведения II фазы клинических исследований была рекомендована именно эта доза S 16020 (100 мг/м²). Важно отметить, что применение S 16020 в дозе 100 мг/м²не сопровождалось выраженным угнетением кроветворения, гепатотоксическим действием или нарушениями функции почек [50].Параллельно в ходе I фазы клинических исследований изучались и другие схемы химиотерапии, в частности, было показано, что S 16020 можно с успехом применять в виде еженедельной инфузии в дозе 55 мг/м²[51].Согласно результатам I фазы исследований на фоне терапии S 16020 наблюдается стойкая ремиссия плоскоклеточного рака кожи (предварительно больные получали курс лучевой терапии). Специалисты компании Сервье разработали международную программу исследований по оценке эффективности и безопасности S 16020 в профилактике рецидивов плоскоклеточного рака кожи шеи и головы у больных, предварительно получавших курс лучевой терапии.

Методология II фазы клинических исследований позволила быстро оценить положительный эффект и возможный риск химиотерапии новым препаратов S 16020 [53, 54]. Больные были случайным образом распределены на группы и получали S 16020 или метотрексат.

Исследование проводили с помощью специального статистического метода, при неэффективности проводимой терапии больных исключали из исследования (на ранних этапах) [55]. В настоящее время это исследование продолжается, и вскоре будут получены данные, которые позволят оценить эффективность S 16020 при химиотерапии плоскоклеточного рака кожи головы и шеи. Кроме того, проводится ряд международных клинических исследований эффективности S 16020 при раке легких, почек, мочевого пузыря и яичников.

Препараты, ингибирующие пролиферацию клеток и предотвращающие метастазирование опухоли

Метастазы - это основная причина высокой смертности среди онкологических больных. Естественно, что одним из основных направлений деятельности отдела экспериментальной онкологии компании Сервье является создание высокоэффективных лекарственных средств, препятствующих или предотвращающих метастазирование опухоли.Процесс метастазирования целесообразно разделить на последовательные этапы, проанализировав каждый из них в отдельности. Такой подход позволяет вычленить наиболее перспективные направления в создании новых препаратов, ингибирующих пролиферацию клеток и предотвращающих метастазирование опухоли. Очевидно, что такими направлениями являются протеолизис, изменение адгезивных свойств клеток и предотвращение васкуляризации опухоли.

· Ингибиторы металлопептидаз

Известно, что ферменты металлопептидазы играют важную роль в деградации базальной пластинки и базальной мембраны стенок сосудов, разрушении внеклеточного матрикса и пр.Металлопептидазы обеспечивают васкуляризацию опухоли (ангиогенез), что приводит к ее прорастанию в окружающие ткани, активному росту, увеличению массы и пр.Следовательно, создание препаратов, специфически ингибирующих активность металлопептидаз, является одним из наиболее перспективных направлений фармакологических и терапевтических исследований [58]. Специалисты компании Сервье разработали ряд специфических ингибиторов металлопептидаз, применение которых препятствует васкуляризации, активному росту и метастазированию опухоли.

· Онкогенез и внутриклеточные сигнальные системы

Результаты фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что в онкогенезе важную роль играют внутриклеточные сигнальные системы, передающие информацию от плазматической мембраны в клеточное ядро. Известно, что геном опухолевых клеток содержит особые последовательности -- онкогены. Продукты онкогенов, взаимодействуя с плазматической мембраной, стимулируют каскад внутриклеточных реакций, приводящих к опухолевой трансформации и активной пролиферации исходно нормальных клеток. Полагают, что препараты, блокирующие экспрессию онкогенов, могут с успехом применяться при медикаментозном лечении онкологических больных [59].

· Рецепторы тирозинкиназы

Рецепторы тирозинкиназы играют важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. Они активируются при связывании ростовых факторов с соответствующими мембранными рецепторами [60]. В свою очередь эти мембранные рецепторы нередко являются продуктами онкогенов [61]. Таким образом, создание специфических ингибиторов рецепторов тирозинкиназы представляет собой еще одно перспективное направление фармакологических исследований в онкологии. Основная проблема заключается в том, что такие препараты должны селективно ингибировать строго определенный тип рецепторов (например, при его усиленной экспрессии или избыточной активности). В настоящее время ведется активный поиск таких высокоселективных ингибиторов.

· Ras-белки

Продукты, кодируемые генами ras, относятся к семейству низкомолекулярных G-белков. Показано, что эти белки регулируют пролиферацию клеток, вовлечены в процессы метастазирования опухоли и пр. [62]. Опухолевые клетки содержат мутантные формы генов ras, которые кодируют белки, гидролизующие ГТФ до ГДФ. Как следствие мутантные ras-белки активируют многие внутриклеточные ГТФ-зависимые сигнальные системы, в том числе, связанные с рецепторами тирозинкиназы и мембранными G-белками [63]. Полагают, что препараты, блокирующие ras-зависимые сигнальные пути, можно будет с успехом применять для лечения многих онкологических заболеваний и в первую очередь рака поджелудочной железы, толстой кишки и легких.

Направленный транспорт противоопухолевых препаратовБольшинство противоопухолевых препаратов токсично для нормальных клеток. Однако в настоящее время ведется активный поиск лекарственных средств, оказывающих цитотоксическое действие только на опухолевые клетки. Решающее значение при этом имеют не количественные, а качественные различия между нормальными и трансформированными клетками. Создавая препараты, активирующиеся только в опухолевых клетках, необходимо учитывать биохимические, физические и физиологические особенности малигнизированной ткани. Специалисты компании Сервье разработали особые методические подходы к решению этой проблемы и создали специальные носители, позволяющие доставлять цитотоксические препараты непосредственно к опухолевым клеткам.

До испытания в клинике каждый препарат многосторонне и углубленно изучается в лаборатории. На животных детально определяется его фармакологическое действие и токсические свойства. По окончании экспериментального изучения лекарственного вещества на животных полученные данные обсуждаются в Фармакологическом комитете Минздрава, и он разрешает проведение клинической апробации, осуществляемой в несколько этапов.

Первоначальное клиническое изучение нового противоопухолевого препарата (I фаза), осуществляемое в нескольких специализированных клиниках, имеет целью отработать оптимальную разовую дозу, установить максимально переносимую разовую и суммарную дозы, определить наилучший режим введения лекарства, изучить побочные действия препарата, их характер, длительность, обратимость.

В I фазе участвуют больные, не подлежащие оперативному, лучевому или другому виду лекарственного лечения опухолей, если у них распространенный вариант болезни, но они находятся в удовлетворительном состоянии.

I фаза клинического испытания нового противоопухолевого препарата -- наиболее ответственный этап исследования, поскольку существует возможность неожиданного побочного действия на организм больного препарата, не наблюдавшегося в эксперименте на животных. Проводится оно, как правило, в условиях стационара. Госпитализация обеспечивает наибольшую точность наблюдения и возможность оказания необходимой помощи при возникновении тех или иных осложнений. В дальнейшем, особенно при применении хорошо переносимых больными препаратов, лечение и наблюдение можно осуществлять в амбулаторных условиях. Перед началом лечения больного информируют о методе и режиме введения препарата, клинических проявлениях возможных осложнений, сообщают, что лекарство тщательно изучено в эксперименте и оказалось эффективным при аналогичных заболеваниях. Обычно этих сведений бывает достаточно для получения согласия больного на назначение нового лекарственного средства.

Важным методическим принципом проведения I фазы испытания является назначение лечения каждому последующему больному с интервалом в 7--10 дней для уменьшения риска одновременного возникновения токсических реакций. Разовая доза повышается лишь через 2--4 нед наблюдения за биологическим эффектом начальной или предыдущей дозы препарата.

Вырабатываются предварительные рекомендации относительно терапевтических доз и режима приема препарата. Если окажется, что цитостатик не вызывает тяжелых и трудно обратимых побочных эффектов, то начинается II фаза испытания. В этой фазе уточняются степень противоопухолевой активности препарата и спектр его терапевтического действия.

II фаза клинического исследования осуществляется значительно большим числом клинических центров, утвержденных в качестве клинических баз Фармакологического комитета, что позволяет в самые сжатые сроки получить клинический материал, достаточный для статистической оценки. При назначении первично уже апробированного препарата согласия больного на его применение обычно не спрашивают, поскольку на данном этапе риск проводимого исследования невелик.

Противоопухолевая активность препарата изучается при так называемых сигнальных злокачественных новообразованиях (рак легкого, молочной железы, желудка, толстой и прямой кишки, опухолях женских и мужских гениталий и др.). Для суждения об эффективности лечения в исследование включаются больные с опухолевыми очагами, которые могут быть измерены, в том числе с помощью рентгенологического или радиоизотопного исследования.

Методика последовательного включения в испытание новых больных и постепенное повышение разовой и курсовой дозы препарата позволяют создавать максимально безопасные условия проведения этой фазы его изучения.

Медицинская сестра является активным участником испытания новых лекарственных средств, и от ее четкой работы в значительной мере зависит правильность проведения исследования. В строгом соответствии с инструкцией ею производится растворение и инъекция средств, предназначенных для внутримышечного или внутривенного применения. От дежурной сестры больной получает лекарственные средства, принимаемые внутрь. Дежурный средний медицинский персонал отделения круглосуточно наблюдает за больными, которым проводится лекарственная терапия, информирует лечащего врача о наблюдавшихся осложнениях (тошнота, рвота, головокружение и др.), а в случае необходимости совместно с дежурным врачом оказывает экстренную помощь для ликвидации осложнений. При проведении клинических испытаний недопустимо обсуждение в присутствии больного результатов применения изучаемого препарата и возникших при этом осложнений у других больных.

После прекращения лечения больные подлежат 3--6-недельному амбулаторному наблюдению для регистрации возможных отсроченных терапевтических и побочных эффектов. До начала лечения, в процессе лечения и по окончании его выполняется комплекс лабораторных и инструментальных исследований, позволяющих в динамике судить о функции основных органов и систем, а также о состоянии опухолевого процесса у больного.

Если во II фазе обнаружен убедительный противоопухолевый эффект, цитостатик передается для дальнейшего исследования. III фаза предусматривает изучение противоопухолевых свойств нового препарата в сравнении с уже известными лекарственными средствами, выявление его преимуществ и особенностей, а также возможностей использования в программах комбинированного лечения. Как и при I, II фазах испытания, больные с локализованным опухолевым процессом в III фазу исследования не включаются; обязательным условием является цитологическая или гистологическая верификация процесса.

Исключение действий, которые могли бы принести вред больному, остается важнейшим требованием, предъявляемым врачу-исследователю. Поэтому и при проведении расширенных испытаний во II и III фазе контроль за состоянием больного и правильностью проведения испытания не должен ослабляться.

Наблюдение -- процесс творческий, поэтому при определении клинической ценности новых противоопухолевых препаратов исследование поручается людям не только соответствующей квалификации и подготовки, но и обладающим такими чертами характера, как сознание своей величайшей ответственности, наблюдательность, любовь к людям и к своей профессии, мужество и принципиальность и, наконец, оптимизм. Роль медицинской сестры в проведении испытания трудно переоценить: это и своевременное взятие у больного до и после лечения крови и мочи для клинико-лабораторных исследований, правильное и своевременное определение роста и массы больного, позволяющее рассчитать поверхность его тела, что необходимо для расчета дозы препарата, наблюдение за своевременным и правильным приемом изучаемого препарата. Медицинская сестра в случае необходимости должна напомнить больному, с какими веществами несовместимо изучаемое лекарство. Так, например, производные гидразина (гидразин-сульфат и натулан) несовместимы с приемом алкоголя и барбитуратов.

При приеме некоторых препаратов внимание персонала должно привлекать состояние психики больного; другие лекарства могут вызвать диспепсические расстройства -- тошноту, рвоту,диарею, стоматит.

При введении лекарств, действующих на сердечно-сосудистую систему, дежурной медицинской сестре поручается производить с определенными интервалами подсчет частоты пульса и дыхания, измерять артериальное давление, а также количество выпитой и выделенной жидкости. Для ликвидации осложнений медсестра по согласованию с врачом дает больному соответствующие медикаменты.

Таким образом, проведение клинических испытаний новых противоопухолевых препаратов осуществляется под контролем Фармакологического комитета Минздрава в три фазы по определенной системе с соблюдением правил медицинской деонтологии, что позволяет сочетать интересы отдельных больных и клинической медицины в целом.

Размещено на Allbest.ru