Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Из истории применения корригирующих веществ

Применение корригирующих веществ в лекарствах известно с древних времен. Н.З. Умиков указывает, что задолго до нашей эры некоторые твердые лекарственные формы помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами. Цельсий 2000 лет тому назад располагал прописями, в которых при 2-3 действующих веществах содержалось до 15 корригирующих веществ. Само собой разумеется, что в то время корригирующие вещества вводились без учета специфики препаратов и их физико-химических свойств, но тем не менее на основе многолетнего практического опыта выбирались вещества, приятные на вкус и не вредные для организма.

С развитием естествознания стало возможным обоснование введения того или иного корригирующего вещества с точки зрения физико-химических свойств и фармакологической целесообразности.

Корригирующие вещества в руководствах и рецептурных справочниках XVIII-XIX века представлены в большом ассортименте.

Корригирующие вещества широко применялись в дореволюционной России, о чем свидетельствует анализ прописей Русского фармацевтического мануала, составленного А.Г. Клинге и Фармакопее VI.

Введение за последние десятилетия в медицинскую практику совершенно новых классов химических соединений усложнило применение корригирующих веществ, так как требовалась большая экспериментальная проверка совместимости этих веществ с лекарственными препаратами и их совместного действия на организм человека.

Рецептурные справочники и руководства, изданные за эти годы особенно у нас в стране, почти не содержат в составе прописей корригирующих веществ. Однако медицинская практика настоятельно требует улучшения вкуса лекарств и за последние годы в России и за рубежом ведутся исследования в этом направлении.

Совершенно верно указывают Г.С. Леви, Б.С. Китовер, что лекарство может выступать в роли «главного и универсального орудия врача» только тогда, когда будет уничтожено понятие о лекарстве как о синониме чего-то отвратительного, вызывающего психическую депрессию, и заменено положительными условными рефлексами с сопровождающими их секреторным выделением пищеварительных соков.

Г. Томас указывает, что корригирующие вещества дают возможность значительно повысить физиологический эффект действующего начала благодаря отсутствию неприятных условных рефлексов, Приятный вкус, запах, красивый внешний вид лекарства вызывают положительные эмоции, благоприятно влияющие на психику больного человека, а через нее и на весь организм, особенно на психику ребенка.

2. Особенности корригирования детских лекарственных форм

Наиболее актуальна проблема коррекции органолептических свойств лекарственных средств в педиатрической практике. Принимая решение о выборе пути введения детям лекарственного вещества и лекарственной формы нужно учитывать психологические, анатомимические, физиологические и обменные особенности детского организма. Около 70% общей рецептуры лекарств для детей составляют жидкие лекарственные формы. Такая популярность жидких лекарственных форм объясняется, помимо биофармацевтических аспектов (равномерная и высокая скорость всасывания лекарственных веществ, удобство, простота, безболезненность применения), высокой точностью дозирования. Но в жидких лекарственных формах, как ни в одной другой проявляются такие свойства препаратов, как вкус и запах, которые нередко служат причиной серьезных осложнений при фармакотерапии.

Что же касается врачей-педиаторов, то, как ни странно, очень небольшое количество при назначении лекарства детям задумываются о его вкусе. Ряд педиаторов негативно относится к корригентам и красителям, считая их в лучшем случае дополнительными аллергенами, и сомневаются в их безвредности. Причем врачи-практики часто не видят разницы между понятиями «краситель» и «корригент».

3. Корригирующие вещества

Что же собой представляют корригирующие вещества? Какова их природа, на чем основано их практическое применение?

Р.Ф. Коберт дает определение корригирующим веществам как исправляющим вкус, запах и внешний вид лекарства.

Ф. Ремингтон под корригированием подразумевает смесь ощущений вкуса, осязания, обоняния, звука - всего, что в комбинации производит бесконечное число градаций восприятия вещества.

Корригенты подразделяют на натуральные, полусинтетические и синтетические.

Наибольшее применение в фармпроизводстве получили полусинтетические корригенты, являющиеся копиями натуральных продуктов. Полусинтетические корригенты стабильны, сохраняют свой запах, вкуспри длительном воздействии высоких температур и кислот и экономичны. Синтетические корригенты не имеют себе аналогов в природе. Парадоксально, но аналоги синтетических корригентов все же иногда обнаруживаются в натуральных продуктах уже после того, как они были синтезированы.

Для лекарств применяются корригенты, перечень которых оговорен в специальных нормативных документах (у нас - в Государственной Фармакопее). Он включает около 30 продуктов. На каждый корригент МЗ РФ выдает удостоверение, в котором указывается фирма-изготовитель, название, количество корригента (в граммах), необходимое для обработки 100 кг лекарственного продукта. Корригенты маркируются каждой фирмой-производителем, чаще всего с помощью буквенного и цифрового кода.

Разрешение на использование новых корригентов выдает МЗ РФ на основании результатов доклинических клинических испытаний. Все корригирующие вещества должны отвечать целому ряду требований: прежде всего они должны придавать лекарству приятный вкус, запах и внешний вид. В качестве корригирующих могут применяться лишь индифферентные или полезные по отношению к организму человека вещества.

4. Направления корригирования

В процессе корригирования можно выделить следующие направления:

- коррекция нежелательного запаха

- исправление вкуса

- придание лекарству привлекательного внешнего вида

Прежде чем рассматривать непосредственно корригирование лекарств, следует остановиться на вопросах физиологии обоняния и вкуса как основных анализаторах, участвующих в общем комплексе восприятия ощущений и раздражений от принимаемого лекарства.

И.П. Павлов говорил об анализаторе как об единой функциональной системе, состоящей из периферического проводникового и центрального отделов. Органы чувств, являясь периферической частью анализаторов, возникают и развиваются как органы адекватного отражения внешнего мира.

Способность к возбуждению под влиянием внешних раздражений присуща в той или иной степени всем клеткам, но в процессе эволюции животного организма произошла специализация чувствительных клеток: под влиянием световой энергии возникает дифференцируется глаз, влияние волновых колебаний воздуха приводит к образованию органов слуха. И, наконец, под влиянием химических процессов появляется и специализируется орган обоняния и вкуса. И.П. Павлов два последних анализатора назвал химическими.

В отличии от вкусового рецептора, возбуждающегося веществами, растворимыми в жидкости, обонятельный рецептор раздражается газообразными веществами. Для возникновения обонятельных ощущений необходимо, чтобы пахучие вещества вошли в соприкосновение с обонятельными рецепторами, т.е. проникли бы в верхний носовой ход. Пахучие вещества достигают обонятельной области двумя путями: при вдыхании воздуха через нос или при вдыхании его из полости рта через хоаны.

Слизистая оболочка носа иннервируется не только волокнами обонятельных нервов но и но и волокнами, входящими в состав тройничных нервов. Раздражение последних вызывает ощущение прикосновения, боли, тепла, холода.

Т.о., к чисто обонятельным могут присоединяться тактильные, болевые, температурные и вкусовые раздражения. Установлено, что такие «запаховые» вещества, как гвоздика, лаванда, анис, бензол, ксилол, раздражают исключительно обонятельные клетки. Камфора, пиридин, фенол, эфир, хлороформ и другие вещества, оказывающие действия не только на окончание обонятельного нерва, но и на тройничный нерв, являются веществами смешанного действия.

Как правило, чисто обонятельные ощущения вызываются главным образом высокомолекулярными и сравнительно мало летучими соединениями.

Пахучие вещества обладают рядом весьма сложных химических и физических свойств. По данным Я.А. Винникова и Л.К. Титовой. А.И. Бронштейна, большинство пахучих веществ относится к органическим соединениям с молекулярным весом 17-300. Интенсивность запаха увеличивается по мере возрастания молекулярного веса. Для возбуждения обоняния обычно требуется большее количество мелких молекул пахучих веществ, чем молекул с большим весом.

Достигнув известного максимума, пахучие свойства соединений уменьшаются.

Интенсивность запахов ароматических соединений выше алифатических соединений.

Полагают (Д.И. Найдус, А.И. Бронштейн), что запах химических соединений определяется наличием в них осмофорных групп. К числу таких групп относятся спиртовые и фенольные радикалы, карбонильная группа альдегидов и кетонов, карбоксильная, эфирная, фенольно-эфирная группы, карбоэтоксильная, амидная, имидная, гидразиновая, нитрильная, изонитрильная, нитрогруппа, диазоимидная, ди-сульфидная, цианогруппа, арсенидная, какодиловая.

Наличие в соединениях осмофорных групп еще не определяет ни восприятия запаха, ни его характера. Запах обусловливается, очевидно, той структурой, в которую входят осмофоры. Эти структуры называются осмогенами, при этом считается, что запахом обладают соединения, в состав которых входят и осмогенные, и связанные с ними осмофорные группы, а характер запаха определяется и теми, и другими. Типичным осмогеном является бензольное ядро.

Существенное значение имеет изомерия; так, - метилгидрокоричный альдегид пахнет сиренью, а - метилгидрокоричный альдегид похож по запаху на фенилацетальдегид. Однако до настоящего времени вопрос зависимости между химической структурой веществ и их запахом нельзя считать разрешенным.

Не установлено, например, от чего зависит запах веществ, не имеющих осмофорных групп, или почему вещества, обладающие схожей структурой, пахнут неодинаково и, наоборот, соединения, обладающие сходным запахом, отличаются по своему строению. Основное физическое свойство пахучих веществ, обусловливающее их проникновение в полость носа, - это их летучесть. Существует определенное соответствие между давлением их паров и интенсивностью запахов.

Структурные особенности пахучих молекул находят свое отражение в спектре поглощения ультрафиолетовых, инфракрасных лучей и в спектрах рассеянного света. Во многих случаях вещества со сходной структурой обладают и сходным запахом. Установлено, что энергия молекул при пороговой концентрации (минимальном количестве вещества, необходимого для получения запаха) пахучих веществ колеблется в пределах величин порядка 10~4-10~3 эргов.

Порог раздражения для различных веществ отличен, например для мускуса - 0,001 мг/м3, для камфары - 50 мг/м3, для кумарина - 10 мг/м3, для розового масла - 0,002 мг/м3.

Запах зависит также и от концентрации вещества; так, ионон в малых концентрациях пахнет фиалками, в больших - малиной, в еще больших - смолой и травой.

Чувствительность обоняния к одному и тому же запаховому веществу может быть весьма различна. Она колеблется у одного и того же субъекта в широких пределах в зависимости от ряда факторов как внешних (влажность, температура, атмосферное давление), так и внутренних (изменения, происходящие в организме).

Имеются данные (А.И. Бронштейн), что острота обоняния повышается до 6-летнего возраста. Новорожденный ребенок уже с первых часов жизни реагирует на обонятельные и еще больше на вкусовые раздражения. Е.С. Кулаковская показала, что диффузные реакции могут быть обнаружены даже у недоношенных детей.

Влияние лекарств на обоняние пока еще недостаточно изучено. Данные, полученные А.С. Мозжухиным, свидетельствуют, что прием фенамина и кофеина повышает чувствительность обоняния. Пирамидон неизменно повышал пороги чувствительности. Эфир, морфин, атропин оказывают отрицательное влияние на обоняние.

Степень эмоционального возбуждения и различные заболевания существенно влияют на высоту обонятельного порога. Особенно резко выражены изменения обонятельной чувствительности, вызванные адаптацией, т.е. «привыканием» к запахам.

При корригировании лекарств, представляет интерес вопрос о раздражении органа обоняния несколькими различными запахами. По данным Н.А. Савельева, если оба запаха обладают равной интенсивностью, то происходит чередование обонятельных ощущений; преобладает то один, то другой запах.

Более типичным являются случаи, когда берутся запахи различные и по силе, и по характеру. При этом, как правило, происходит подавление одного запаха другим, а еще более часто - слияние запахов. Например, запахи анетола и скатола, цитрола и пинена приобретают в смеси совершенно новый характер. Кроме того, существует и взаимное ослабление запахов. Так, подобно закону интерференции света, пиридин и скатол в соотношении 0,42: 1 компенсируют друг друга.

В природе существует большое разнообразие запахов. Тем не менее единой и общепринятой классификации запахов не существует. Это обстоятельство объясняется отсутствием у людей абстрактного представления о запахах. Поэтому принято запахи обозначать названием тех веществ, которые обладают данным запахом, например запах розы, лука, камфары и т.д.

Системой, предложенной Цваардемакером, все пахучие вещества делятся на 9 классов: 1) эфирные (фруктовые запахи, эфиры); 2) ароматические (камфара, лимон); 3) бальзамические (запахи цветов, ванили); 4) амбро-мускатные (амбра, мускус); 5) чесночные запахи (ихтиол, хлор, бром); 6) пригорелые (крезол, гваякол, табачный дым); 7) каприловые (разлагающийся жир); 8) противные запахи (белены, клопов); 9) тошнотворные (индол, скатол). Классификация Цваарде-макера очень субъективна, в связи с чем она подвергалась и подвергается справедливой критике.

Были попытки создать классификацию и на физических принципах.

Что касается механизма воздействия частиц пахучего вещества на обонятельные рецепторы, ведущего к многообразию обонятельных ощущений, то следует отметить, что до настоящего времени различными исследователями предложен целый ряд теорий обоняния, которые можно подразделить на физические и химические. Однако ни одна из этих теорий не является в достаточной мере обоснованной и не охватывает всего многообразия фактического материала.

Основной недостаток этих теорий состоит в том, что анализ сосредоточен главным образом только на физиологической части анализатора. Процессы же, протекающие в его промежуточных и центральных частях, не учитываются.

Вкус - это сложный комплекс восприятий, сопутствующий акту приема вкусовых веществ и обусловленный химическими, физико-химическими свойствами вещества, условиями его приема и общим состоянием организма. Вкусовые ощущения образуются в результате раздражения рецепторов вкуса, носящих название «вкусовых почек» и состоящих из специализированных клеток, снабженных окончаниями нервов, по которым возникшее возбуждение передается в центральный аппарат головного мозга и воспринимается как вкусовое ощущение. Центр вкуса, согласно литературным данным, находится в области извилины морского коня, рядом с центрами обоняния. Как отмечалось выше, вкусовые вещества вызывают соответствующие раздражения только в том случае, если они растворены в жидкости. Вкусовые вещества могут действовать на вкусовые окончания как в виде неионизированных, так и ионизированных растворов.

Одна из первых классификаций вкусовых восприятий была дана в 1752 г. М.В. Ломоносовым.

В настоящее время принято считать основными вкусовыми восприятиями восприятие кислого, сладкого, горького и соленого. Остальные вкусовые восприятия представляют собой комбинации этих четырех восприятий, к которым применены невкусовые ощущения (тактильные, болевые, температурные), так как в полости рта имеется большое количество других чувствительных нервных окончаний.

Ряд авторов показали, что вкусовые сосочки неодинаково реагируют на основные виды вкуса. Как правило, сладкое воспринимается лучше всего вкусовыми сосочками, расположенными на кончике языка, меньше - у основания; для горького максимальная чувствительность - у основания, минимальная - на кончике языка.

Интересны опыты Охрваль (Ochrwall) с растворами хинина, сахара, соли и винной кислоты. Оказалось, что кончик языка более чувствителен к сладкому, края - к кислому, а основание - к горькому. Соленый же вкус воспринимается одинаково всеми сосочками.

Физико-химическая природа вкусовых веществ, вызывающих различные виды вкусовых восприятий, взаимосвязь между вкусом и химической структурой вкусовых веществ - все эти вопросы постоянно находились и находятся в центре внимания ученых. Однако анализ литературы (Г. Пинкасс, Д.И. Найдус, Л.А. Андреев, А.И. Бронштейн и др.) показывает, что вопрос этот до настоящего времени окончательно не разрешен.

Некоторые авторы считают, что для проявления сладкого вкуса молекула должна иметь две группы: электроположительный алкил и электроотрицательный гидроксил, например в глицерине или электроположительную аминогруппу и электроотрицательную карбоксильную группу (гликокол).

Ряд фактов указывает на то, что гидроксильная группа органических веществ является носителем сладкого вкуса (углеводы, глицерин, гликоли, эритрит, адонит, арабит, маннит, дульцит и т.д.). При связывании гидроксила сладкие вещества теряют свой вкус (нитроглицерин) или даже приобретают горький вкус (сахарат кальция). Однако строгой пропорциональности между количеством гидроксилов и степенью сладости не наблюдается. При введении карбоксильных групп или фенильного радикала сладкий вкус исчезает (лимонная кислота). Альдегидная группа ослабляет сладкий вкус вещества - глюкоза менее сладкая, чем сахароза.

Сладкий вкус может быть связан с определенными радикалами или элементами. Так, сладкий вкус сахарина связан, по-видимому, с серой, если же ее заменить на селен, то сладкий вкус исчезает.

Имеет определенное значение изомерия. Так, - лактоза в 6 раз слаще - лактозы. Как правило, правовращающие вещества более сладки. Однако очень часто вещества, ничего общего не имеющие между собой в химическом отношении, обладают одинаковым вкусом, например глицерин, сахарин, резорцин, хлороформ, соли свинца и другие вещества имеют сладкий вкус.

Более ясен вопрос о носителях кислого и соленого вкуса.

Кислый вкус обуславливается наличием ионов водорода, но интенсивность кислого вкуса не всегда пропорциональна рН среды (Е.С. Левицкая).

Соленый вкус зависит от катиона и аниона (NaCI, KC1). Все вещества, обладающие соленым вкусом, являются электролитами.

Пороги ощущений вкуса для разных веществ колеблются в довольно широких пределах:

порог раздражения хлоргидрата хинина - 0,00004-0,0001%

»» стрихнина азотнокислого - 0,0008%

»» сахарина -0,0005-0,001%

»» хлорида натрия - 0,1-0,25%

Порог раздражения у одного и того же субъекта может колебаться в зависимости от целого ряда внешних и внутренних факторов.

Как уже указывалось, вкусовые вещества могут вызывать ощущение только в том случае, если они растворимы в жидкости, причем сила ощущения зависит не от абсолютного количества введенного в рот вещества, а от его концентрации. Некоторые растворы при известной концентрации имеют один вкус, а при увеличении концентрации их вкус меняется. Так, слабый раствор бромида натрия сладкий, более крепкий - соленый.

Интенсивность вкуса зависит и от природы растворителя. Лучшим растворителем является вода, вещество, растворенное в парафине, теряет свой вкус. По данным ряда авторов, жесткая вода усиливает горький вкус. Повышение вязкости раствора уменьшает интенсивность вкуса.

Влияние температуры раствора невелико, но отмечено, что слишком горячие и холодные вещества меняют свой вкус.

По данным 3. Г. Крашенниковой, некоторые вещества, находясь в крови, изменяют вкусовые ощущения. Так, при подкожном впрыскивании морфина чувствуется горький и кислый вкус. Лица, страдающие диабетом, чувствуют сладкий вкус.

Под действием некоторых растворов (кокаин, сок индийского растения гимнемы) ослабляется или даже на время утрачивается чувствительность вкусовых сосочков. Интенсивность вкуса зависит от физиологического и психического состояния человека. Н.В. Тимофеев, Н.К. Гусев отмечают обострение вкуса у голодных людей, после приема пищи вкус притупляется.

Литературные данные о восприятии вкусовых раздражений в зависимости от возраста людей противоречивы. Н.В. Тимофеев не нашел изменений остроты вкуса у детей от 7 до 14 лет. Новорожденный ребенок с первого часа жизни показывает резко отрицательную реакцию, например, на хинин. Е.С. Кулаковская отмечает, что при концентрации хинина 0,02% наступала сильная реакция у новорожденных, появлялись гримасы, некоторые из них кричали, а при более сильной концентрации наступала рвота. Характерно подавление одного вкуса другим. Горький порошок какао можно смешать с сахаром в такой пропорции, что горечь не будет ощущаться.

Е.Г. Барышева показала, что (можно подобрать смеси, в которых взаимно маскируются вкусы соленый и кислый, кислый и сладкий. Так, кислые и сладкие вещества способны вызвать восприятие вкуса, свойственного многим сортам яблок или напиткам. Кислые и соленые вещества способны вызвать восприятие кисло-соленого вкуса (вкус огуречного рассола). Горькие и сладкие, горькие и соленые раздражители подавляют друг друга с трудом. Подобное изменение вкусовых восприятий называется вкусовой маскировкой. Возможность комплексного воздействия и взаимного «влияния «различных раздражителей должна лежать в основе корригирования лекарств.

5. Оценка корригирующего действия

Корригирующие вещества требуют методики оценки их действия, но так как главным критерием вкусовых и обонятельных раздражений у человека являются его субъективные впечатления от возникающих ощущений, данный факт затрудняет создание эффективного метода. Отдельные исследователи применяли различные методики органолептической оценки корригирующих веществ, которые позволяют сравнивать их маскирующее действие. Однако ни один из методов не учитывает того, что органолептический анализ - это физиологический процесс, в котором четко разграничиваются физиологические импульсы и вызываемые ими ощущения.

Субъективные элементы могут быть устранены, если придерживаться ряда условий:

- хорошее знание аналитических особенностей органов чувств;

- создание единой обстановки проведения дегустации;

- применение определенной техники дегустации, в зависимости от лекарственной формы

- точное определение терминов и выражений результатов оценки

При соблюдении перечисленных условий дегустация как органолептический анализ станет более точной.

Методы определения вкуса лекарств.

1) Метод пороговых концентраций.

Готовят 10 концентраций препарата в соотношении каждой к последующей как 1:1,5. определяют порог вкуса в водной среде с корригирующими веществами. Разница между значениями порога вкуса характеризует значение маскирующей ценности препарата-корригента. Чем больше разница, тем выше маскирующий потенциал.

2) Метод определения числовых индексов.

Метод характеризуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса определяют в балах от 0 до 5. более высокий числовой индекс указывает на лучшую маскирующую силу среды.

3) Органолептический метод оценки корригентов (предложенный А.И. Тенцовой).

Суть метода состоит в следующем. Две группы (каждая по 10-20 человек) проводят с соблюдением всех правил дегустационных проб органолептическую оценку испытуемого раствора без корригирующего вещества и с ним. Рот предварительно споласкивается дистиллированной водой. Разрыв между испытаниями составляет 15 минут. Одна из групп оценивает вкус по возникающим эмоциональным впечатлениям по пятибальной системе с помощью следующих терминов: очень приятный - 5, приятный - 4, неплохой - 3, плохой 2, очень плохой - 1. другая проводит органолептическую оценку тех же растворов, но с другим значением балов; не горький (соленый, кислый) - 5, незначительно горький (соленый, кислый) - 4, слабо горький (соленый, кислый) - 3, горький (соленый, кислый) - 2, очень горький (соленый, кислый) - 1. учитывая, что эта последняя оценка отражает основные вкусовые восприятия, мы их условно назовем основным вкусом.

Данные оценок обеих групп сводятся в общие оценочные таблицы, и выводится числовой индекс вкуса и основного вкуса. Чем больше числовой индекс вкуса и основного вкуса, тем меньше сила вкусовых раздражений и выше маскирующий потенциал. Двойная оценка каждого корригирующего вещества обеспечивает объективный подход к их выбору, что определяет надежность предлагаемого метода.

4) Метод оценки вкуса в помощью буквенных и числовых индексов. (предложенный И.А. Егоровым.

С целью выражения данных органолептической оценки препарата в более объективных и сравнимых показателях, предложена так называемая «формула вкуса». сущность ее заключается в том, что важнейшие качественные признаки препарата оцениваются буквенными и числовыми индексами, составляющими «вкусовую карту», что впоследствии дает возможность записать общую формулу вкуса данного лекарства.

Ощущения вкуса условно обозначают буквенными выражениями: К - кислый, О - сладкий, Г - горький, С - соленый. для дополнения основного вкуса следует ввести обозначения привкуса, например «КО» - кисло-сладкий, «ГС» - горько - соленый и т.д., глее первая буква указывает на преобладание одного вкуса над другим.

Но для оценки сложного вкуса указанных буквенных выражений недостаточно, так как вкус имеет много различных оттенков.

Начиная от пороговых (минимальных концентраций), вызывающих вкусовые ощущения, до доз, вызывающих ярко выраженный вкус (например, горько-соленый вкус может стать жгучим, сладкий - приторным), введены цифровые обозначения, которые расположены после основного буквенного выражения и характеризуют степень вкуса. (Таблица №1)

Так, например, оттенки вкуса - «не горький», «не кислый», «не соленый» и «не сладкий» обозначены индексом 1, что соответствует вкусу очищенной воды.

Индексом 2 отмечены: слабогорький, слабокислый, слабосоленый, слабосладкий вкус. Данный оттенок указывает на едва ощутимый вкус и соответствует пороговой концентрации следующих эталонных растворов: Г2 - 0,0002% водному раствору хинина гидрохлорида; К2 - 0,02% водному раствору лимонной кислоты; С2 - 0,1% водному раствору натрия хлорида и О2 - 0,38% раствору сахарозы.

Индексом 3 отмечен горький, кислый, соленый и сладкий вкус, что соответствует нормальному вкусу, к которому привык человек в повседневной жизни. Он хорошо ощутим и не вызывает отрицательных эмоций, ярко выражен.

Индексом 4 отмечен сильный вкусовой эффект: очень горький, очень соленый, очень кислый, очень сладкий(приторный). Указанный вкус превышает наши понятия о вкусе, например в отношении пищи - это пересоленный, приторно-сладкий, жгучий, противный. Такой вкус вызывает неприятный ощущения во рту.

В Таблица №2 результаты исследования таблеток викалина, гранул амидопирина, кальмагина, сиропа алоэ с железом, 5% раствора калия ацетата, для которых были определены их вкусовые характеристики, составлены соответствующие карты вкуса.

Таблица №1. Вкусовая характеристика стандартных растворов для органолептического анализа

Основной вкус	Буквенное обозначение	Оттенки вкуса	Цифровой индекс	Вещества, характерные вкусу	Концентрация %
Горький	Г	Не горький Слабогорький Горький Очень горький	1 2 3 4	Очищенная вода Раствор хинина То же - «-	- 0,0002 0,0025 0,015
Кислый	К	Не кислый Слабокислый Кислый Очень кислый	1 2 3 4	Очищенная вода Лимонная кислота То же - «-	- 0,02 0,5 2,0
Соленый	С	Не соленый Слабосоленый Соленый Очень соленый	1 2 3 4	Очищенная вода Натрия хлорид То же - «-	- 0,1 2,0 4,0
Сладкий	О	Не сладкий Слабосладкий Сладкий Очень сладкий	1 2 3 4	Очищенная вода Сахароза То же - «-	- 0,38 15,0 30,0

Таблица №2. Вкусовая характеристика различных видов ЛФ

Наименование	Лекарственная форма	Буквенные и числовые индексы	Формула вкуса	Общий вкус
		Г	К	С	О
Викалин	Таблетки	3	-	-	-	Г3	Горький
Алоэ с железом	Сироп	2	3	-	3	К3О3Г2	Кисло-сладкий, слабогорький
Калия ацетат	Раствор	-	2	-	3	О3К2	Сладкий, слабокислый
Амидопирин	Гранулы	-	2	-	3	О3К2	Сладкий, слабокислый
Кальмагин	гранулы	-	-	-	3	О3	сладкий

Как уже отмечалось ранее, при выборе корригирующих веществ нужно учитывать их влияние на биодоступность лекарственных веществ.

6. Корригирование жидких и твёрдых лекарственных форм

1) Сиропы

Сиропы (Sirupi) представляют собой концентрированные растворы сахарозы в воде (до 64%) и перебродивших ягодных соках, а также смеси их с растворами лекарственных веществ, настойками и экстрактами. Это густые, прозрачные жидкости, имеющие в зависимости от состава характерный вкус и запах. В ГФ XI т. 2 имеется статья на сиропы.

Сиропы являются незаменимыми составными компонентами лекарств для детей, основное значение которых - корригирование неприятного вкуса некоторых лекарственных веществ. Для этих целей применяют сахарный, инвертный, сахаро-паточный сиропы.

Сиропы в зависимости от состава подразделяют на вкусовые и лекарственные. Вкусовые сиропы используются исключительно как средства, исправляющие вкусовые качества основных действующих веществ лекарственных препаратов. К ним относятся сахарный сироп, а также все фруктово-ягодные сиропы. Сахарный сироп широко используется в таблеточном производстве в качестве склеивающего вещества для приготовления гранулятов. Фруктово-ягодные сиропы используются как корригенты вкуса в технологии детских лекарственных форм.

К фруктово-ягодным сиропам относятся вишневый, малиновый, мандариновый, клубничный и др. Лекарственные сиропы - это алтейный, солодковый, ревенный сиропы.

Сравнительную характеристику корригирующего действия сиропов в некоторых лекарственных веществах провели по методу А.С. Тенцовой. Результаты отражены в таблице 3, таблице 4

Таблица №3. Сравнительная оценка корригирующего действия сиропов (1,5% раствора амидопирина)

Среда	Значение числового индекса
	Вкус раствора амидопирина в различных средах	Основной вкус раствора амидопирина
Вода	1,95 0,11	2,0 0,10
Вода и сахарный сироп	2,7 0,14	2,95 0,11
Вода и сироп алтейный	3,0 0,12	3,1 0,13
Вода и сироп солодкового корня	2,8 0,17	3,0 0,12
Вода и сироп яблочный	2,55 0,21	4,0 0,16
Вода и сироп клубничный	3,3 0,10	3,4 0,11
Вода и сироп вишневый	4,26 0,16	4,1 0,14
Вода и сироп вишневый с 0,1% лимонной кислоты	4,4 0,11	4,1 0,14
Вода и сироп малиновый	4,4 0,11	4,1 0,14
Вода и сироп малиновый с 0,1% лимонной кислоты	4,5 0,11	4,4 0,11
Вода и сироп какао	4,6 0,11	4,4 0,11
Вода и сироп какао с 0,1% лимонной кислоты	4,15 0,13	4,15 0,13

Таблица №4. Сравнительная оценка корригирующего действия сиропов (1% суспензия ацетилсалициловой кислоты)

Среда	Значение числового индекса
	Вкус суспензии ацетилсалициловой кислоты в различных средах	Основной вкус ацетилсалициловой кислоты
Вода	2,45 0,11	2,8 0,99
Вода и сахарный сироп	3,8 0,98	4,5 0,15
Вода и сироп алтейный	3,15 0,11	4,1 0,06
Вода и сироп солодкового корня	3,3 0,28	4,75 0,12
Вода и сироп яблочный	4,3 0,13	4,45 0,11
Вода и сироп клубничный	4,45 0,13	4,6 0,11
Вода и сироп вишневый	4,4 0,13	4,45 0,11
Вода и сироп малиновый	4,5 0,11	4,7 0,12
Вода и сироп какао	4,45 0,11	4,7 0,14

Из данных таблиц видно, что все сиропы имеют больший числовой индекс, чем вода. Однако простой, алтейный, яблочный сиропы имеют невысокий маскирующий потенциал. Значение числового индекса вкуса у этих сиропов колеблется от 2,8 до 2,85.

Сироп солодкового корня способен маскировать горький вкус, однако вкус, которым обладает сам сироп, для многих лиц является далеко не приятным. Более высоким маскирующим потенциалом обладают малиновый, вишневый сиропы и сироп какао. Добавление кислоты повышает маскирующий потенциал малинного и вишневого сиропов. Значение числового индекса увеличивается. Добавление кислоты желательно и потому, что эти сиропы сохраняют свои свойства в кислой среде.

2) Эфирные масла

Эфирные масла (Olea aetherea) - это смеси душистых веществ, относящихся к различным классам органических соединений, преимущественно к терпеноидам, реже ароматическим и алифатическим соединениям. В их состав входят как душистые, так и недушистые, вырабатываемые эфирномасличными растениями и обладающие характерным запахом, присущим душистой части данного растения.

Душистые растения еще в древнем мире привлекали к себе внимание как источник благовоний. К началу XVI века были известны такие душистые растения, как розмарин, лаванда, шалфей, аир, кассия. А в средние века интенсивно развивалась технология производства душистых веществ.

Эфирные масла применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности, в том числе и как корригенты запаха и вкуса лекарственных веществ.

На примере 3% суспензии сульфадимезина исследована возможность корригирования сухих суспензий с помощью эфирных масел в сочетании с сахаром. (Таблица №5) сахар брали в количестве 15% по отношению к суспензии. В случае применения эфирных масел последние добавляли к сахару из расчета 2 капли на 15 г. и тщательно смешивали. Перед испытанием сухую смесь корригирующих веществ и лекарственных препаратов доводили до необходимого объема водой, тщательно смешивали и определяли числовые индексы вкуса и основного вкуса (метод А.С. Тенцовой). Из таблицы видно, что эфирные масла (апельсиновое и анисовое) могут быть применены для корригирования неприятного вкуса лекарств.

Таблица №5. Сравнительная оценка корригирующего действия эфирных масел (3% суспензия сульфадимезина)

Среда	Значение числового индекса
	Вкус суспензии сульфадимезина в различных средах	Основной вкус суспензии сульфадимезина
Вода	2,0 0,10	2,05 0,05
Вода, сахар, масло	2,7 0,09	2,9 0,09
Вода, сахар, лавандовое масло	2,5 0,17	2,8 0,08
Вода, сахар, кориандровое масло	2,45 0,18	2,85 0,10
Вода, сахар, лимонное масло	2,45 0,16	2,8 0,13
Вода, сахар, гвоздичное масло	3,0 0,14	3,05 0,08
Вода, сахар, мятное масло	3,35 0,15	2,9 0,14
Вода, сахар, анисовое масло	4,05 0,16	3,75 0,09
Вода, сахар, апельсиновемасло	4,05 0,16	3,85 0,08

3) Ароматные воды.

Ароматные воды (Aquae aromaticae) - это водно-спиртовые растворы или водные микрогетерогенные системы, содержащие эфирные масла. Основное их назначение исправлять вкус и запах некоторых лекарственных препаратов, особенно в детской практике. Кроме того, они обладают и собственной терапевтической активностью, например, слабым антисептическим, слюногенным и другими действиями. Это факт нужно обязательно учитывать при выборе ароматных вод в качестве корригентов лекарств.

4) Подсластители

Среди подсластителей до нашего времени часто применялась сахароза, в некоторых случаях выступающая также в качестве консерванта и солюбилизатора. Однако, обладая низким потенциалом сладости, она добавлялась к лекарственным формам в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо использовать в 50 - 100 раз больше.

Исследования показали, что введение больших количеств сахарозы в некоторых случаях приводит к снижению всасываемости действующих веществ и их активности, а иногда к увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана при сахарном диабете, диатезах и др.

Фруктоза как нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола, гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам коричневый цвет, что снижает стабильность лекарств.

В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются мальтоза, лактоза, инвертный сахар, лимонная кислота, глицерин, сахарол; за рубежом широко применяются дульцин, сахарин, сорбитол, натуральный и искусственный мед, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, маннитол, а также искусственные подсластители цикломаты (натриевая и калиевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превышающие сахар.

Для получения одного корригента подчас используют до 100 отдельных

соединений. Количество корригентов в одном лекарстве может достигать десятка. В таких случаях перспективно применение многофункциональных корригентов, которые недавно появилисб на рынке. Например, апельсиновый крем используют для маскировки кислого, горького, соленого, металлического вкуса, не добавляя дополнительно других корригентов. Он, в частности, используется для производства детских лекарств на основе парацетамола.

В фармацевтическом производстве наибольшее применение нашли корригенты «карамель», «лимон», «апельсин», «мята», «земляника», и «ваниль». В целом ассортимент корригентов выглядит гораздо богаче (Таблица №6). Для маскировки того или иного неприятного вкусового оттенка предлагается соответствующий корригент. Например с помощью «грейпфрута» удается замаскировать горький, кислый, соленый, сладкий и металлический привкусы. Для сравнения - «земляника» подавляет только металлический привкус.

Таблица №6. Корригенты для маскировки неприятного вкуса.

Корригент	Привкусы, которые можно замаскировать
	горький	кислый	соленый	сладкий	щелочной	металлический
Абрикос	+	+		+	+
Банан	+	+		+	+	+
Черная смородина	+		+	+
Ежевика	+		+	+
Карамель	+		+	+		+
Вишня	+		+	+		+
Шоколад	+		+	+		+
Грейпфрут	+	+	+	+		+
Фундук			+	+
Лимон		+	+	+
Молоко				+	+
Апельсин	+		+
Мята				+	+
Ананас		+	+	+		+
Малина		+		+
Земляника						+
ваниль	+		+	+

5) Нанесение оболочек

Этот метод корригирования применим для твердых лекарственных форм, в основном для таблеток. Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение, но нас интересует маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ. Для этой цели применяются пленочные водорастворимые покрытия. Для получения водорастворимых покрытий полиэтилендиоксид поливинилпирролидон наносят на таблетки в виде 20 - 30% растворов в 50-90% этиловом или изопропиловом спиртах, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы - в виде 4=7% водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке представляют бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозой, п-аминобензоатом, глюкозой, фруктозой, маннитом, винилпиридином и желатином. Использование данных покрытий позволяет придать таблетке хороший товарный вид.

6) Красители

В настоящее время в мире применяется свыше 20 тыс. лекарственных препаратов. Выпускаются они более чем в 30 лекарственных формах. Многие препараты различной направленности действия, изготовленные в одной лекарственной форме, по внешнему виду неразличимы, что может привести к ошибкам как в процессе производства, так и при применении. В связи с возможностью неблагоприятных и тяжелых последствий такие ошибки должны быть полностью исключены.

Одним из наиболее простых, эффективных и экономических способов различения лекарств наряду с размером и формой является придание им различной цветности путем добавления красящих веществ или цветных материалов.

На таблетки, капсулы иногда наносят тисненные или печатные символические обозначения. Однако этот способ связан с дополнительными затратами и в меньшей степени обеспечивает различие препаратов, чем их окрашивание. Это особенно важно для людей пожилого возраста и больных с ослабленным зрением…

Основной и наиболее важной целью окрашивания медицинских препаратов должно быть придание им четкой различимости. Кроме того, при этом достигается и ряд других целей: защита от разрушительного действия света светочувствительных препаратов, способствующая увеличению сроков их годности; маскировка неприятного цвета, свойственного некоторым препаратам; психологическое воздействие, способствующее повышению эффективности препарата.

Однако следует отметить, что использование красителей с целью открытия каких-либо производственных дефектов - пятнистость, мраморность, неоднородность поверхности, различные оттенки и др. - является недопустимым. Необходимо соблюдать повышенную осторожность при окраске лекарственных препаратов, предназначенных для детей, так как привлекательность лекарства может привести к его чрезмерному потреблению.

В настоящее время окрашивание медицинской продукции стало очень распространенным явлением. В мировой практике окрашиванию подвергается почти 100% желатиновых капсул, преобладающее количество драже, 75% растворов для приема внутрь (сиропов, микстур и эликсиров) и около 50% таблеток. Глазные капли и растворы для инъекций и ингаляций, как правило, не окрашивают. Мазям для наружного применения стремятся придать оттенок, близкий к цвету кожи. Дезинфицирующим растворам часто придают предостерегающую окраску. Предупредительную окраску необходимо также придавать сильнодействующим лекарственным средствам.

В странах Европейского Экономического Сообщества (ЕЭС) около 9 тыс. препаратов предназначенных для медицины и ветеринарии выпускаются окрашенными. При этом часто применяются яркие интенсивные окраски.

Чрезмерное использование окрашивания медицинских препаратов многими зарубежными фирмами не всегда является оправданным, так как оно осуществляется не только с целью их различения, но и для придания им привлекательного вида и из конкурентных соображений.

К красителям и окрашивающим веществам, применяемым в производстве фармацевтических и пищевых продуктов, предъявляются специальные требования, основными из которых являются: безвредность в применяемых дозах, в том числе отсутствие канцерогенности, тератогенности, мутагенности; отсутствие явно выраженной биологической активности; отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами или пищевыми продуктами; прочность окраски (отсутствие миграции, диффузия красителя, устойчивость к действию света, изменению рН среды, действию окислителей и восстановителей, повышению температуры); высокая степень окрашивания при малых концентрациях красителя; способность растворяться в воде или жирах или равномерно распределяться в массе лекарственных и пищевых продуктов; отсутствие посторонних вкуса и запаха.

В настоящее время решение о возможности использования красителей в большинстве развитых стран принимается государственными органами контроля. Однако в национальных законодательствах по этому вопросу имеются значительные расхождения.

Отсутствие единых требований к оценке безвредности красителей приводит к тому, что красители, разрешенные в одних странах, запрещены к использованию в других как токсичные. Такое положение является ненормальным в связи с тем, что в настоящее время имеет место широкий обмен пищевыми продуктами и медикаментами между различными странами.

С целью преодоления разногласий между различными национальными правовыми нормами создаются международные организации, ставящие задачу защиты общественного здоровья и определения требований к импортируемым продуктам. Так, комитет экспертов ЕЭС с 1954 г. периодически издает перечни красителей, разрешенных к применению в странах - членах сообщества.

Основным требованием, определяющим возможность использования красителей в пищевой и фармацевтической промышленности, является безвредность. В то же время по токсикологической оценке различных красителей как в литературных источниках, так и в законодательных актах различных стран имеется много противоречивых данных. Это является следствием отсутствия единого подхода к оценке безвредности красителей, унифицированных методов токсикологических исследований, различной чистоты исследуемых образцов. В ряде случаев продолжают использоваться некорректные методы в оценке токсичности красителей. Так, многочисленные факторы, накопленные в последние годы свидетельствуют о том, что предсказание токсичности, в том числе канцерогенности, по структурным формулам химических соединений, наличию определенных функциональных группировок, применяемое некоторыми токсикологами, является несостоятельным.

Обоснованное заключение о наличии 'какого-либо вредного действия или безвредного каждого красителя можно делать только на основании статистически достоверных результатов специальных экспериментальных исследований, которые должны иметь три основные цели: выявление первичных хронических воздействий на ткани и функции организма; выявление возможных вторичных факторов - аллергогенность, канцерогенность, мутагенность; тератогенность и др.; установление пороговой дозы, определение коэффициента безопасности и, наконец, максимально допустимой суточной дозы для человека.

При выдаче рекомендаций о возможности использования красителей для пищевых и фармацевтических целей ФАО/ВОЗ исходит из положения о том, что все вещества при чрезмерном их употреблении оказывают токсическое действие, однако в определенных дозах они не вызывают каких-либо побочных вредных явлений даже при ежедневном потреблении живым организмом в течение всей жизни. Понятие «безвредность» имеет силу при наличии ссылки на дозу, способ потребления и концентрацию в каком-то определенном веществе или продукте в условиях его использования.

Вещества, используемые в производстве пищевых продуктов и медицинских препаратов для придания им определенной цветности, можно отнести к трем классам: минеральные пигменты, красители природного происхождения, синтетические красители.

В странах ЕЭС частота использования этих классов красителей для окрашивания фармацевтических препаратов характеризуется следующими данными: природные - 6%, минеральные - 27%, синтетические - 67% общего количества окрашиваемых препаратов.

Минеральные пигменты разрешены к применению во многих странах, но частота их использования невелика. В основном это карбонат кальция, двуокись титана, окиси и гидроокись железа, уголь медицинский. В фармации они применяются в составе поверхностных покрытий твердых лекарственных форм, а также для придания непрозрачности мягким и твердым желатиновым капсулам.

Красители природного происхождения обычно выделяют из различных частей растений, окраска которых обусловлена присутствием в них антоцианов, каротиноидов, флавоноидов, хлорофиллов и др. Иногда источниками их являются животные, например хоботковые насекомые кошенили.

К основным недостаткам естественных красителей относятся: малая стойкость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН среды, температурным воздействиям; непостоянство состава, который меняется в зависимости от климатических условий, места произрастания растений и времени сбора, что вызывает трудность в их стандартизации, а также малая красящая способность, примерно в 10 - 25 раз меньшая, чем синтетических.

В настоящее время производство натуральных красителей для использования в пищевой и фармацевтической промышленности организовано во многих странах, однако в небольших масштабах. Наиболее перспективны хлорофиллы и каротиноиды. Эти красители достаточно подробно изучены, являются практически безвредными.

В последние годы наблюдается тенденция более широкого использования природных красителей. Во многих институтах, в частности и в нашем, ведутся поиски в этом направлении. Это особенно важно в связи с решением вопросов безотходной переработки растительного сырья.

Наибольшее применение в пищевой и фармацевтической промышленности находят синтетические красители. По химической структуре в основном они относятся к 5 классам: азокрасители, трифенилметановые, индигоидные, ксантеновые и хинолиновые. Азокрасители составляют почти 90% всех применяемых в различных странах красителей.

Потребление синтетических красителей в мировом масштабе для окрашивания пищевых продуктов и фармацевтических препаратов составляет: тартразин - 33,1%; солнечный желтый - 22,4%; эритрозин - 8%; амарант - 6,8%; остальные красители - 29,7% общего количества пищевых синтетических красителей. Частота применения отдельных красителей в странах ЕЭС характеризуется следующими данными: тартразин - 30%, индигокармин и эритрозин - по 13%, солнечный желтый, амарант и понсо 4R - по 10%, остальные красители - 14%.

Необходимо отметить, что более детальное токсикологическое изучение применяемых синтетических красителей, как правило, приводит к уменьшению количества разрешенных красителей почти во всех странах мира, хотя общее использование синтетических красителей остается превалирующим по сравнению с красителями других классов. Таким образом, проблема изыскания принципиально новых безвредных красителей остается актуальной.

Основные современные направления исследований по созданию безвредных красителей:

- стабилизация красителей, нестойких при изменении рН и высоких температурах, путем создания комплексов с металлами, перевода в Na-соли, а также добавления буферных добавок;

- замена красителей природного происхождения их синтетическими аналогами. Наибольшее развитие эти работы получили в Индии;

- создание нерастворимых пигментов - лаков путем сорбции растворимых синтетических красителей на специально подготовленных сорбентах - гидроокси алюминия или двуокиси титана;

- создание красящих веществ, не всасывающихся из желудочно-кишечного тракта, путем иммобилизации красителей на полимерных основах, не подвергающихся биодеструкции.

Таблица №7. Красители и красящие вещества, применяемые в фармацевтической промышленности РФ

Наименование красителя	Нормативно-техническая документация	Цвет
Индигокармин	ТУ 18-16-143 - 77	Синий
Кислотный красный 20 (азорубин)	ВФС 42-1446 - 84	Красный
Тропеолин 0 (хризоин)	ТУ 6-09-2205 - 77	Желтый
Руберозум	ВФС 42-1306 - 83	Красный
Церулезум	ВФС 42-1304 - 83	Синий
Флаворозум	ВФС 42-1305 - 83	Желтый

Заключение

лекарство корригирование детский вещество

В данной курсовой работе была рассмотрена проблема коррекции органолептических свойств лекарственных средств. Подводя итог, можно сделать следующие выводы:

1) Для правильной организации лечения больных большое значение имеют органолептические свойства лекарств: вкус, запах и внешний вид.

2) В настоящее время в фармацевтическом производстве применяется огромное количество корригентов, отличающихся по происхождению, структуре, назначению и механизму действия. Но для всех существуют единые требования: способность придавать лекарству приятный вкус, запах и внешний вид, индифферентность, корригенты не должны снижать активность, стабильность и устойчивость лекарств.