Анализ лекарственных средств группы пиразола

Размещено на http://www.allbest.ru/

Контрольная работа

по теме:

"Анализ лекарственных средств и лекарственных форм из группы производных пиразола"

Москва 2011 г.

1. Пиразол

анальгин бутадион амидопирин пиразол

Пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота; по своим химическим свойствам сходен с ароматическими углеводородами (легко нитруется, сульфируется); обладает основными свойствами. Применение получили красители и лекарственные препараты на основе производных Пиразола.

Пиразол (1,2 - диазол), мол. м. 68,08; бесцветные кристаллы со своеобразным запахом; t.пл. 70⁰C, t. кипения 185-187⁰C; плотность 1,002 г./см³; хорошо растворим в воде, хуже - в бензоле и циклогексане (соответственно 130,18 г. и 3 г в 100 мл). Обладает слабыми основными свойствами, амфотерен, рК_а 2,47. Молекулы пиразола плоские и сильно ассоциированы благодаря водородным связям.

Общая характеристика

Производные пиразола получают только синтетическим путем, в природе соединения этого ряда не встречаются. К производным пиразола относятся широко известные препараты, в основном анальгетического действия: антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион.

Свойства производных пиразола

По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок) без запаха, горького вкуса. Антипирин, амидопирин и бутадион имеют близкую по величине температуру плавления в интервале 104-1 13°С. Антипирин и анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (но медленно), а бутадион практически нерастворим в воде. В спирте антипирин и амидопирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. В других органических растворителях анальгин практически нерастворим (ввиду наличия лиофильной группы в молекуле). Остальные производные пиразола легко растворимы в хлороформе и имеют различную растворимость в эфире. Различие в растворимости препаратов в воде и в спирте позволяет ориентировочно отличать их друг от друга. Более надежно идентифицировать препараты можно на основе других физических и химических свойств. По химическим свойствам антипирин и амидопирин представляют собой однокислотные основания, поэтому их водные растворы имеют щелочную реакцию. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Бутадион обладает в растворах кислотными свойствами ввиду наличия подвижного атома водорода в положении 4. Подвижность обусловлена присутствием двух кетонных групп в молекуле. Антипирин, амидопирин и анальгин проявляют восстановительные свойства, особенно активен в этом отношении амидопирин. Производные пиразола, в особенности антипирин, амидопирин и бутадион, обладают способностью образовывать комплексные соединения с различными тяжелыми и редкоземельными элементами.

Способы получения антипирина, амидопирина, анальгина и бутадиона

При взаимодействии ацетоуксусного эфира с фенилгидразином образуется 1-фенил-З-метилпиразолон, который реагирует с йодистым метилом с образованием 1-фенил - 2,3 - диметилпиразолона, известного под названием антипирин. Антипирин был одним из первых синтетических анальгетиков - болеутоляющих препаратов. Нитрозирование антипирина, восстановление образующегося нитрозопроизводного в аминопроизводное и последующее алкилирование йодистым метилом приводит к 4-диметиламино - 2,3 - диметил-1-фенилпиразолону или амидопирину (пирамидону). Еще более сильный анальгетик - анальгин получают из того же аминопроизводного взаимодействием с бисульфитным производным формальдегида и последующим алкилированием. Анальгин - один из наиболее сильных болеутоляющих препаратов, применяемых в настоящее время как таковой, либо в комбинации с другими анальгетиками.

Технология синтеза антипирина. Описание основных стадий процесса

В эмалированный реактор с масляным обогревом загружают фенилметилпиразолон и проводят его сушку в вакууме при 100 ^оС до полного удаления влаги. Затем повышают температуру до 127-130^оС и к раствору фенилметилпиразолона приливают метиловый эфир бензосульфокислоты. Температура реакции не выше 135-140^оС. По окончании процесса реакционную массу передавливают в кристаллизатор, куда загружают небольшое количество воды и охлаждают до 10^оС. Выпавший бензосульфонат антипирина отжимают и промывают на центрифуге. Для выделения антипирина, эту соль борабатывают водным раствором NaOH, полученный антипирин отделяют от раствора соли переосаждают в изопропиловом спирте, антипирин очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта. Выпускается в порошках и таблетках по 0,25 г.

Описание технологического процесса получения анальгина

В эмалированный реактор с масляным обогревом загружают фенилметилпиразолон и проводят сушку в вакууме при 100^оС до полного удаления влаги. Температуру поднимают до 127-130^оС и к раствору ФМП приливают метиловый эфир бензосульфокислоты. Температура реакции 135-140^оС. По окончании процесса реакционную массу передавливают в кристаллизатор, куда загружают небольшое количество воды и охлаждают до 10^оС. Выпавший бензолсульфонат антипирина промывают на фильтре и подают в следующий реактор для проведения реакции нитрозирования. Там смесь охлаждают до 20^оС и постепенно приливают 20%-ный раствор NaNO₂. Температура реакции 4-5^оС. Полученную суспензию изумрудно-зеленых кристаллов фильтруют на вакуум-фильтре и промывают холодной водой. Кристаллы загружают в реактор, куда добавляют бисульфитно-сульфатнцю смесь, которую сначала выдерживают 3 часа при 22-25^оС, затем еще 2-2,5 часа при 80^оС. Образовавшуюся соль передавливают в реактор омыления, где обрабатывают раствором NaOH, в результате чего образуется динатриевая соль сульфоаминоантипирина.

Полученная соль передавливается в реактор для метилирования диметилсульфатом. ДМС подается в реактор из мерника. Реакция идет при 107-110^оС в течение 5 часов. По окончании реакции продукт реакции отделяют от Na₂SO₄ на фильтре 15. Раствор натриевой соли передавливают в реактор и гидролизуют серной кислотой при 85^оС в течение 3 часов. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют NaOH для нейтрализации кислоты. Температура реакции не должна превышать 58-62^оС. Полученный монометиламиноантипирин отделяют от Na₂SO₄ на фильтре, и передают в реактор метилирования. Метилирование проводят смесью формальдегида и бисульфита натрия при 68-70^оС. В результате реакции получается анальгин, который затем очищают.

Раствор упаривают. Анальгин перекристаллизовывают из воды, промывают спиртом и сушат.

Для получения бутадиона в малоновый эфир вводят м-бутильный радикал с помощью бромистого бутила в присутствии этилата натрия. Полученный м-бутилмалоновый эфир конденсируют с гидразобензолом (I) в присутствии конденсирующих агентов, при этом получается бутадион.

2. Анальгин

Синонимы: натрия 2,3 - диметил-1-фенил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфоната гидрат.

Внешний вид:

бесцветные игольчатые кристаллы горьковатого вкуса без запаха.

Брутто-формула (система Хилла): C₁₃H₁₈N₃NaO₅S

Молекулярная масса (в а.е.м.): 351,36

Растворимость (в г/100 г. или характеристика): ацетон: практически не растворим, вода: легко растворим, диэтиловый эфир: не растворим, хлороформ: практически не растворим, этанол: трудно растворим

Описание. Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют.

Растворимость. Растворим в 1,5 ч. воды, 160 ч. 95% спирта, практически нерастворим в эфире, хлороформе и ацетоне.

Подлинность. 0,1 г препарата смачивают 2 каплями воды, прибавляют 5 мл 95% спирта и 0,5 мл разведенной соляной кислоты. После растворения препарата прибавляют 5 мл 0,1 н. раствора йодата калия; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

0,2 г препарата нагревают с 2 мл разведенной соляной кислоты; сначала ощущается острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.

Прозрачность раствора. 5% водный раствор должен быть прозрачным.

Кислотность или щелочность. 0,1 г препарата растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Полученный раствор должен давать зеленую окраску с раствором бромтимолового синего. Если появляется синяя окраска, то она должна исчезать от прибавления не более 0,05 мл 0,01 н. раствора соляной кислоты.

Аминоантипирин. 0,2 г препарата смачивают в пробирке 2-3 каплями воды, прибавляют 3 мл спирта, перемешивают до растворения и прибавляют последовательно при перемешивании по 1 капле раствора-аммиака, раствора феррицианида калия и жидкого фенола. Смесь разводят 5 мл воды; раствор должен быть светло-зеленым и не должен приобретать оранжевый и розовый оттенок.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,25 г. препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 5,5%.

Тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,25 г. препарата должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,002% в препарате).

Мышьяк. 0,5 г препарата должны выдерживать испытание на мышьяк (не более 0,0001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта, 5 мл 0,01 н. раствора соляной кислоты, перемешивают до растворения и титруют 0,1 н. раствором йода до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 секунд.

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,01667 г. C₁₃H₁₆N₃Na0₄S, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого-стекла, в защищенном от света месте.

Высшая разовая доза внутрь 1,0 г.

Высшая суточная доза внутрь 3,0 г.

Высшая разовая доза под кожу, внутримышечно, в вену 0,5 г.

Высшая суточная доза под кожу, внутримышечно, в вену 1,5 г.

Болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство

3. Бутадион

Синонимы: 1,2 - дифенил-4-н-бутил - 3,5 - пиразолидиндион

Внешний вид: белые кристаллы

Брутто-формула (система Хилла): C₁₉H₂₀N₂O₂

Молекулярная масса (в а.е.м.): 308,38

Температура плавления (в°C): 105

Растворимость (в г/100 г. или характеристика): бензол: легко растворим, вода: 0,009 (20°C), диэтиловый эфир: легко растворим, метанол: легко растворим, хлороформ: легко растворим, этанол: 3,6 (20°C)

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе, эфире, ацетоне и растворе едкого натра, практически нерастворим в разведенных кислотах.

Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 3 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 0,02 г. нитрита натрия и слегка нагревают; появляется оранжевое окрашивание, переходящее в стойкое вишнево-красное, одновременно наблюдается выделение пузырьков газа.

0,05 г. препарата взбалтывают с 1,5 мл 0,1 н. раствора едкого натра в течение 2 минут, отфильтровывают от осадка и к фильтрату прибавляют 0.5 мл раствора сульфата меди; образуется осадок сероватого цвета, переходящий в бледно-голубой.

Температура плавления 104-107°.

Гидразобензол. 0,5 г препарата растворяют в 7,5 мл концентрированной серной кислоты и добавляют 3 капли 10% раствора хлорида окисного железа; не должно появляться вишнево-красное окрашивание.

Хлориды. 0,5 г препарата взбалтывают в течение 1 минуты с 25 мл воды и фильтруют. 10 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,5 г препарата (точная навеска) - растворяют в 30 мл ацетона, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину (10 капель), и титруют 0,1 н. раствором едкого натра до устойчивого в течение 30 секунд розового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03084 г. C₁₉H₂₀N₂O₂. которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Список литературы

1. Белихов В.Г. «Фармацевтическая химия». - М.: Медпресс Инфо, 2007 г.

2. Фармацевтическая химия: учебное пособие / Под редакцией А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 г.

3. Майский В.В. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006 г.

4. Глущенко Н.Н., Плетенёва Т.В «Фармацевтическая химия» - М.: Академия, 2004 г.

Размещено на Allbest.ru