Сердечные гликозиды и их препараты: способы выделения, методы идентификации и количественного определения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Национальный фармацевтической университет кафедра фармацевтический химия

Курсовая работа

Тема: "Сердечные гликозиды и их препараты: способ выделения, методы идентификации и количественного определения"

Выполнил:

студент 4 курса СНГ-01 гр.

Сахатов Вепа

Харьков 2012г



Оглавление

Вступление

1. Историческая справка

2. Источники и способы получения

3. Особенности строения

4. Методы идентификации

5. Методы количественного определения

6. Фармакокинетика сердечных гликозидов

7. Препараты сердечных гликозидов



Вступление

Карденолиды (сердечные гликозиды) - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

Термин "сердечные гликозиды" прочно вошел в медицинскую терминологию. Речь идет о соединениях специфической химической структуры, содержащихся в ряде растений и обладающих характерной кардиотонической активностью.

В настоящее время известно более 400 сердечных гликозидов. Несмотря на такое многообразие сердечных гликозидов, обладающих различными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, а также определенными нюансами клинического и гемодинамического действия, все они имеют сходное химическое строение, обусловливающее сходный механизм их действия, прежде всего, на сердце. Несмотря на огромное количество сердечных гликозидов, основное место в терапевтической практике занимают производные шерстистой и пурпурной наперстянки, а также препараты строфанта, майского ландыша, реже - морского лука.



1. Историческая справка

Растения, содержащие гликозиды, привлекали к себе внимание ещё со времён глубокой древности. Так, египтяне и римляне применяли морской лук (Scilla maritima) для возбуждения сердечной деятельности. Препараты из семян и коры строфанта(Strophantus hispidus) использовались не только для возбуждения сердечной деятельности, но и для отравления стрел.

Знахари племен, живущих в тропической Африке, знают множество рецептов, основанных на использовании ядовитых растений. Особенно популярными являются снадобья, в состав которых входят перетертые листья красивых лиан-строфантусов. Ими излечивают лихорадку, своеобразная "кашица", приготовленная из листьев строфантуса, применяется в качестве мази, которая способствует заживлению кожных язв, особенно эффективно такое средство помогает при изъязвлениях, вызванных различными тропическими паразитами; отваром из листьев излечивают гонорею. Но основным применением этих красивых растений является изготовление яда для стрел.

Во время второй экспедиции в Южную Африку английский путешественник и миссионер Давид Ливингстон в 1859 г. был свидетелем того, как аборигены свои стрелы и заграждения для охоты смазывали экстрактом из растения, которое они называли "комба". Спутник Ливингстона известный ботаник Джон Кирк отнес это растение к семейству строфантов. Влияние яда на сердце было обнаружено членами экспедиции неожиданно, при случайном загрязнении зубной щетки этим стрельным ядом. Только много лет спустя служащим английской фактории в Нигерии удалось достать яд для исследования. Было выявлено в Strophanthus kombй, а затем и в других видах строфантов действующее начало - ядовитый гликозид, получивший название строфантина, в большой дозе останавливающий работу сердца в стадии систолы (сокращения).

Препараты, напоминающие по действию строфантин и изготовленные из наперстянки упоминаются в трактатах по медицине с XI века, но (из-за частых смертельных исходов) активно начали использоваться в Европе только с 1775 года (первая публикация принадлежит деду Чарльза Дарвина, вторая -- через 10 лет -- доктору Уитерингу). Это были галеновые препараты, содержащие много натуральных и не всегда полезных больному примесей.

Чуть позже и из других растений (ландыш, весенний горицвет, олеандр, морской лук и др.) были выделены вещества, оказывающие на сердце действие, подобное наперстянке. Применение наперстянки (Digitalis purpurea) для лечения водянки было известно уже в 1785 г.

Первые попытки изучения веществ, выделенных из листьев наперстянки, относятся к 1809 г. В 1841 г. из той же наперстянки была выделена смесь веществ, названная дигиталином; ещё ранее из миндаля Робике (1830 г.) выделил амигдалин.

Боткин называл наперстянку "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".

В России в Санкт-Петербургской медико-хирургической академии строфантом занялись в 1865 году (Е.В. Пеликан). Е.П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце.

В 1869 г. Нативелл выделил из наперстянки достаточно чистый дигитоксин. В 1889--1892 г. Е.А. Шацкий опубликовал ряд работ, относящихся к гликозидам и алкалоидам. Особое развитие химия гликозидов, однако, получила с 1915 г., когда были опубликованы исследования Виндауса, Джекобса, Штоля и Чеше и др. в области сердечных гликозидов.

В 1983 году Н.А. Бубнов впервые обратил внимание врачей на горицвет весенний.

В XX отечественная медицина вынуждена была пользоваться импортным строфантином, т. к. у нас строфантин не культивируется.

Работы в области исследований сердечных гликозидов ведутся в НПО ВИЛАР (П.М. Лошкарев, В.В. Феофилактов).

2. Источники и способы получения

К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:

- наперстянка пурпурная (красная), Digitalis purpurea.

Сердечный гликозид - дигитоксин.

- наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:

- из семян африканской многолетней лианы (Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);

- из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

- из горицвета весеннего (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др.)

А так же сердечные гликозиды содержаться - обвойник (Реriploca graeса L.), разные виды желтушника (Еrysimum саnescens Roth., Еrуsimum cheiranthоides L. и др.), олеандр (Nerium оleander L.), морозник (Неllеbоrusрurрurascens W. еt К.), джут длинноплодный (Соrсhоrus оlitоrius L.), харгкустарниковый (Gomphocarpus fruticosus А. Вr.) и др. Применявшиеся ранее сердечные гликозиды из обвойника (периплоцин), желтушника (эризимин, эризимозид), олеандра (нериолин, корнерин), морозника (корельборин), кендыря коноплевого (цимарин), джута длинноплодного (олиторизид, корхорозид), харга кустарникового (гомфотин), а также конваллотоксиниз ландыша, исключены из номенклатуры лекарственных средств, так как не имеют преимуществ перед основными современными сердечными гликозидами.

Общая схема получения сердечных гликозидов заключается в предварительном обезжиривании растительного сырья с помощью эфира или лигроина. Для экстракции гликозидов в зависимости от растворимости используют ацетон, спирты, этил ацетат, часто с добавлением в них воды. Затем сырье настаивают с раствором 70% этилового спирта для удаления хлорофилла. Спирт отгоняют под вакуумом и из остатка извлекают первичные гликозиды теплой водой, вторично настаивая несколько дней. Из полученной смеси удаляют смолы (эфиром) и сапонины (раствором ацетата свинца). Гликозиды осаждают, насыщая смесь водным раствором сульфата аммония. Разделение смеси гликозидов основано на различии их растворимости в органических растворителях. Для разделения использую хроматографические методы или противоточное распределение веществ в специально подобранных системах растворителей.

3. Особенности строения

Это сложные органические соединения типа эфиров, расщепляющиеся при гидролизе на сахара (гликоны) и бессахаристую часть (агликоны или генины). К этой же группе относятся сходные по структуре и действию лекарственные средства, полученные полусинтетическим или синтетическим путем.

Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

Связь сахарного остатка (гликозила) с генином (R) осуществляется либо через кислород (O-гликозиды), либо азот (N-гликозиды), либо серу (тиогликозиды), либо углерод (С-гликозиды).

D-цимароза

(метиловый эфир, дигитоксозы)

Агликоны имеют стероидную (циклопентапергидрофенантреновую) структуру, с различными радикалами в разных положениях ядра и с присоединенным в 17-м положении пятичленным мононенасыщенным лактонным кольцом у большинства активных сердечных гликозидов (рис. 1). У некоторых сердечных гликозидов, выделенных из морского лука (сцилларен А, сцилларенВ), морозника (корельборин) и др., вместо пятичленного кольца содержится шестичленное дважды ненасыщенное лактонное кольцо. Гликозиды с пятичленным лактонным кольцом составляют группу карденолидов, с шестичленным кольцом - группу буфадиенолидов

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - содержат один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные гликозиды отличаются, наконец, от других, как сахаристой частью, так и агликоном. В молекуле могут быть одна (конваллотоксин), две (строфантин, олиторизид и др.), три (дигитоксин, дигоксин и др.) или четыре части сахара (дигиланиды А, В и С). У дигиланидов А, В и С и ацетилдигитоксина к сахарным остаткам присоединен остаток уксусной кислоты. Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

Номенклатура: Название сердечных гликозидов происходит от латинского названия производящего растения. Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Strophanthus grtus, and Strophanthus Кombe являются основными источниками гликозидов. Слово "генин" приписывается только к агликону, например, дигитоксигенин.

Большинство сердечных гликозидов по химическому строению представляют собой карденолиды. На рис. 3 изображена общая формула агликона, сердечные гликозиды отличаются друг от друга радикалами.

При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.

1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.

2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

Таб. 1 Физико-химические характеристики сердечных гликозидов

Corglycon - коргликон	Порошок от светло-желтого до буровато-желтого цвета. Трудно растворим в воде, легко - в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе;
Digitoxin - дигитоксин	Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, трудно - в хлороформе;
Digoxin - дигоксин	Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе, растворим в метаноле;
Strophantin K - строфантин К (смесь гликозидов)	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Трудно растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

5. Методы идентификации

1. Анализ Сахаров

Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, дают все цветные реакции, свойственные углеводам: восстанавливают реактив Феллинга, аммиачный раствор нитрата серебра (после гидролиза), образуют окрашенные соединения с ксантгидролом, n-диметиламинобензальдегидом. Специфическими сахарами сердечных гликозидов являются 2,6-дезоксисахара, для обнаружения которых применяют тест Келлера-Киллиани. Наиболее распространенным реактивом для открытия сердечных гликозидов по углеводному фрагменту является ксантгидрол (реакция Пезеца).

При нагревании смеси ксантгидрола (дибензо-г-пиранола) с испытуемым гликозидом в присутствии ледяной СН3СООН и последующем прибавлении нескольких капель серной или фосфорной кислоты появляется красное окрашивание.

Аналогичную цветную реакцию дает антрон. Методика основана на образовании фурфурола или его производных из сахарных компонентов под действием концентрированной H2S04. Фурфурол с антроном затем дает продукт конденсации, окрашенный в зеленый или сине-зеленый цвет:

Антрон 10-Фурфурилиденантрон

2. Анализ стероидного цикла

Реакции стероидного цикла основаны на цветных реакциях, проходящих при взаимодействии с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных групп (особенно при С5 и С10) стероидного скелета с образованием ангидропроизводных. Обычно эти реакции осуществляются в среде концентрированных кислот или под влиянием катализаторов Фриделя--Крафтса. При нагревании до 100°С раствора гликозиды в уксусном ангидриде с 20--25 % раствором треххлористой сурьмы появляется лиловое окрашивание.

Тест Либермана--Бурхарда. Раствор испытуемого вещества в уксусной кислоте смешивают с 2 мл смеси, состоящей из 50 частей уксусного ангидрида и 1 части концентрированной H2S04; при этом развивается розовое окрашивание, постепенно переходящее в зеленое или синее. Окраска определяется строением генина: строфантин и его гликозиды в этих условиях окрашиваются в оливково-зеленый цвет, переходящий в желтый.

Для сердечных гликозидов характерно явление галохромии: образование окрашенных соединений с концентрированными минеральными кислотами; наибольшее распространение получили цветные реакции с серной кислотой.

Тест Рейхштейна. Несколько кристаллов гликозида смачивают 2 каплями 84 % H2S04 и отмечают изменение окраски во времени. Лабильность окраски специфична и используется для первичной идентификации сердечных гликозидов. Для идентификации карденолидов также используется их способность флюоресцировать в УФ-свете в виде пятен различной окраски при взаимодействии, например с фосфорной кислотой.

3. Реакции на б,в-ненасыщенное лактонное кольцо

К этой группе относятся реакции, в результате которых при взаимодействии сердечного гликозида с некоторыми полинитропроизводными в щелочной среде образуется окрашивание.

1. Сердечные гликозиды в присутствии щелочи дают с пикриновой кислотой (тринитрофенолом) оранжевую окраску (реакция Балье):

2. Пятичленный лактонный цикл можно также обнаружить по образованию окрашенных в красно-фиолетовый цвет продуктов взаимодействия в щелочной среде с м-динитробензолом (реакция Раймонда). Несовместимость сердечных гликозидов

1. Карденолиды несовместимы с кислотами и соединениями, которые дают кислую реакцию среды. В данном случае происходит гидролиз по гликозидной связи (отщепление Сахаров). Реакция проходит без видимых внешних изменений (с аскорбиновой кислотой и другими витаминами кислой реакции среды).

2. Сердечные гликозиды несовместимы со щелочами и соединениями, которые дают щелочную реакцию среды (NaHC03, барбиталнатрия и др.).

В щелочной среде не происходит гидролиза гликозидной связи, а идет алломеризация с образованием неактивного гликозида (расщепляется лактонное кольцо).

На 1-й стадии происходит расщепление б,в-ненасыщенного лактонного кольца с образованием соответствующей оксикислоты:

Далее г-кислота способна образовывать внутренний сложный эфир (лактон), что приводит к созданию новой циклической системы (лак-тонизация). Образовавшийся неактивный изоагликон имеет Уф-спектр, который резко отличается от такового нативного гликозида (возможность оценки чистоты методом УФ-спектрометрии)

3. Соли тяжелых металлов осаждают сердечные гликозиды из растворов.

4. Гликозиды несовместимы с дубильными веществами (отвар толокнянки и др.), препаратами валерианы (уменьшение фармакологической активности сердечных гликозидов), производными барбитуровой кислоты (уменьшение амплитуды сердечных сокращений), с диуретиками (усиление действия сердечных гликозидов, гипокалиемия).

5. Карденолиды разлагаются при нагревании.

5. Методы количественного определения кардиотонических стероидов

Кардиоактивные стероиды являются терапевтически важной группой веществ. Для понимания роли этих соединений в жизни растений проводились исследования их метаболизма в живом организме. Результаты данных исследований позволили успешно применять указанные стероиды в медицине (налажен промышленный выпуск сердечных гликозидов). Однако для безопасного использования этих веществ необходимо проводить стандартизацию не только самих ЛС, но и природных источников всевозможными методами количественного определения.

До настоящего времени количественная оценка кардиоактивных стероидов проводится в основном с помощью биологических тестов на животных. Биологические методы трудоемки, длительны, плохо воспроизводимы, малодостоверны (ошибки в пределах 10-- 20%).Результаты биологического анализа зависят от индивидуальных особенностей животных и не позволяют получить объективную качественную и количественную информацию о действующем веществе.

Стандартизация сердечных гликозидов с помощью биологического метода основана на способности карденолидов вызывать в токсических дозах остановку сердца животных в стадию систолы. Их активность оценивают по сравнению с активностью стандартных препаратов и выражают в единицах действия (ЕД) -- кошачих (КЕД), лягушачих (ЛЕД), голубиных (ГЕД).

Известно значительное число методов, в основе которых лежит титриметрическое, фотометрическое, флюориметрическое и полярографическое определение кардиостероидов.

Химические методы

Кислотно-основное титрование в неводной среде (подгруппа строфанта).

И.А. Казаринов и Н.П. Дзюба предложили объемный метод, основанный на способности альдегидной группы при С10 (агликон строфантидина) образовывать оксим при взаимодействии с гидроксиламином в среде диэтиламина. Диэтиламин связывает соляную кислоту, образующуюся при оксимировании; избыток оттитровывают хлорной кислотой. Ошибка метода составляет 0,7--2,6%. Несмотря на то, что метод быстр в исполнении, он не получил распространения, так как пригоден только для анализа стандартных образцов и требует тщательной очистки реактивов от соединений, содержащих карбонильные группы.

Физико-химические методы

УФ-спектрофотометрический (используется при анализе сырья и стандартного вещества при 217-219 нм).

Фотометрический метод:

а) целанид -- с ксантгидроловым реактивом;

б) реактив Татье - 2,4-динитрофенилсульфон -- рекомендуется для анализа сырья, лекарственных веществ и лекарственных пре- паратов (ГФ XI) (реакция на пятичленное лактонное кольцо).

Хроматографические методы (ВЭЖХ, ГЖХ).

Флюориметрические методы анализа.

Основаны на способности сердечных гликозидов флюоресцировать под действием сильных кислот и окислительных агентов после кратковременного облучения УФ-светом.

Под действием сильных кислот или окислительных агентов происходит дегидратация гликозидов с образованием ангидропроизводных.

Так, при действии на гитоксин фосфорной кислоты образуется диангидрогитоксин, который под влиянием УФ-света флюоресцирует. При этом интенсивность флюоресценции пропорциональна концентрации гликозида, что позволяет проводить количественную оценку. Необходимо сопоставление химических и физико-химических методов с результатами биологических методов.

Испытание на чистоту

Чистота характеризуется различными физико-химическими параметрами (удельное вращение, ИК- и УФ-спектры, Тпл). Кроме того, регламентируется содержание влаги (способствует гидролизу полуацетальной связи), сульфатной золы и тяжелых металлов (факторы, катализирующие окисление препаратов). Для оценки доброкачественности инъекционных растворов дополнительно оценивают их прозрачность и цветность.

Особое внимание обращают на наличие примесей посторонних гликозидов. Это относится, прежде всего, к ЛС, полученным из растений, содержащих несколько сходных по структуре сердечных гликозидов. Примесь посторонних стероидов обнаруживают с помощью бумажной хроматографии по величине Rf и флюоресценции пятен.

Хранение

Список А. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в сухом, защищенном от света месте.



6. Фармакокинетика сердечных гликозидов

Основные особенности фармакокинетики сердечныхгликозидов (биодоступность, связывание с белками плазмы крови, биотрансформация и др.) во многом зависят от степени полярности препаратов данной группы. Высокополярные препараты сердечные гликозиды (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (не более 2--5% от принятой дозы), практически не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени и выводятся через почки преимущественно в неизмененном виде.

Менее полярные сердечные гликозиды (дигоксин) лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта (до 60--85% от принятой дозы) и на 20--25% связываются с альбуминами плазмы крови. Около 20% таких препаратов подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, а около 30% выводится с мочой в неизмененном виде. Наименее полярный сердечный гликозид дигитоксин характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь (90--100% от принятой дозы) и в значительной степени связывается с альбуминами плазмы крови (90% и более). До 20--30% от принятой дозы дигитоксина экскретируется с желчью в неизмененном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь.

В печени дигитоксин метаболизируется в значительных количествах и выделяется в основном с мочой и частично (около 25%) с калом в виде неактивных метаболитов.

Всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит преимущественно путем пассивной диффузии. Скорость всасывания снижается при повышении кислотности среды, усилении перистальтики кишечника, нарушении микроциркуляции и отеке его стенки. Кроме того, всасываниюсердечных гликозидов препятствуют адсорбирующие, антацидные, вяжущие и слабительные средства, холиномиметики и некоторые антибиотики (например, аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин). Усилению всасывания способствуют спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики и спазмолитические средства.

Распределение сердечных гликозидов в организме происходит относительно равномерно, хотя в надпочечниках, поджелудочной железе, кишечной стенке, печени и почках накапливаются в несколько больших количествах, чем в других органах. В миокарде обнаруживается не более 1% от принятой дозы препаратов этой группы. При систематическом применении препараты склонны к материальной кумуляции. Эта способность в наибольшей степени выражена у дигитоксина, в наименьшей -- у строфантина К и коргликона.

Из структуры сердечных гликозидов, следует, что они имеют высокую молекулярную массу, химически неустойчивы. Их терапевтические и токсические концентрации очень низкие, в связи с чем определение этих веществ, особенно в биологических материалах, представляет определенные трудности.

Токсикокинетические и токсикодинамические параметры дигоксина: терапевтическая доза 0,0004-0,0023 мкг/мл, токсическая 0,0014-0,0070 мкг/мл, летальная 0,0015-0,0300 мкг/мл; доля выведения с мочой 60-90%, период полувыведения из плазмы 4-100 ч.

карденолиды сердце гликозиды фармакокинетика

7. Препараты сердечных гликозидов

Препараты этой группы применяют при сердечной недостаточности уже на протяжении многих десятилетий.

Сердечные гликозиды (СГ) стимулируют сократительную деятельность сердца. Механизм действия связывают с увеличением внутриклеточного содержания натрия; обмен натрия на кальций приводит к увеличению содержания внутриклеточного кальция и повышению силы и скорости сердечных сокращений.

Основные фармакологические эффекты СГ:

- усиление силы сердечных сокращений (позитивное инотропное действие): систола становится сильнее и короче, что приводит к увеличению сердечного выброса (ударного и минутного объема крови); удлинение диастолы (негативное хронотропное действие).

- СГ способствуют замедлению сердечного ритма, что приводит к улучшению обменных процессов в миокарде и лучшему наполнению кровью камер сердца;

- СГ замедляют проведение импульсов по проводящей системе (негативное дромотропное действие);

- СГ снижают автоматизм водителя ритма - синусового узла, что связано с активацией блуждающего нерва.

- СГ при увеличении дозы усиливают автоматизм расположенных ниже отделов проводящей системы миокарда (положительный батмотропный эффект).

В основе механизма кардиотонического действия СГ лежит влияние на калиево-натриевый насос кардиомиоцитов, обмен ионов кальция, высвобождение катехоламинов из лабильных депо, а также на уровень циклического аденозинмонофосфата и энергетическое обеспечение сокращения миокарда.

СГ нормализуют основные показатели кровообращения: увеличивается ударный и минутный объем сердца, снижается венозное давление, повышается скорость кровотока, уменьшается объем циркулирующей плазмы крови. Ослабевают и исчезают явления гипоксии, уменьшаются симптомы сердечной недостаточности: одышка, отеки, цианоз.

У строфантина и коргликона более выражен систолический, а у препаратов наперстянки - диастолический эффект. Строфантин и коргликон практически не кумулируют, быстро и эффективно действуют и рекомендуются при различных видах сердечной недостаточности. С учетом путей выведения и в зависимости от сопутствующих заболеваний рекомендуют строфантин либо коргликон. Целанид и дигоксин оказывают сильный кардиотонический эффект, который медленно развивается и сохраняется на протяжении длительного времени. Применяются как при хронической, так и при острой форме сердечной недостаточности. Не следует, однако, забывать, что все препараты СГ следует применять с особой осторожностью, обращая пристальное внимание на совместимость с другими лекарственными средствами. Гипокалиемия, гиперкальциемия усиливают токсичность СГ. При совместном применении СГ с диуретиками-салуретиками, глюкокортикостероидами возможно усиление их токсического действия вследствие возникновения гипокалиемии, что требует одновременного применения препаратов калия. Для внутривенного введения сердечные гликозиды разбавляют изотоническим раствором. Внутримышечное введение дигоксина, целанида, строфантина очень болезненно, грозит возникновением некроза, не создает стабильной концентрации в крови.

Сердечные гликозиды: фармакокинетические группы

1) Препараты наперстянки, препараты наперстянки пурпуровой

Наперстянка

Дигитоксин

Кордигит

2) Препараты наперстянки шерстистой

Дигоксин

Целанид

Медилазид

Лантозид

3) Препараты наперстянки ржавой

Дигален-нео

4) Препараты горицвета

Трава горицвета весеннего

Адонизид сухой

Адонизид

5) Препараты строфанта

Строфантин К

Строфантидина ацетат

6) Препараты ландыша

Настойка ландыша

Коргликон

7) Препараты желтушников

Кардиовален

Характеристика дигоксина, сторофантина, коргликона, дигитоксина, ацетилдигоксина

Дигоксин

Международное наименование:

Дигоксин (Digoxin)

Групповая принадлежность:

Кардиотоническое средство-сердечный гликозид

Cинонимы: C edoxin, Cordioxyl, Digolan, Digoxin, Dilanacin, Dixina,

Lanacordin, Lanacrist, Lanicor, Lanoral, Lanoxin, Natidigoxine, Oxydigi toxin и др.

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, очень мало - в спирте.

По действию на кровообращение близок к другим сердечным гликозидам.

Обладает высокой кардиотоническай активностью: 1 г препарата содержит 4000 (3277 - 4347) КЕД или 1950 - 2600 ГЕД. Оказывает сильное систолическое действие, относительно сильно замедляет сердечный ритм. Оказывает также относительно выраженный диуретический эффект. По сравнению с дигитоксином быстрее выводится из организма и менее способен к кумуляции в организме. Дигоксин меньше, чем дигитоксин и другие гликозиды наперстянки, связывается с белками сыворотки крови и приближается в этом отношении к строфантину.

Дигоксин хорошо всасывается при приеме внутрь. Кардиотонический эффект наступает обычно через 1 - 2 ч и достигает максимума в течение 8 ч.

При введении в вену действие наблюдается через 20 - 30 мин и достигает максимума через 3 ч.

Применяют при хронической недостаточности кровообращения I - IIА и IIБ степени, а также при тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

Назначают дигоксин внутрь или внутривенно (струйно или капельно).

Быстрое всасывание и высокая активность дают возможность получить необходимый терапевтический эффект при приеме препарата внутрь. К внутривенным инъекциям прибегают при тяжелых нарушениях кровообращения.

Внутрь дигоксин назначают обычно в первый день по 0, 25 мг (1 таблетка) 4 - 5 раз с равными промежутками (1 - 1, 25 мг в сутки), в последующие дни дают по 0, 25 мг 3 - 1 раз в сутки. Дозу уточняют, учитывая показатели

ЭКГ, дыхания, диуреза. В зависимости от эффекта повторяют прежнюю дозу или ее постепенно уменьшают. Больной должен находиться под тщательным врачебным наблюдением.

После достижения необходимого терапевтического эффекта переходят на лечение поддерживающими дозами дигоксина: 0, 5 - 0, 25 - 0, 125 мг (2 - 1 1/2 таблетки) в день. Обычно в течение 1 - 1, 5 нед (иногда раньше) удается подобрать нужную для больного поддерживающую дозу гликозида для длитель ного применения.

В ы с ш а я с у т о ч н а я д о з а дигоксина для взрослых 0, 0015 мг (1, 5 мг).

Дозы для детей подбирают строго индивидуально; ориентировочно для "насыщения" применяют препарат из расчета 0, 05 - 0, 08 мг/кг. Это коли чество может быть введено за 1 - 2 дня (метод быстрой дигитализации), или за 3 - 5 дней, или в течение 6 - 7 дней (медленное "насыщение").

Для инъекций дигоксин назначают взрослым в дозе 0, 25 - 0, 5 мг (1 2 мл 0, 025 % раствора); вводят медленно, в вену в 10 мл 5 %, 20 % или 40 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида в первые дни 1 - 2 раза в день, в дальнейшем - по 1 разу в день (в течение 4 5 дней), после чего переходят на прием препарата внутрь в поддерживающих дозах. Для капельного вливания разводят 1 - 2 мл 0, 025 % раствора в 100 мл 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида и вводят в вену со скоростью 20 - 40 капель в минуту.

При передозировке возможны замедление проводимости сердца, бигеминия, тошнота, рвота, потеря аппетита и другие побочные явления, наблюдающиеся при передозировке других сердечных гликозидов.

Применение дигоксина требует осторожности при острой коронарной не достаточности, особенно при остром инфаркте миокарда с желудочковой экстрасистолией, а также при активном миокардите и выраженной брадикардии.

Дигоксин противопоказан при блокадах сердца и интоксикации ранее при менявшимися препаратами наперстянки.

У больных с почечной недостаточностью дозу уменьшают (примерно в 2 раза).

Введение строфантина допускается при необходимости не ранее чем через 24 ч после отмены дигоксина.

Формы выпуска: таблетки по 0, 25 мг (0, 00025 г) и по О, 1 мг (0, 0001 г) для детей; 0, 025% раствор (0, 25 мг) в ампулах по 1 мл.

Дигитоксин

Международное наименование:

Дигитоксин (Digitoxin)

Групповая принадлежность:

Кардиотоническое средство-сердечный гликозид

Гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (Digitalis purpurea

L., Digitalis lanata Ehrh. и др.).

Cинонимы: Cardigin, Carditoxin, Cordalen, Cristapurat, Cristodigin,

Digimerck, Digitin, Digitoxin, Digitoxinol, Digitoxosidum, Digotin,

Purodigin и др.

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало - в спирте.

Является наиболее активным гликозидом наперстянки пурпуровой; содер жится также в наперстянке шерстистой и в других видах наперстянки; 1 г дигитоксина содержит 8000 - 10000 ЛЕД или 1911 - 2271 КЕД. Относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие начинает проявляться через 2 - 4 ч после приема, максимальный эффект отмечается через 8 - 12 ч. Обладает сильно выраженным кумулятивным эффектом.

Назначают главным образом при хронической сердечной недостаточности, требующей длительного лечения, особенно при наклонности к тахикардии.

Доза и продолжительность лечения должны быть строго индивидуальными; в связи с кумулятивными свойствами относительно легко могут развиться побочные явления, характерные для передозировки.

Принимают дигитоксин внутрь в виде таблеток, содержащих по О, ООО1 г (0, 1 мг) препарата. Обычно дают в первые дни по 0, 6 - 1, 2 мг' в сутки (в 4 приема через 6 ч), причем первая доза составляет 1/3 - 1/2 суточной (Суточные дозы иногда превышают высшие суточные дозы, предусмотренные ГФХ.); по достижении терапевтического эффекта ее уменьшаюот, подбирая индивидуаль ную поддерживающую дозу - обычно 0, 1 - 0, 06 мг (1 - 1/2 таблетки) 1 - 2 раза в сутки или через 1 - 2 - 3 дня.

У больных с явлениями диспепсии или застоя в системе воротной вены дигитоксин можно применять в виде свечей, содержащих по 0, 00015 г (0, 15 мг) гликозида (Suppositoria Digitoxini 0, 00015). Вводят обычно в прямую кишку по 1 - 2 свечи 1 - 2 раза в день в течение первых 2 - 5 дней с последующим уменьшением дозы до 1 - 2 свечей в день. В этих случаях дозу следует подбирать также строго индивидуально.

В ы с ш и е д о з ы дигитоксина для взрослых внутрь: разовая 0, 0005 г (0, 5 мг), суточная О, ОО1 г (1 мг).

При правильном подборе дозы побочных явлений обычно не наблюдается.

При развитии побочных явлений дозу уменьшают, а при необходимости прекращают дальнейший прием препарата.

До назначения дигитоксина необходимо выяснить, не получал ли больной непосредственно до этого (последние 10 - 14 дней) другие препараты сердечных гликозидов. В этих случаях следует проявлять осторожность во избежание явлений кумуляции. В связи с этим необходим перерыв (10 - 14 дней), если после дигитоксина назначают другие сердечные гликозиды.

Противопоказания - см. общие противопоказания для применения сердеч ных гликозидов.

Формы выпуска: таблетки по 0, 0001 г (О, 1 мг) и свечи по 0, 00015 г (0, 15 мг).

Хранение: список А. В прохладном, защищенном от света месте.

Ацетилдигитоксин (Acetyldigitoxinum, Acedoxinum)

Продукт ферментативного расщепления дигиланида А.

Форма выпуска лекарства. Таблетки по 0,0002 г, ампулы по 2 мл 0,1 % раствора.

Применение и дозы препарата. Внутрь после еды по 0,0002 г 2--4 раза в день первые 3--5 дней, после достижения терапевтического эффекта дозу уменьшают до 1/2--1 таблетки (0,0001--0,0002 г) ацетилдигитоксина в сутки. Внутривенно (медленно) по 2--4 мл 0,01 % раствора в 10 мл изотонического раствора (0,9%) натрия хлорида или капельно в 5% растворе глюкозы. После получения лечебного эффекта переходят на пероральное введение.

Действие лекарства. По фармакологическим свойствам ацетилдигитоксин близок к дигитоксину. Отличается хорошей всасываемостью из пищеварительного тракта. По быстроте действия занимает промежуточное положение между дигитоксииом и целанидом; по сравнению с дигитоксином меньше кумулирует.

Показания к применению. Особенно эффективен при тахикардии, тахиаритмии, пароксизмальной тахикардии. Назначают для поддерживающей терапии после получения компенсации с помощью строфантина, дигоксина.

СТРОФАНТИН К ( Strophanthinus К ).

Строфантин К - смесь сердечных гликозидов, выделяемых из семян строфанта Комбе, и содержит в основном К-строфантинb и К-строфантозид. К-строфантинb состоит из агликона строфантидина и сахарного остатка (глюкоза и цимароза); К-строфантозид имеет дополнительно одну часть a -Dглюкозы. Строфантин К - белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде и спирте. В 1 г содержит 43ООО 58ООО ЛЕД или 58ОО - 7100 КЕД. Является основным представителем "полярных" сердечных гликозидов. Строфантин характеризуется высокой эффективностью, быстротой и малой продолжительностью действия. Эффект при внутривенном введении проявляется через 5 - 10 мин, достигает максимума через 15 - ЗО мин. Особенно выражено у строфантина систолическое действие; он относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по пучку Гиса. Препарат относится к малостойким гликозидам; при приеме внутрь он малоэффективен. Практически не обладает кумулятивным эффектом, однако если ранее больному назначались другие препараты сердечных гликозидов, необходимо до внутривенного введения строфантина сделать перерыв, так как действие строфантина может добавиться к эффекту накопившихся в организме гликозидов наперстянки и вызвать токсические явления. Длительность перерыва - в среднем около 5 дней, однако если применялись препараты с сильным кумулятивным эффектом (дигитоксин), перерыв должен быть увеличен да 10 - 14 дней. Применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе на почве острого инфаркта миокарда; при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения II и III степени, особенно при неэффективности лечения препаратами наперстянки. Строфантин благодаря слабому влиянию на функцию блуждающего нерва можно назначать при сердечной декомпенсации с нормальной частотой сердечного ритма или брадисистолическай формой мерцания предсердий. При тахикардической форме мерцательной аритмии более эффективны дигоксин и изоланид. Вводят строфантин в вену в виде 0,025 % раствора обычно 0,25 мг (1 мл), реже 0,5 мг. Раствор строфантина разводят предварительно в 10 - 20 мл 5 %, 20 % или 40 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. Вводят медленно (в течение 5 - 6 мин), так как быстрое введение может вызвать шок. Вводят один раз (редко 2 раза) в сутки. Можно вводить раствор строфантина капельно в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. При капельном введении реже отмечаются токсические явления. При невозможности внутривенного введения иногда строфантин назначают внутримышечно. Для уменьшения болезненности (внутримышечные инъекции резко болезненны) предварительно вводят 5 мл 2 % раствора новокаина, а затем через ту же иглу - нужную дозу строфантина, разведенного в 1 мл 2 % раствора новокаина. При внутримышечном введении дозы увеличивают в 1,5 раза. В ы с ш и е д о з ы строфантина К для взрослых в вену: разовая 0,0005 г (0,5 мг), суточная О,ОО1 г (1 мг) или соответственно 2 и 4 мл 0,025 % раствора. Ввиду большой активности и быстрого действия строфантина требуется осторожность и точность в дозировке и показаниях. При передозировке строфантина могут появиться экстрасистолия, бигеминия, диссоциация ритма; в этих случаях необходимо уменьшить при очередных введениях дозу и увеличить промежутки между отдельными вливаниями, назначить препараты калия. При резком замедлении пульса инъекции прекращают. Возможны тошнота и рвота. Противопоказания: резкие органические изменения сердца и сосудов, острый миокардит, эндокардит, выраженный кардиосклероз. Осторожность требуется при тиреотоксикозе и предсердной экстрасистолии из-за возможности ее перехода в мерцание предсердий. Форма выпуска: 0,025 % раствор для инъекций в ампулах по 1 мл. Хранение: список А. В защищенном от света месте.

Коргликон

(Основной гликозид конваллятоксин)

Международное наименование:

Ландыша гликозид (Convallariae glycoside)

Групповая принадлежность:

Кардиотоническое средство-сердечный гликозид

Описание действующего вещества (МНН):

Ландыша гликозид

Препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ландыша.

Применяют водный раствор, содержащий в 1 мл О, 6 мг коргликона (Solutio Corglyconi 0, 06 % pro injectionibus).

Прозрачная бесцветная жидкость горького вкуса, с запахом хлорбутанол гидрата (консервант). В 1 мл содержит 11 - 16 ЛЕД, или 1, 8 - 2, 2 КЕД, или 1, 14 - 1, 37 ГЕД.

По характеру действия близок к строфантину. Не уступает ему по быстроте действия; инактивируется в организме несколько медленнее, чем строфантин, и оказывает более продолжительный эффект.

По сравнению со строфантином оказывает более выраженное влияние на блуждающий нерв.

Применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения II и III степени; при сердечной декомпенсации, осложненной тахисистолической формой мерцания предсердий; для купирования приступов пароксизмальной та хикардии.

Препарат вводят в вену: взрослым - по 0, 5 - 1 мл, детям от 2 до 5 лет по 0, 2 - 0, 5 мл, от 6 до 12 лет - по 0, 5 - 0, 75 мл на инъекцию. Вводить нередко приходится 2 раза в сутки (с интервалом 8 - 10 ч). Инъекции про водят медленно (в течение 5 - 6 мин) в 10 - 20 мл 20 % или 40 % раствора глюкозы.

В ы с ш и е д о з ы для взрослых в вену: разовая 1 мл, суточная 2 мл.

Противопоказания такие же, как для строфантина.

Форма выпуска: О, О6 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б. В прохладном, защищенном от света месте.



Литература

1. Токсикологическая химия. Под. Ред. Плетневой. - М.: "ГЭОТАР-МЕД", 2005 г. - 509 с.

2. Фармацевтическая химия. Учеб. пособие для ВУЗов /под ред. Академика РАМН, профессора А.П. Арзамасцева. - М.: "ГЭОТАР-МЕД", 2004 г. - 640 с.

3. Фармацевтическая химия. Учеб. пособие / В.Г. Беликов - 4-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с.

4. School of Pharmacy Revised, Cardiac Glycosides January 5, 2000 http://www.people.vcu.edu/~urdesai/car.htm

5. ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, Сердечные гликозиды: Дигоксин. - Московская медицинская академия им. Сеченова http://www.mma.ru/article/id14330

6. ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, Сердечные гликозиды: Строфантин К. - Московская медицинская академия им. Сеченова http://www.mma.ru/article/id14332

7. Биология человека, Сердечные гликозиды http://humbio.ru/humbio/har3/002edae6.htm фев.

8. Информация для врачей и студентов: сердечные гликозиды http://max.1gb.ru/farm/farm017.shtml

9. Создание и поддержка сети - Сергей Фомичёв, Большая медицинская энциклопедия, http://www.neuro.net.ru/bibliot/bme/drug/drug60.html

10. Зеленая аптека, Сердечные гликозиды http://www.herbarius.info/

Размещено на Allbest.ru